叶酸代谢与基因组稳定性.doc

《叶酸代谢与基因组稳定性.doc》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、叶酸代谢与基因组稳定性王晓会12412003512生A摘要：叶酸是人体DNA合成、氨基酸之间相互转化、血红白肾上腺索、胆碱、肌酸合成所必需的物质。叶酸为体内DNA合成、修复及甲基化所必需的微营养素，其缺乏可诱发DNA其代谢涉及DNA合成及甲基化等重要生化过程，对维持人类遗传稳定性意义重大。关键词：叶酸；人类基因组；稳定性许多国内外实验室营养基因组学的研究发现，若干微量营养素能影响人类基因组的稳定性，这些微量营养素表现了对基因组的保护或损伤作用对基因组的健康有维护效应。叶酸简介：叶酸(folicaci

2、d，FA)又称蝶酰谷氨酸，由喋啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成，是一种水溶性B族维生素。FA作为一类重要的微营养物质，对保持染色体正常染色体构像和DNA正常甲基化起到重要作用。FA具有众多的衍生化合物，包括蝶酰单谷氨酸、蝶酰多聚谷氨酸以及携带或不携带甲基的各种形式，所有这些FA的衍生分子统称folate(FL)植物或食品中的FL都以多聚蝶酰谷氨酸形式存在，被摄人体内后，大部分被还原为5．甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolate，5-methylTHF)，5-methylTHF

3、是进入血液的主要FL。5-methylTHF进入细胞后通过一碳单位的若干传递过程，最后转变为四氢叶酸(tetrahydrofolate，，IHF)。叶酸的代谢过程：叶酸主要涉及DNA合成和DNA甲基化两个重要的生物化学过程，一方面涉及尿嘧啶脱氧核苷酸(dUTP)到胸腺嘧啶脱氧核苷酸（dTTP）的合成。另一方面，通过同型半胱氨酸（HC）合成甲硫氨酸（Met）、S-腺苷甲硫氨酸（SMA）的生化过程进而影响DNA甲基化。当叶酸缺乏时会导致dTTP合成受阻，dUTP积累并掺入DNA，可在继后的DNA修复和修

4、复过程中诱发基因突变、DNA单双链断裂、染色体的断裂及等位基因稳定性下降事件；叶酸缺乏也可导致SAM合成受阻，降低整体DNA甲基化程度，甚至改变细胞中的特异性甲基化模式，从而改变基因表达方式，DNA甲基化水平的降低还可能导致着丝粒异染色质凝聚水平下降，从而在有丝分裂过程中引起某些染色体分离异常，形成非整倍体[1]。FL进入叶酸循环后，所参与的一碳单位传递转移包括几个关键步骤：首先，一碳单位在2种不同氧化态(甲酸氧化态和甲醛氧化态)的4个位点进入叶酸循环(见图1)：携带甲酸氧化态一碳单位的FL通过5．

5、formylTHF(5．甲酰四氢叶酸)、10．formyl，IHF(10一甲酰四氢叶酸)、5-formiminoTHF(5．亚胺甲基四氢叶酸)3个部位进入叶酸循环；携带甲醛氧化态一碳单位的FL通过5，10．methylene，IHF(亚甲基四氢叶酸，5，10一MnTHF)进入叶酸循环。携带一碳单位的FL进入叶酸循环以后，随即参与分子内一碳单位的传递与转换。5-formylTHF及10一fomylTHF被转化为5，10．methenylTHF，后者随即被还原为5，10．MnTHF。亚甲基四氢叶酸还原酶

6、将5，10。MnTHF还原为5一methylTHF，后者经甲硫氨酸合成酶催化转变为THF，以接受下一个碳单位[2]。FL缺乏可引起的一系列人类疾病和肿瘤，其风险提高的主要病因与机制在于FL对于维持DNA完整性具有至关重要的作用。叶酸与肿瘤：FL缺乏可在骨髓和外周血引起巨幼红细胞的异常变化并导致巨幼红细胞性贫血，大量的研究提示，血清或红细胞FL缺乏与高半胱氨酸(HC)血症及相关的心血管疾病、神经管发育缺陷、Alzheimer病、唐氏综合征的发生相关联。由于FL缺乏导致DNA甲基化的模式改变，DNA链乃

7、至染色体断裂，所以普遍认为FL缺乏具有诱变效应并提高了肿瘤发生的风险。FL对结肠癌、肺癌、胰腺癌、口腔和咽道癌、食道癌、胃癌、子宫颈癌、成神经细胞瘤、白血病具有明显的防范作用。FL缺乏可以导致抗乳腺癌蛋白(BCRP／ABCG2)表达特性丧失[3]。对切除了结肠腺瘤或结肠癌的个体补充FL可以使该个体正常组织的低甲基化状态得以纠正、黏膜细胞增生得到抑制；在离体情况下，HC加速人类直肠癌细胞的繁殖而5-methyITHF、DHF等各种FL则抑制这些细胞的繁殖。动物学试验不仅证实了FL耗竭是结肠肿瘤形成的诱

8、因，同时还发现FL水平的提高对结肠黏膜已经形成的微小肿瘤病灶则具有促进作用，提示FL对于结肠癌的发生具有双向作用[4]。叶酸缺乏引起的分子与生理学效应高半胱氨酸(HC)浓度改变。低FL饮食使得血液和细胞内的FL大量消耗，FL代澍物分布状态发生变化。由于5-methylrIHF与HC共同合成甲硫氨酸，FL摄人减少使5-meth)rITHF处于缺乏状态，HC浓度升高；在FL充足的情况下，血浆Hc浓度一般在6～9tmaol／L，但在FL严重缺乏情况下(血浆FL<2ng／m1