生物技术药物制剂.ppt

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1、第十九章生物技术药物制剂§19-1概述一、生物技术药物的基本概念生物技术或称生物工程，是应用生物体或其组成部分，在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。生物技术药物是以细胞及其组成分子为起始材料，应用生物技术制备的生物活性物质。多肽、蛋白质类药物的特点①与体内正常生理物质十分接近，药理活性高、针对性强，毒性低；②稳定性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活；③分子量大，很难透过胃肠道粘膜的上皮细胞层，吸收很少，不能口服给药，一般只有注射给药一种途径；④生物半衰期较短，作用持续时间较短。研究开发生物技术药物制剂的

2、主要任务研究新的生物技术药物给药系统；对于普通注射剂，关键是提高其稳定性；对于半衰期短的药物，则研究其长效制剂；对于需长期给药的药物，则研究可减少给药次数的新剂型；非注射给药系统亦是主要研究方向。二、生物技术药物的结构特点与理化性质（一）蛋白质的结构特点一般将蛋白质分子结构分为一级结构与构象两类。蛋白质的构象就是指蛋白质的二级、三级和四级结构。（一）蛋白质的结构特点蛋白质的一级结构为初级结构，系指蛋白质多肽链中的氨基酸排列顺序，包括肽链数目和二硫键位置。二级结构指蛋白质分子中多肽链骨架的折叠方式，一般有α螺旋结构和β折叠

3、形式。蛋白质的三级结构即多肽链在二级结构的基础上，由氨基酸残基侧链的相互作用使多肽链进一步盘旋和折叠，导致整个分子形成很不规则的特定构象。每条多肽链都具备固有的三级结构，称为蛋白质的亚基。蛋白质的四级结构是由两个或两个以上亚基之间相互作用聚合而成的更复杂的构象。（一）蛋白质的结构特点（二）蛋白质的理化性质1、蛋白质的一般理化性质（1）旋光性：通常为右旋（2）紫外吸收（3）蛋白质的两性电离和等电点蛋白质分子在溶液中可因解离而带电，取决于其分子组成中碱性和酸性氨基酸的含量，又受溶液pH的影响。蛋白质的溶液pH大于等电点，该蛋

4、白质颗粒带负电，反之则带正电荷人体体液中许多蛋白质的等电点在pH5左右，所以在体液中以负离子形式存在。1、蛋白质的一般理化性质2、蛋白质的不稳定性（1）由于共价键引起的不稳定性包括蛋白质的水解、氧化、外消旋作用、二硫键断裂及其交换等。（2）由非共价键引起的不稳定性主要表现为聚集、宏观沉淀、表面吸附和变性。2、蛋白质的不稳定性①变性蛋白质的严密结构在某些物理或化学因素作用下，其特定的空间结构被破坏，从而导致理化性质改变和生物学活性的丧失，称为蛋白质的变性。变性蛋白质只有空间构象的破坏，一般认为蛋白质变性本质是次级键的破坏，

5、不涉及一级结构的变化。蛋白质的变性也可认为是从肽链的折叠状态变为伸展状态。变性蛋白质和天然蛋白质最明显的区别是溶解度降低、粘度增加、结晶性破坏、生物学活性丧失、易被蛋白酶分解。引起蛋白质变性的物理因素有加热、加压、脱水、搅拌、振荡、紫外线照射、超声波的作用等；化学因素有强酸、强碱、尿素、重金属盐等。2、蛋白质的不稳定性②凝聚与沉淀③表面吸附蛋白质易吸附于相界面，多因蛋白质疏水性和静电引起。吸附常引起失活。2、蛋白质的不稳定性（三）蛋白质类药物的评价方法1、液相色谱法2、光谱法3、电泳4、生物活性测定与免疫测定§19-2蛋

6、白质类药物制剂的处方与工艺一、蛋白质类药物的一般处方组成目前临床上应用的蛋白质类药物注射剂，一类为溶液型注射剂，另一类是冻干粉注射剂。液体剂型中蛋白质类药物的稳定化方法分为两类①改造其结构②加入适宜辅料二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化蛋白质类药物的稳定剂1、缓冲液因为蛋白质的物理化学稳定性与pH值有关，通常蛋白质的稳定pH值范围很窄，应采用适当的缓冲系统，以提高蛋白质在溶液中的稳定性。2、表面活性剂表面活性剂倾向于排列在相界面，可使蛋白质分子离开界面，从而抑制蛋白质发生表面吸附和变性。由于离子型表面活性剂会引起蛋白质的

7、变性，所以常加入非离子型表面活性剂。蛋白质类药物的稳定剂蛋白质类药物的稳定剂3、糖和多元醇糖类（如蔗糖、葡萄糖、海藻糖）与多元醇（如甘露醇、山梨醇）属于非特异性蛋白质稳定剂，其稳定作用与浓度密切相关。4、盐类低浓度盐通过非特异性静电作用提高蛋白质稳定性。蛋白质类药物的稳定剂5、聚乙二醇类高浓度的PEG类常作为蛋白质的低温保护剂和沉淀结晶剂，PEG的屏障作用可保护蛋白质不易被蛋白酶水解。6、大分子化合物很多大分子化合物具有稳定蛋白质的作用，其机制可能是通过大分子的表面活性、蛋白质-蛋白质相互作用的空间隐蔽以及提高粘度来限制

8、蛋白质运动或通过优先吸附于大分子以起到稳定作用。蛋白质类药物的稳定剂7、氨基酸如甘氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸等的盐酸盐能不同程度地抑制蛋白质的聚集。蛋白质类药物的稳定剂8、金属离子一些金属离子，如钙、镁、锌与蛋白质结合，使整个蛋白质结构更加紧密、结实、稳定。不同金属离子的稳定作用视离子的种类、浓度不同而不同。蛋