以免疫效应细胞为目标促进抗体诱导的细胞凋亡在癌症免疫治疗中的作用1.doc

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1、以免疫效应细胞为目标促进抗体诱导的细胞凋亡在癌症免疫治疗中的作用1、单克隆抗体正在被广泛应用于癌症的治疗。成功治疗癌症依赖于它们在免疫系统屮的作用。具体来说，Fc受体表达的免疫细胞通过单抗调节杀伤肿瘤细胞的作用。刺激这些免疫效应细胞可能会增强单抗的治疗潜能。例如，刺激口然杀伤细胞，效应T细胞，冃噬细胞，或者树突状细胞能够加强抗体依赖的细胞毒作用，吞噬作用，或肿瘤疫苗效应。在这里，我们通过结合直接指向免疫效应细胞的治疗方法，从而增强单抗抗肿瘤的效应。2、免疫细胞是抗体诱导细胞毒作用的重要的介质单克隆抗休在癌症治疗方面有着重要

2、的作用，不像传统的化疗和放疗。口从1997年美罗华的批准，一些其他的单抗已经被验证应用于癌症的治疗，对于固态瘤和血液恶性肿瘤来说都是这样。如图1・它们的机制是引导言接或间接的肿瘤细胞杀伤。当前证据表明Fc受体依赖的机制对于单抗抗肿瘤来说十分重要。Fc受体能够转导激活或抑制信号。大多数Fc受体依赖的刺激信号是被FcRl和FcrRIIIa所传导，主要的抑制受体是FcrRTIbo在鼠模型屮，利妥昔单抗和曲妥珠单抗完全依赖于激活型Fc受体，一些临床观察证实了这些临床前发现，表明FcrRIIIa多态性和对单抗治疗反应的相关性。这些已

3、经在美罗华治疗淋巴瘤，曲妥珠单抗治疗乳腺癌，西妥昔单抗治疗结肠直肠癌方面得到观察。3、Fc受体表达的免疫细胞能够通过许多机制调节单抗诱导的细胞毒性。通过受体，这些细胞通过ADCC作用来杀灭肿瘤细胞，或者是通过吞噬作用。适应性免疫应答可能也会出现肿瘤抗原呈递。因此，刺激免疫效应细胞可能会增强单抗诱导的细胞毒性。这些方法已经通过使用细胞因子和免疫调节剂例如反应停和來那度胺。这些药在临床试验屮结合美罗华已经被评估。然而，这些试剂有着多效的活性包括直接抗肿瘤毒性和抗血管牛成的性质，使得他们的免疫增强效应很难被挑选出。4、最近，更多

4、的靶试剂已经被发展来刺激免疫细胞。尽管些免疫刺激试剂还需要在临床试验屮被证实，临床前数据评估它们结合抗肿瘤单抗看上去很有前景。这里，我们会回顾一些方法，來阐明靶向免疫效应细胞如何增强单抗抗肿瘤的效应。相应讨论免疫候选细胞的，包括NK细胞，巨噬细胞，效应T细胞,和树突状细胞。5.针对自然杀伤细胞，增强抗体依赖性细胞的细胞毒性抗免疫球蛋白样受体单克隆抗体自然杀伤细胞是免疫系统的重要组成部分，是直接细胞毒作用和抗体依赖性细胞的细胞毒作用的关键介体。正常细胞屮的白细胞抗原分子与h然杀伤细胞屮抑制性的免疫球蛋白样受体相接触，防止其对

5、健康的“口身”组织细胞毒作用。与此相反的是，病毒感染或转化己经失去了白细胞抗原表达的细胞很容易受到口然杀伤细胞的杀伤，不同于自发的细胞毒作用，抗体依赖性细胞的细胞毒作用是由于自然杀伤细胞屮激活的Fc受体与靶细胞的一种抗体的Fc部分结合后的相互作用。这种相互作用导致然杀伤细胞的活化和靶细胞裂解导致的细胞毒性颗粒的释放。口然杀伤细胞在单克隆抗体的疗效的作用被临床前研究小单克隆抗体的抗肿瘤活性需要口然杀伤细胞屮完整的Fc受体所证实，如利妥昔单抗和曲妥珠单抗。更多的临床研究表明，自然杀伤细胞浸润肿瘤的数量，以及自然杀伤细胞功能能力

6、的大小，与大肠癌和乳腺癌患者的单克隆抗体治疗的临床反应有关。5.图1刺激免疫效应细胞，增强抗肿瘤单克隆抗体诱发的细胞毒作用。有治疗作用的单克隆抗体能够和很多的具有表达Fc受体的免疫细胞反应，包括有自然杀伤细胞，gdT细胞，巨噬细胞以及树突状细胞。Fc与Fc受体接触后，那些免疫效应细胞通过各种机制杀死肿瘤细胞，包括有抗体依赖性细胞的细胞毒性，吞噬作用和抗原引起的诱导适应性免疫应答。它们对肿瘤细胞的细胞毒作用可能被以下免疫增强剂增强，包括有单克隆抗体(抗■基里巴斯，抗CD137,抗CD47),GDT细胞受体激动剂(BrHPP)

7、和TLR9激动剂(CPG)。6.除了单克隆抗体的的疗效，肿瘤细胞逃脱自然杀伤细胞介导的抗体依赖性细胞的细胞毒性的多科啪L制都可能发牛，最终导致单克隆抗体耐受性。导致肿瘤逃脱抗体依赖性细胞的细胞毒性的一种假设机制，包括HLA・I类分子的表达增加，这种分子能够将肿瘤伪装成口身细胞并且抑制口然杀伤细胞通过与免疫球蛋白样受体相互作用产牛的细胞毒作用。此外，免疫球蛋白样受体可以抑制Fc受体信号通过抑制酪氨酸磷酸化的匚和Y亚基，ZAP-70,Syk和以及PLC-Yo由于这些原因，阻碍免疫球蛋白样受体相互作用以阻止肿瘤逃逸的途径的抗体发

8、展非常迅速。7.临床前研究屮，抗体阻碍免疫球蛋白样受体增强了自发性口然杀伤细胞的细胞毒性，最终导致超强的口然杀伤细胞功能和抗肿瘤活性。同样地，当利妥昔单抗与一种通过KIR2DL受体的抑制信号特异性干扰的抗体结合吋，自然杀伤细胞脱颗粒以及干扰素IFN・g分泌增加。一•种对K1R2DL有札I当特异性的免疫球