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1、第卷第期南京军医学院学报0123年4月∃∃!∀#∃%∀&%∋()∗(+,∗#,−./∀#5−−−67−891:23;·综述与讲座·核酶抗病毒和抗肿瘤作用的研究进展陈泳宏,商舰,盛春宁,1南京军医学院组织学与胚胎学教研室江苏南京40<2,=%>,〔摘要〕核酶是一类具有酶活性的=%>分子可序列特异性定点地切割靶从而在分子水平实现对失控基因或有害基因表达的有效阻断。文章就近几年来核酶在抗病毒、抗肿瘤治疗中的应用进行简要介绍。??〔关键词〕核酶病毒肿瘤=33>4一4ΒΧ003;一38中图分类号≅8文献标识码≅Α文章编号≅1:
2、2<120一,一、核酶18∗7∀ΔΕ6−2是一类独特的=%>分子具有胞在感染ΦΓ!4的病人体内是安全的转导核酶的。,。自我剪切和催化性质根据天然核酶的结构特性Λ细胞在病人体内可以生存很长时间随着分子生,,人工合成具有催化活性的=%>片段来抑制基因表物学的发展基因治疗方法的成熟基因疗法不久将。达,特别是有害基因的表达。核酶具有序列特异性,用于临床抗ΦΟ的感染不编码蛋白而无免疫性,又可重复利用等优点,目前4∃抗乙肝病毒。、,已广泛应用于基因治疗领域人们已成功地设计既然核酶可专一型地切割=%>分子应用核酶。合成了核酶,并将其应用于抗病毒、抗肿瘤研
3、究并取技术阻断乙肝病毒复制和基因表达就成为可能。−∗ΔΡ∋−−ΤΥ’〕一<<ΦςΗ得了很大地发展现将核酶在这一方面的研究应用ΘΣ等早在年证明了核酶抗的。‘。有效性=ΝΔ∗等〔丁成功地构建了能有效切割Φς!作一简要概述。Μ’4核酶在抗病毒中的应用前基因组=%>Θ−#Ω等〔≅设计的发荚核酶克隆于4∃4抗ΦΓ!逆转录病毒转入肝细胞后,Β3Ξ的乙肝病毒复制受病毒,:由于ΦΓ!致病机制的复杂性以及ΦΓ!基因的到抑制同时乙肝病毒表面抗原聚合酶和抗原的,,。高度变异性艾滋病的治疗很具有挑战性而核酶提表达也相应降低核酶能特异地切割Φς!前基因。,,Φ>供了
4、一种新的抗ΦΓ!基因治疗策略自0世纪<0组=%>使其丧失模板活性如针对ςΜ+6=%>,年代初人们发现核酶可以有效地在细胞中抑制设计的核酶可有限地剪切ΦςΗ6=%>?针对Φς、Η一#,,/,Φ#的繁殖从那时起开始了基因治疗研究目前前Ψ/区基因的锤头状核酶经体外转录后可定点一。,核酶治疗ΦΓ!4感染已进人人类临床阶段切割靶=%>沈建奇等设计的针对Φς//基因的三,,ΦΑ!为=%>病毒针对ΦΓ!基因组的基本结个切点的核酶研究也表明核酶可有效抑制细胞内一Β,构,人们成功地设计了针对ΦΓ!一4不同结构=%>的乙型肝炎病毒基因的表达立“〕孔玉英等设计的
5、锤头∃∃,,‘=ΔΜΦ叩/巧细胞内显示抗癌能核酶并成功介导核酶基因转人/5细胞或细胞状核酶在<,’。。,株的基因治,。,∗,Ι力Τ〕鉴于此作者认为核酶介导的抗Φς!基因疗取得了显著效果−.(∋等用,一特殊接头酶将一种锤头状核酶和人类转运=%>3治疗具有可行性相信随着核酶研究的深入核酶墓一,赖氨酸的反密码子环相连?核酶的作用点为ΦΓ!4因疗法将有效抑制乙肝病毒的感染从而可能作为!,%>。二基因编码区并通过逆转录病毒载体将ϑ=转Φς!基因治疗的一种手段、Κ,,一导入人/5Λ细胞系结果表明核酶对ΦΓ!4的核酶在肿瘤治疗中的作用复制有很强的抑制
6、作用川。幻−7∋Μ∃47等人设计的核酶与癌基因一,核酶经逆转录病毒载体转导入感染ΦΓ!4的人核酶独特的切割目的基因的方式有可能阻断、‘,,Μ5Λ细胞和ΦΝϑΧΒ细胞结果也表明核酶对上癌基因的表达从而逆转肿瘤细胞恶性增殖并诱导一。。述两种细胞所感染的Φ#Η4有很强的抑制作用川其分化和凋亡早在4<<年Ζ∋ΡΩ∋而等采用核酶目前已有多项应用核酶技术的ΦΓ!基因治疗方案技术应用于人膀胧癌细胞系中发现该肿瘤细胞的致。,。「”Υ获准进人临床Γ期实验并取得了可喜的成果病性和转移性均降低之后这一方面的研究得。,Ο∀(一一近几年国内一些机构也先后开+Πϑ−
7、∋#Ι等用核酶转录人ΦΓ!4感染者自体淋到了较快的发展一,巴细胞切割ΦΓ!4=%>酶活性从而抑制肿瘤细胞一,,,。作者简介」陈泳宏14<Χ32女讲师硕士。,Λ一的增殖初期实验结果表明经过核酶转导的细收稿日期」03#一44;;南京军医学院学报1:23年4月第卷。[,展了这方面的工作范毓东等研究发现切割ΩΜ#促进Ρ,,/ΧΧ4细胞发生凋亡并降低细胞端粒酶9一,6=%>核酶能明显降低胆管癌细胞内ΩΜ#的表达活性提示7Μ#一表达水平的增多对端粒酶活性有一。,水平及,定的影响仁”&越来越多的研究表明核酶可望成为其在裸鼠体内的致癌性并能够
8、诱导其出现,∴””Φ]一8∗[。自发性凋亡气张积仁等转染抗Η#;⊥;有效的端粒酶抑制剂在肿瘤基因治疗中发挥作用一,Ω∀叮6−的Μ∋ΡΖ∗=细3胞出现一定程度的生长抑
