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1、国际新药临床前毒理学研究要求及对中国新药开发的启示我国药物非临床研究质量管理规范（GLP）建设的现状、问题及思考新药临床前安全性研究资料综合分析与评估 摘要：目前中国正大力倡导面向国际主流医药市场进行创新性药物的研发,以适应医药市场全球化的趋势。在不同的研发阶段进行急性毒性、慢性毒性、特殊毒性等毒理学研究,以获得可靠的药物安全性数据,是保证其顺利进入临床、获得审批以及上市后患者放心使用的关键考虑因素。文中从国际药政管理和新药临床前安全性评价要求的角度,对ICH技术协调组织、美国、欧盟等国家的新药临床前毒理学研究的标准进行简要解析,希望对国内致力于
2、新药开发的企业提供一些有益的思路和指导。目的阐述我国药物非临床研究治疗管理规范（GLP）建设的现状、问题及思考，以供参考。方法通过对我国药物非临床研究质量管理规范的形成和现状的阐述，从人员、实验设施、标准操作规程、质量保证体系等方面分析了我国GLP建设中存在的实际问题，提出正确认识GLP的建设和实施、GLP管理方面的一些思考。结果与结论GLP是英文GoodLaboratoryPractice的缩写，中文直译为优良实验室规范。GLP是就实验室实验研究从计划、实验、监督、记录到实验报告等一系列管理而制定的法规性文件，涉及到实验室工作的所有方面。它主要
3、是针对医药、农药、食品添加剂、化妆品、兽药等进行的安全性评价实验而制定的规范。制定GLP的主要目的是严格控制化学品安全性评价试验的各个环节，即严格控制可能影响实验结果准确性的各种主客观因素，降低试验误差，确保实验结果的真实性。本文所探讨的GLP概念是指狭义的GLP，是药物进行临床前安全评价试验的质量管理和保证体系。临床前安全性评价是新药研发过程中的重要一环,系统完整的开展临床前安全性研究.对评估新药对人体的潜在危害,保护临床研究阶段受试者安全,以及指导上市后临床前用药有着重要意义。在新药开发过程中,临床前安全性研究结果也直接决定了是否允许某个新药
4、进人临床开发阶段,有相当一部分新药就是由于安全性问题而停止了开发。临床前安全性研究有着试验范围广和时间跨度大等特点。试验范围包括从体外细胞学和组织学研究,到不同动物种系的一般药理学、急性、亚急性和长期毒性试验、生殖和遗传毒性试验,长期致癌性研究,特殊毒性试验,以及伴随的毒代动力学研究。时间上贯穿从INO的1期临床试验之前到NOA申报的整个过程,在不同阶段需要开展一系列临床前安全性试验,从而为临床的风险评估提供科学依据。临床前安全性研究所产生的数据量很大,不同试验的结果不尽相同,而且有时还可能是互相矛盾了,所以对临床前安全性研究结果进行及时的系统性
5、分析,找出不同结果之间的内在相关性,客观评估安全性信息的真实性及临床意义,对于决定新药是否进入临床研究,以及如何开展临床研究至关重要。正文： 新物研发是一个连续的、渐进的系统工程,从药物设计、临床前研究、临床研究直至最后获得审批上市这一漫长的新药开发周期中,毒性试验研究作为药品安全性评价的关键因素,贯穿于整个过程。近年来,世界各成员国也就这一主题进行了许多技术协调,达成了许多共识和标准上的统一。因此,系统地了解和研究美、欧等主要国家对新药毒理学评价的技术要求,将对推动中国的新药创新并尝试实现与国际接轨有很好的借鉴意义。1 药物毒理学药物毒理学是研
6、究药物在一定情况下,可能对机体产生的损伤作用及其机制的科学,是评价药物安全性的重要手段,也是对药物的毒性作用进行定性和定量评价的科学。对药物的毒性中国古人早有认识,在2000多年前的中医经典《黄帝内经》里就这样记载:“大毒治病,十去其六;常毒治病,十去其七;小毒治病,十去其八;无毒治病,十去其九;谷肉果菜,食养尽之,无使过之,伤其正也”。说明药物应适当使用,不能过量。明代医药学家李时珍的《本草纲目》中记载了1892种药物,其中312种药物明确标明有毒。药物毒性的主要标准是剂量。比如常用的庆大霉素,如果超出正常剂量使用就会导致听神经受损、腹痛、皮疹
7、等损害。此外,由于肝脏是大多数药物在体内进行代谢转化的场所,药物造成肝毒性的原因很多,不但与药物的成分与剂量有关,也与个人体质也息息相关,有的药物在正常剂量下也会引起某些特异性反应,这种体质可分为代谢异常型和过敏型,即对某些肝药酶,由于各人的遗传基因不同,药物对各人产生的效果也有差异[1]。安全性和有效性是决定新药研发成功与否的关键性因素。一种新药研发会消耗掉成千上万的实验动物和资金,一种药物进入I期临床常常需要经过10年以上的临床前筛选和评估。尽管花费巨大,据估计只有8%的新药能最后进入药品市场[2]。如此高的失败率迫切需要在预测药物临床收益时
8、提高药物毒理学实验的精确率。目前,对新药进行毒理学与药理学、药效学、药动学相结合的筛选和优化,从中筛选出毒性小的候选新药进行后续研究,已
