原料药制备工艺研究和常见问题分析.ppt

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1、原料药制备工艺研究和常见问题分析主讲人：讲习班成员：药品审评中心前言原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点常见问题分析结语前言一、原料药制备工艺在药物研发中的地位、目的、意义原料药的制备是药物研发的起始阶段，是药物研发的基础。主要目的：1、为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究提供合格的原料药。2、为质量研究提供详细的信息。3、提供符合工业化生产的制备工艺。前言二、目前国内原料制备存在的主要问题：1、批准的工艺不生产。2、生产的工艺不是原审评的工艺。主要原因：（1）小试工艺的研究工作不完整，重现性不好。(2)缺少中试

2、工艺研究或中试工艺的研究不仔细，没有充分认识到中试是链接小试和生产工艺的重要环节。前言三、讲习的目的1、在原料药制备工艺的研究中，要按照原料药的研发规律，重视原料药制备全过程的控制从而达到顺利的进行工业化生产。2、提供一个原料药研发的科学思路，引导原料药的制备研究朝着更科学合理的方向发展，并有利于创新药物的研发，使我国原料药的研发上一个新台阶。原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点原料药制备工艺研究的主要内容：1、确定目标化合物2、设计合成路线3、制备目标化合物4、结构确证5、工艺优化6、中试放大研究、工业化生产原料药制备工

3、艺研究的主要内容及评价要点核心内容主要有：1、工艺路线的选择2、起始原料、试剂、有机溶剂的要求3、中间体质量控制的研究4、工艺的优化与放大5、工艺数据的积累和分析原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点6、杂质分析7、产品的精制8、工艺的综合分析9、“三废”处理方案一、工艺路线的选择通过对拟合成的目标化合物进行文献调研，设计或选择合理的合成路线;对所选择的路线进行初步分析，对该化合物的国内外研究情况、知识产权状况有一个总体的认识;对所采用的工艺有一个初步的评价，通过以上的研究可以为药物的评价提供可靠依据。1、新的化学实体2、结构

4、已知的药物工艺路线的选择3、技术评价要素－－－工艺路线的选择依据。（1）、理论依据（2）、文献依据（3）、试验依据关注现行的工艺路线与文献的路线的比较。工艺路线的选择二、起始原料、试剂、有机溶剂的要求在原料药制备工艺研究的过程中，起始原料、反应试剂的质量直接关系到终产品的质量以及工艺路线的稳定。◆不同规格的起始原料、反应试剂直接影响工艺过程。◆不同质量的起始原料、反应试剂引入的杂质不同。如（1）根据反应的要求：F-C反应（2）根据反应步骤的要求：依达拉奉的合成1、研究的目的：◆原料药制备研究工作的基础◆为质量研究提供有关的杂质

5、信息。起始原料、试剂、有机溶剂的选择2、起始原料选择的一般原则◆一般情况下起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。◆对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。起始原料、试剂、有机溶剂的选择◆问题：通过获取直接中间体或化工原料初品经一、二步反应制备目标化合物。由于不知道所选择的起始原料的生产工艺，对于由起始

6、原料引入的杂质就不清楚，这样会对终产品质量的控制带来一定的困难。起始原料、试剂、有机溶剂的选择◆FDA的要求：①是原料药的重要结构组件；②有商业来源；③其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述；④其获取方法是众所周知的（主要指从动植物提取的起始原料及半合成抗生素）。起始原料也是DMF文件（DrugMasterFile）的控制目标（例如某些半合成抗生素的起始原料），当起始原料本身是原料药时，则应详细提供其合成工艺或官方认可的参考文件（如NDA或DMF）。起始原料、试剂、有机溶剂的选择◆指导原则的考虑：强调了起

7、始原料或试剂应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。起始原料、试剂、有机溶剂的选择3、溶剂、试剂的选择一般来说应选择毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂。起始原料、试剂、有机溶剂的选择4、内控标准在药物的制备工艺中，由于起始原料和反应试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参与了副反应，对终产品的质量有一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应的内控标准。一般要求对产品质量有一定影响的起始原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试放大过程

8、中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量的影响。起始原料、试剂、有机溶剂的选择◆内控标准应重点考虑以下几个方面（1）对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述。（2）要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺。（3）提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量