药物晶型研究201810.pdf

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1、药物晶型研究陈义朗2018年10月目录•认识多晶型•多晶型形成影响因素•多晶型对固体药物的影响•新药研发过程•晶型研究的策略及检测方法•如何确认制剂中的原料药晶型•晶型纯度检测•药物多晶型的研究规范认识多晶型•1、晶型是用来描述固体化学物质存在状态。•2、实际上多数情况下，固体化学物质常常以两种或两种以上的不同物质存在状态存在，这种现象被成为固体化学物质的多晶型现象。•3、无定形、溶剂合物（pseudopolymorphs）、水合物是多晶型现象的特殊体现。•4、注意区别多晶型和晶癖（固体外观形态）。•5、固体药物中同样存在多晶型现象。药物多晶型著名的晶型化合物ROY不同晶型的XRPD谱图多

2、晶型形成影响因素1、固体化学物质的化学成分2、分子的构象、构型3、固体物质分子内和分子间的作用力4、结晶溶剂（最重要的影响因素）5、压力（析晶时的压力，压片时的压力）6、搅拌7、降温速度8、湿度9、研磨10、干燥多晶型对固体药物的影响1、影响药物的稳定性2、影响药物的溶解性3、影响药物的吸收和生物利用度4、影响药物的制剂处方和加工工艺（当然制剂处方和工艺也会影响药物制剂中的原料药的晶型）影响晶型的判定标准！对于仿制药的一致性：生物利用度（溶出）卡马西平不同晶型的溶出速率多晶型药物的举例－历史的经验和教训1、西咪替丁（国产晶型一直为无效晶型）2、无味氯霉素（国产晶型一直为无效晶型）3、阿德福

3、韦酯（E型好于A型）4、那格列奈（S好于H）5、利福平（无定形差于亚稳性）6、雅培的利托那韦•我们必须研究药物的晶型问题。•如何研究晶型—时间安排和研究的方法。新药研发过程候选药物临床研究申请新药上市申请阶段Ⅰ阶阶阶段Ⅱ段Ⅲ段Ⅳ发现早期后期批准开发开发上市临床研究Ⅱb阶段Ⅰ—发现•1、主要目标：发现候选药物，进一步开发•2、尽量使用无定形粉末或溶液开展相关的研究—以期得到优良的溶解性能和生物利用度•3、避免使用非药用的盐形式阶段Ⅱ—早期开发(晶型研究举例)晶型筛选（针对工艺可用的溶剂）系统全面的晶型筛选、确定晶型临床研究申请临床前临床临床Ⅰ期Ⅱa期研究研究研究Phaseidentifica

4、tionin盐的筛选processrelatedsolvents（结晶性能筛选）各阶段CMC原料药批次制备的重点（晶型研究的举例）使用最快捷的路线参照化合物最少的合理优化如果需要可以使用柱层析纯化千克级实验室批次原料成本可能会相当高（用途？药效、药代等研究花时间来提高产率？还是用于工艺的开发？还主要是在最后期限前拿到足量的原料药是用于毒理研究？）主要是在最后期限前拿到API开发所需的足量原料药。注意，动物可以提前饲养投入时间来确定的制备产品理想的终态（盐、晶型等）毒理测试批次（候选化合物）制备高质量的、但不是超高纯度的原料药。如果毒性研究在一个不切实际的高纯度原料药进行，随后的质量下降的批

5、次就需要重新进行毒性研究占用昂贵的设备，因此需要优化成合理稳定的工艺原料成本可能会非常大，因此需优化以达到预期的产量中试批次低产量和低质量会影响制备中间体和API的生产计划最好在实验室解决任何工艺问题原料和中间体的高成本和高价值生产批次产量和质量的微小改变会产生重大的经济影响竭力优化工艺细节问题：产品的杂质谱在各阶段的要求？如果后期的杂质谱不同，是否要求重新开展毒性研究？如果要重新做毒性研究，产生怎样的不同于已开展毒性研究的批次原料药杂质谱的杂质（含量？）要开展毒性研究？重新开展毒性研究的具体项目有哪些？各阶段的杂质要求？晶型研究的策略及检测方法原料药的合成1、单晶X-衍射（单晶）2、X-

6、射线粉末衍射（确凿证据）盐的筛选3、拉曼光谱游离态、共晶体4、DSC5、红外光谱（苯乙阿托品的Ⅰ型和Ⅱ型，莫西沙星的A型和B型）晶型的筛选6、固体13C－NMR7、熔点（更是不太灵敏）8、偏光显微镜法过程优化9、扫描隧道显微镜法10、溶解度法（Cs－T曲线）规模制备11、药物多晶型计算机辅组预测如何确认制剂中的原料药晶型依鲁替尼制剂中原料药的晶型定向研究影响制剂中原料药晶型判断的因素1、辅料的晶型影响制剂中原料药晶型判断的因素2、工艺影响辅料本身的晶型在制剂工艺和存储过程中的变化，给制剂中原料药的晶型分析带来的影响，因此了解高温、高湿和压力的影响因素实验研究辅料的晶型的稳定性也显得尤为重要

7、。如：高温条件下：硬脂酸镁晶型不稳定；高湿条件下：羟甲基淀粉具有明显吸湿性，晶型发生变化；压力条件下：硬脂酸镁的晶型衍射峰在22℃左右出现明显变化影响制剂中原料药晶型判断的因素3、载样量过低同样的工艺，提高原料药的量直至检出（检出限），以判断原料药在制剂中是否发生晶型变化达沙替尼可能面临溶出度和BE的检验了。单晶判断一个水合物的晶型判断（含纯度）水合物？•DSC60℃左右有吸收峰，TG60℃左右开始失重到110摄氏度左右