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1、综述幽门螺杆菌疫苗的研究进展摘要:幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,HP)是一种革兰氏阴性螺旋杆菌，能够导致胃炎、胃和十二指肠溃疡、胃黏膜相关淋巴瘤和胃癌。1994年，和HP被世界卫生组织（ＷＨＯ）列为Ⅰ类致癌原。此外,ＨP还与糖尿病、冠心病、血小板减少性紫癜等一些肠道外疾病有重要关系。目前ＨP感染的主要治疗方案是联合应用质子泵抑制剂、铋剂和抗生素的三联疗法，杀灭细菌效率超过９０％。但是，这种治疗方案仍存在以下问题：药物疗法副作用较多，如口腔异味、腹痛、恶心、呕吐等；抗生素耐药菌株的不断增多；对于发展中国家感染人群来说治疗费用相对昂贵等。免疫接种有望成为
2、预防ＨP感染最有效最经济的方法(1)。近年来,HP感染呈上升趋势,有效疫苗的研制是根除HP的最简单、经济、快捷的手段。随着疫苗研究的深入,诸如灭活全菌疫苗、亚单位疫苗、载体疫苗、DNA疫苗及缓释疫苗等相继问世,其优、缺点也比较明显。本文对以上几种疫苗的研究进展作一综述。关键词：幽门螺杆菌疫苗一.研究幽门螺杆菌疫苗的迫切性早在1994年,WHO就已将幽门螺杆菌(Heli-cobacterpylori,HP)确认为一级致癌因子,但长期以来对HP感染的药物治疗一直受到治愈率低、费用昂贵、病人依从性差及耐药菌株出现等诸多因素的制约,使现阶段全球感染人数仍呈上升趋势。HP疫苗的研
3、制和应用对有效控制及降低HP感染率、发病率会起到举足轻重的作用(2)。二．Hpylori疫苗开发策略由于Hpylori仅感染胃上皮细胞表面,它们的发病由病原菌的粘附、定居和繁殖所决定,其感染局限于循环抗体难以达到的地方。因此,这类疫苗应主要着眼于产生分泌性抗体,阻止细菌对胃粘膜上皮细胞的粘附。这种疫苗以经血循环途径给予通常是无效的,疫苗只是通过与感染相同的途径给予,才能在通常的感染部位诱导出足够的分泌型抗体。疫苗接种应能诱导针对大量表面蛋白的强烈的粘膜免疫应答。而疫苗引起的免疫主要针对Hpylori开始粘附过程的关键性抗原结构,即阻断Hpylori在胃粘膜的粘附。Hpy
4、lori的毒力因子有许多种,如尿素酶、热休克蛋白、VacA、CagA、过氧化氢酶等,从理论上讲,不大可能运用“减法”策略研制一种成功的减毒疫苗,因此,“加法”策略是Hpylori疫苗研究过程中应用的最佳选择。由此可见,Hpylori疫苗开发策略必须建立在经充分鉴定的、高度保守的纯化抗原上,并能诱导有效的粘膜免疫应答。三.幽门螺杆菌疫苗的进展1.HP全菌灭活菌苗Czinn和Nedrud首先证实Hpylori全菌蛋白抗原联合霍乱毒素(CholeraToxin,CT)可预防小鼠和雪貂感染Hpylori,并表明预防性疫苗与胃肠道IgG和IgA反应有关。1999年Goto等用超声
5、处理的Hpylori悉尼株全菌抗原+CT口服接种C57BL/6小鼠,取胃组织做细菌培养和组织学检测,结果被免疫小鼠Hpylori定植减少90-100%,粘膜组织的Hpylori特异性IgA抗体水平显著升高;然而,免疫组与对照组相比出现了更严重的胃炎,以明显的单核细胞浸润为特征。Doidge等首次提出Hpylori全菌超声物作为治疗性疫苗的可行性。他们用Hpylori超声破碎物加CT治疗感染Hpylori的小鼠,根治率达90%。Ghiara等用Hpylori细胞超声物加去毒LT(LTK63)治疗小鼠Hpylori相关慢性胃炎,根治率50%。这些研究均是针对短期内感染Hpy
6、lori的治疗效果。最近,Ikewaki等的研究表明Hpylori全菌抗原还可以治疗Hpylori长期感染。因为使用全菌抗原存在因交叉反应引起的一系列不良反应的可能性。因此,Hpylori疫苗的后期研究主要集中在寻找有效、安全的保护性抗原上,其中保护效果比较理想的要数尿素酶（3）。2.亚单位疫苗(1)热休克蛋白由于Hpylori的毒力因子尚不完全清楚，已发现的有许多种，因此，“加法”策略(组分苗或基因工程亚单位苗)在Hpylori疫苗的研究过程是最佳选择。随着Hpylori全基因序列的公布，以及分子克隆技术的日臻成熟，Hpylori疫苗保护性抗原的制备已由组分提取转向基
7、因工程亚单位疫苗的研制。利用基因工程的方法获得抗原具有诸多优点:高效、经济、无毒、快速、避免Hpylori培养的繁琐过程、便于大量生产等，因此基因工程亚单位疫苗已经成为Hpylori疫苗研究的主要方向。HsPA是HsP的主要功能单位，具有免疫原性且位于细菌表面，相对保守，有望成为Hpylori亚单位疫苗的重要组分之一。现已成功构建了郑州分离Hpylori菌株MEL-HP27和国际标准菌株NCTCI1637hsPA基因的重组质粒。测序结果显示hsPA基因全长为357bp，编码118个氨基酸的肤链，其中NCTCll637hsPA基因序列与Ge
