药剂学 经皮给药制剂课件.ppt

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1、第21章经皮给药制剂药剂教研组李铮铮一、概述透皮药物传递系统（Transdermaldrugdeliverysystems，简称TDDS）或透皮治疗系统（Transdermaltherapeuticsystems，简称TTS），系指药物从特殊设计的装置释放，经过皮肤吸收进入全身血液循环的控释剂型。1979年第一个经皮给药系统上市11个药物：东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇（含或不含炔诺酮或左炔诺孕酮）、睾酮、芬太尼、尼古丁和利多卡因40－50种正进行评价、试验①可避免口服给药可能发生的肝脏首过作用及胃肠

2、道因素的干扰和破坏；②维持恒定的血药浓度，避免峰谷现象，减少毒副作用；③延长作用时间，减少给药次数；④使用方便，可随时中断或恢复治疗，提高病人顺应性，更适合于不宜口服的病人；⑤个体差异小。经皮吸收制剂的特点由于皮肤屏障的作用，通常只适于药效强的药物；对皮肤可能有刺激性、过敏性等；TDDS的生产工艺和条件也较复杂。透皮给药系统的局限性二、药物经皮吸收1．皮肤的结构与生理表皮层、真皮层、皮下脂肪组织表皮由外向内可分五层：角质层、透明层、颗粒层、棘层和基底层，附属器：毛发、汗腺和皮脂腺等。药物通过皮肤的途径2．药

3、物在皮肤内的转运（1）药物在皮肤内的扩散表皮途径皮肤附属器途径（2）皮肤的贮库作用与代谢作用皮肤的贮库作用皮肤的代谢作用三、影响药物经皮吸收的因素1．药物的理化性质（1）药物的溶解度和分配系数1gP辛醇/水：1～4（2）分子大小（3）熔点（4）分子形式2．给药系统的理化性质（1）剂型（2）pH：分子型>离子型（3）TDDS中药物的浓度3．生理因素的影响（1）种族与个体差异家兔、小鼠、无毛小鼠皮肤的渗透性较大，其次为大鼠、豚鼠、猪、狗、猴、猩猩等（2）部位差异足底和手掌＞腹部＞前臂＞背部＞前额＞耳后和阴囊（3

4、）皮肤的水合作用（4）皮肤的状况四、促进药物经皮吸收的方法1、化学方法促进药物经皮吸收的方法：经皮吸收促进剂、前体药物、物理学方法和微粒载体吸收促进剂经皮吸收促进剂（Penetrationenhancers）是指能够加速药物穿透皮肤的物质。理想的渗透促进剂：①对皮肤及机体没有药理作用、无毒、无刺激性、无过敏性；②使用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的功能；③不会引起体内水分和营养物质通过皮肤损失；④不与药物及其它附加剂发生作用；⑤无臭、无色。①醇类，如乙醇、丙二醇、月桂醇等；②二甲基亚砜及其类似物，如二甲

5、亚砜、二甲基甲酰胺等；③脂肪酸及其酯类，如油酸、亚油酸、月桂酸、乙酸乙酯等；④月桂氮酮及其同系物；⑤表面活性剂；⑥吡咯酮类；⑦胺类，如尿素；⑧萜烯与植物挥发油，如薄荷醇、樟脑、柠檬烯、桉树脑等；⑨环糊精类，如β-环糊精、羟丙基-β-环糊精等吸收促进剂一览表2、物理方法A离子导入利用电流将离子型药物由电极定位导入皮肤，进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。电流控制在0.5mA/cm2B超声导入利用具有高能量和高穿透率的超声波促进药物经皮透过的方法称之为超声导入。C微针高10~2000um、宽10~50um

6、的针，微针刚好能穿破表皮，分为实心和空心两种。五、药物经皮渗透的研究方法体外经皮渗透的研究方法1．实验装置基本的结构：一个供应室（Donorcell）装药液一个接受室（Receptorcell）装接受介质。皮肤样品、TDDS或其它膜材料固定在两个室之间（1）立式扩散池（2）水平式扩散池2．皮肤模型（1）皮肤的选择：聚合物薄膜动物皮肤（2）皮肤的处理（3）皮肤的保存皮肤的选择人常用动物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮肤渗透性比人皮肤为大，小猪和猴的皮肤一般近似于人的皮肤小鼠>豚鼠>羊>兔>马>猫>狗>猴>乳猪>人>黑

7、猩猩无毛小鼠、大鼠猪或乳猪是良好的动物模型，体内、外结果具有更好的一致性。3．扩散介质（1）接受介质接受介质：生理盐水和pH7.4的磷酸盐缓冲液（2）供应液对于大多数药物，可选择其饱和水溶液4．温度控制渗透扩散池夹层水浴的温度应使皮肤表面温度接近生理温度32℃，直立式的扩散池水浴温度维持在37℃，水平式扩散池夹层水浴温度应为32℃。5．体外经皮渗透实验（1）方法：将装配好的扩散池装置进行体外经皮渗透实验，在不同的时间间隔取样，同时补充等量的空白接受介质。样品用0.45μm的微孔滤膜过滤后用适当的分析方法测定

8、药物浓度，计算药物累积经皮渗透量、稳态经皮渗透速率及渗透系数。（2）数据收集及结果处理以累积经皮渗透量对时间作图当皮肤（或膜）两侧的浓度差不变或很接近时，药物透过皮肤（或膜）进入接受室的速率达到稳态(或伪稳态)，只要皮肤内药物累积量不大，则该稳态速率与渗透系数存在如下关系：Js=dM/dt=PC0式中，Js是稳态经皮渗透速率，单位为μg/(cm2·h)；M是累积经皮渗透量，单位为μg/cm2；C0为药物的饱和浓度