生物技术制药-03抗体制药

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1、生物技术制药第四章抗体制药第四章抗体制药第一节概述第二节单克隆抗体第三节基因工程抗体第四节抗体工程第五节抗体诊断试剂第六节抗体治疗药物第一阶段：用抗原免疫动物来获得多克隆抗体。1890年Behring和北里柴三郎等发现了白喉抗毒素，并建立了血清疗法，开抗体制药之先河。第二阶段：1975年Köhler和Milstein等创建杂交瘤技术，制备单克隆抗体，以及各种改进型抗体，如人-鼠嵌合抗体。第三阶段：1994年Winter以基因工程方法制备抗体为代表，并发展为抗体工程。1.抗原（antigen，Ag）：指能与淋巴细胞的抗原识

2、别受体特异性结合，具有启动特异性免疫应答，而且能与应答产物（抗体或致敏淋巴细胞）在体内外发生特异性反应的物质。一、免疫学相关知识第一节概述异物性：是指抗原与所刺激机体的自身物质的差异，这是构成抗原免疫原性的首要条件。抗原决定簇/基（antigendeterminant）——抗原特异性的物质基础：抗原分子中决定抗原特异性的基本结构或化学基团。抗原分子表面的特殊化学基团，一般由5～15个氨基酸、5~7个多糖残基或核苷酸组成。抗原借其决定簇与相应的淋巴细胞表面的受体结合而激活淋巴细胞，引起免疫应答；抗原也依靠其决定簇与相应抗体

3、及致敏淋巴细胞发生特异性结合。抗原的特异性（specificity）：是指抗原诱导机体产生应答及与应答产物发生反应均具有专一性。2、抗体（antibody，Ab）是机体免疫系统受抗原刺激后产生的一类能与相应抗原发生特异性结合的球蛋白。抗体由分化成熟的终末B细胞，即浆细胞所合成与分泌。免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）：是指具有抗体活性，或化学结构与抗体相似的球蛋白。主要存在于血液和其它分泌液中，包括抗体和骨髓瘤、巨球蛋白血症等病人血清中未证实抗体活性的异常免疫球蛋白。抗体是免疫球蛋白，但免疫球蛋白不一定都是

4、抗体。抗体是生物学功能的概念免疫球蛋白是化学结构的概念Ab=Ig，Ig≠AbIg的基本结构：由四条肽链构成的单体，即由两条相同的重链（heavychain，H链）和两条相同的轻链（lightchain，L链）组成。借链间二硫键而彼此连接在一起，形成Y字形的Ig单体分子。Ig的功能区：借助链内二硫键的相互作用，将Ig的多肽链折叠成几个具有特殊生物学功能的球形结构，一般重链有4~5个、轻链有2个功能区。包括（1）氨基酸组成和排列比较稳定，称为恒定区（constantregion，C区）。（2）氨基酸的种类、排列顺序与构型的变

5、化很大，故称可变区。超变区是Ig与抗原决定簇发生特异性结合的部位，故又称为互补决定区（complementarity-determiningregion，CDR）。在V区中，某些特定区域的氨基酸残基显示出更大的变异性，称为Ig的超变区。⑶超变区（hypervariableregion，HVR）V区的其他部位称为骨架区（frameworkregions，FR），其结构相对稳定。Heavychaing,a,m,d,oreLightchainkorl3.人工制备抗体多克隆抗体（polyclonalantibody，PcAb)：

6、将抗原注入机体后，刺激B细胞产生的抗体是针对多种抗原决定簇的多种抗体的混合物。特异性不高，有交叉反应。单克隆抗体（monoclonalantibody，McAb）：针对一个抗原决定簇，由一个B细胞分化增殖的子代细胞克隆而产生的抗体，称为单克隆抗体。抗体出现的过程：抗原T细胞B细胞浆细胞抗体毒性基团ABCD机体感染抗感染抗体抗A抗B抗C抗D无保护作用中和毒素抗感染作用无保护作用吸附感染基团单克隆和多克隆抗体的比较保存的稳定性良好略差结合特性与抗原上所有决定簇结合只与抗原上某一特定决定簇结合其他血清蛋白存在仅小牛血清少量存在

7、无关的Ig10mg/mL原则上不存在0.5~1.0mg/mL抗体含量0.1~1.0mg/mL50~100mg/mL10~50mg/mL特异性和亲和性个体差异，的可重复性每批均不一样不变与其他抗原的交叉反应有无Ig的类和亚类所有类和亚类的混合物仅一种亚类McAb培养上清液小鼠腹水性状PcAb①用于免疫学检测，辅助临床诊断。②McAb用于亲和层析，分离微量可溶性抗原。③标记的McAb用于基础研究，了解细胞分化等。④制备生物导弹用于肿瘤、移植等的临床治疗。单克隆抗体的用途单克隆抗体的应用用于疾病的诊断和治疗：如利用单克隆抗体检

8、测与某些疾病相关的抗原，辅助临床诊断，或用放射性核素标记单克隆抗体进行肿瘤显像，进行免疫鉴定。用于临床治疗，如针对T淋巴细胞共有的分化抗原CD3的单克隆抗体，用作免疫抑制剂。单克隆抗体还可作为载体制备导向药物。但是要解决以下两个问题：（1）鼠源性单克隆抗体的免疫原性；（2）完整的抗体分子分子量过大，难以穿透实体肿瘤组