遗传药理学与个体化治疗.ppt

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1、遗传药理学与个体化治疗张剑萍上海交通大学附属第六人民医院药剂科服药安全吗？为什么有的人发生，有的人不发生？年龄、身高、体重、性别、烟酒、饮食、疾病、肝肾功能主要因素：遗传变异药物反应个体差异的机制PHARMACOGENETICPRINCIPLESPharmacodynamicsPharmacokineticsVariabilityindrugefficacyandtoxicityGenomeGeneticpolymorphismDrugmetabolizingenzymesDrugtransportersDrugtar

2、getsGene遗传药理学(pharmacogenetics):又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科,是近年来药理学与遗传学、生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学科。遗传药理学的研究范围包括：遗传变异对药物反应的影响;基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代动力学和药效动力学的影响;对药物有无遗传性异常反应的预测;药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗传学基础;遗传病的药物和基因治疗。1957年Mostusky首先提出不同个体,对某药物的特异质反应与遗传缺陷有关。1959年Vogel

3、首先应用“遗传药理学”一词。1962年Kalow发表了遗传药理学的专著。1973年世界卫生组织(WHO)发表了“遗传药理学”专题技术报告。近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发展非常迅速。1953:DNAstraucture1956:G6PDDeficiency1959:Pharmacogenetics1970:FirstrecombinantDNAtechniques1977:DNAsequencingbychainterminators1985:PCR1990:HUGOstarts1995:Genechiptec

4、hnique1997:Pharmacogenomics1975:Debrisoquine/sparteinepolymorphism1964:Phenytoinhydroxy-lationdefect1979:tolbutamidepolymorphism1994:FunctionalCYP2C9CYP2C19variants1984:MephenytoinPolymorphism药物靶点（Drugtargets）是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位　　点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。2受体基因ADRB

5、2多态性：Codons16and27.27Glu/Glu比Gln/Gln:Greatervasodilatationafterisoprenaline（异丙肾上腺素）16Arg/Arg比Arg/Gly和Gly/Gly:greaterairwayresponsetooralalbuterol（沙丁胺醇）greaterdesensitizationtoisoproterenolFEV1:forcedexpiratoryvolumeinonesecond.P糖蛋白(PglycoproteinPgp)是人体内一种重要的载体蛋白

6、，分子量约为170kd，在人体内由mdr1基因编码，属于ABC超家族。在正常人体内，Pgp主要分布在肾脏、小肠、肝脏、胎盘、大脑微血管内皮细胞和子宫等器官。Pgp可将对人体有害的物质，如细胞毒性物质“泵”到胆汁、尿液等体液内，从而阻止其进入血液、大脑，对人体起到保护作用。在肿瘤状态下，Pgp可在肿瘤细胞膜内大量表达，过量表达的Pgp可将化疗药物从肿瘤细胞内主动转运到细胞外，使细胞内的化疗药物浓度大大降低，导致肿瘤细胞耐药。P-gp基因ABCB1(或MDR1)的2个影响药物处置的SNP每圆为一氨基酸；每颜色为一外显子第2

7、6外显子的3435C→T同义单核苷酸多态性（一种不改变编码氨基酸的单核苷酸多态性）：TT纯合子:Digoxin的生物利用度增高非索非那定(fexofenadine，抗组按药）和那非那韦（nelfinavir，抗艾滋病药）口服血浓降低Nelfinavir等抗逆转录病毒药在HIV感染病人中CD4细胞计数恢复率高2677(G→T)多态性：在TT纯合子中fexofenadine的血药浓度较低P450超家族(CytochromeP450proteins,CYP)人体内代谢药物的主要酶,是细胞色素Ｐ450,它们是一类主要存在于肝脏

8、、肠道中的单加氧酶，多位于细胞内质网上，催化多种内、外源物质的（包括大多数临床药物）代谢。Hoursafter40mgomeprazoleapplicationMean±95%confidencelimitsofomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1药物代谢酶的活