调节性t细胞促进效应t细胞凋亡在脓毒症免疫抑制中的作用及机制研究

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1、南方医科大学2010级硕士学位论文调节性T细胞促进效应T细胞凋亡在脓毒症免疫抑制中的作用及机制研究RoleofregulatoryTcell·mediatingapoptosisofeffectorTcellsinimmunesuppressioninsepsisanditspotentialmechanism课题来源：国家自然科学基金(81071545，30971192)学位申请人秦庆华导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院姚咏明教授病理学与病理生理学学术型硕士研究生基础医学院2013年5月20日广州硕士学位论文调节性T细胞促效应性T细胞凋亡在脓毒症免疫抑制中的作用及机制研究

2、硕士研究生：秦庆华指导教师：姚咏明教授摘要研究背景和目的：严重脓毒症导致的多器官功能障碍仍然是临床上严重创伤、烧伤患者的主要死亡原因，深入理解脓毒症患者发病过程中的病理生理机制是寻找脓毒症有效治疗策略的关键手段。有资料证实，脓毒症后期免疫功能紊乱是临床脓毒症患者死亡的关键诱因之一，其免疫功能障碍包括辅助性T细胞(Th)l型反应向Th2型反应“漂移”、巨噬细胞表达的主要组织相容性复合物II(MHC)及共刺激分子表达的丧失、淋巴细胞和树突状细胞的大量凋亡等，而淋巴细胞的过度凋亡在其中占有重要地位。调节性T细胞(regulatoryTcells，Treg)是一类具有免疫负调控功能的成熟

3、T细胞亚群，对免疫耐受和免疫平衡的维持发挥着关键作用，在脓毒症免疫功能紊乱中的作用也受到了越来越多的关注。Treg表现为免疫无能性和免疫抑制性两大特性，主要通过细胞接触依赖机制和细胞因子分泌的方式发挥免疫抑制效应。脓毒症发病的过程中，Treg发挥着一个关键“调控点”的作用，通过诱导效应性T细胞(Teff)的凋亡、下调树突状细胞表面共刺激分子表达、抑制CD4+／CD8+T淋巴细胞功能、介导Thl向Th2反应的漂移等不同的机制发挥免疫抑制效应。Treg诱导Teff凋亡的机制研究已有多篇报道，可能包括抑制CD4+CD25‘Teff细胞白细胞介素(IL)．2mRNA的表达、竞争性消耗IL

4、一2(细胞因子剥夺的方式)以摘要诱导CD4+CD25一Teff的凋亡、通过Fas配体(FasL)／Fas途径诱导CD4+CD25。Teff细胞凋亡、经由颗粒酶依赖机制促进CD4+CD25‘Teff的凋亡等，但其确切分子调控机制并不清楚，尚待进一步探讨。转化生长因子131(transforminggrowthfactor，TGFIBl)是Treg分泌的一种多功能免疫效应因子，包括可溶性及膜结合型(TGFl31m+)。有资料证实，Treg能够通过TGFl31m+以接触依赖的方式抑制CD4+CD25。Teff增殖，我们推测，TGFl31m+可能参与了Treg介导Teff凋亡的信号转导过

5、程。TGF]31的信号主要通过其下游的Smad分子传递，在TGFl3信号通路中，活化的TGFIBI首先结合II型TGFIB受体(T13RII)，随后与I型TGF[3受体(T13RI)=聚体形成活化的信号复合物，TIBRII激酶区引起T13Pd．GS结构域磷酸化并活化。活化的TBⅪ与胞浆内以同源寡聚体存在的Smad2／3分子短暂结合，使Smad2／3分子C端的SSxS基序中两个丝氨酸残基磷酸化而激活，并与Smad4结合形成异源六聚体进入胞核，作为转录因子单独或与其他DNA结合蛋白共同激活特定靶基因的转录。Bcl．2家族蛋白是一组与线虫抗凋亡基因CED．9同源的蛋白质，对T淋巴细胞的

6、凋亡具有精细调控作用。Bcl．2家族分为促凋亡成员(Bax、Bak、Bim、Bmf．Bad、Bid)和抗凋亡成员(Bcl．2、Bcl．W、Bcl．xL、Mcl一1、Bfl—l／A1)。正常情况下，促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白结合处于失活状态，在凋亡信号的刺激下，作为凋亡感受器的Bim蛋白感受到凋亡信号的刺激后释放作为凋亡执行者的Bax、Bak蛋白，Bax、Bak蛋白则结合到线粒体外膜上，促进线粒体外膜通透性增高，即线粒体外膜上的巨型通道开放，导致线粒体外膜的透化作用(MOMP)、膜两面的离子分布失衡，膜电位下降、细胞色素C释放、胱天蛋白酶(caspase)9激活，造成细胞凋亡。Casp

7、ase家族成员是一组与凋亡密切相关的蛋白酶，在凋亡的调节中起着核心作用。caspase的活化包括外源性途径和内源性途径，外源性途径由死亡受体信号(TNF一受体家族)始动，通过形成死亡诱导信号复合物(DISC)介导caspase8硕士学位论文的激活；内源性途径由应激信号(如TGFl3)始动，受到Bcl．2家族的促凋亡和抗凋亡蛋白的调节，通过细胞色素C的释放激活caspase9。最终活化的caspase8、caspase9都通过激活下游的caspase3介导细胞的凋亡。鉴于此，我们拟