过继性细胞治疗的概念及分类.docx

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1、CAR-T肿瘤免疫细胞治疗系列专题一——过继性细胞治疗的概念及分类美国生物学家乔治戴利曾说：如果20世纪是药物治疗时代，那么21世纪就是细胞治疗的时代。无论是利用自身细胞抗癌的“肿瘤细胞免疫治疗”还是万能的“干细胞治疗”，都拥有数千亿美元的市场空间，都代表着未来医学发展的重要方向。我们的肿瘤免疫细胞治疗项目正是在这样的大背景下而启动。伴随着肿瘤免疫细胞治疗项目的启动，从本期开始，我们将每期为大家带来关于肿瘤免疫细胞治疗的一个专题，包括相关背景知识的介绍、目前临床应用面临的问题、临床前基础研究的热点、业内的最新进展、业内潜在客户、我司相关技术与该行业的结合等等。目的是帮助大家深入了解

2、肿瘤免疫细胞治疗的各方面，以帮助大家寻找、筛选潜在客户并最终成单，请大家持续关注。当前最火热的肿瘤免疫细胞治疗技术要数CAR-T疗法，我们的项目也主要关注于CAR-T疗法，而CAR-T疗法是宏观的肿瘤免疫疗法中的过继性细胞治疗手段的一个分支。因此，在详细了解CAR-T的相关内容之前，让我们先大致回顾一下整个肿瘤免疫疗法及其中的过继性细胞疗法的概念及分类。什么是肿瘤免疫治疗肿瘤免疫疗法被称为继手术、放疗、化疗后的第四种肿瘤疗法。与传统治疗方式不同，肿瘤免疫疗法是一种针对人体免疫系统而非直接针对肿瘤的疗法，通过激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细

3、胞。事实上，肿瘤免疫疗法已有近30年的历史，由于近几年在临床实验上取得的巨大成功，肿瘤免疫疗法被《科学》杂志评为2013年十大科学突破第一位。近两年，《细胞》、《科学》、《自然》等国际顶级期刊相继发表多项该领域的突破性研究成果，制药巨头也不断推出此类型的重磅疗法。因此，该疗法是当前肿瘤治疗领域最具前景的研究方向，受到了学术机构、医院及制药公司的广泛关注，这些似乎都预示着，免疫疗法的时代已经到来。目前，我们通常所说的肿瘤免疫治疗策略主要包括四大类：过继性免疫细胞治疗、免疫检验点单克隆抗体治疗、肿瘤疫苗治疗、非特异性免疫刺激治疗（细胞因子治疗）。其中，过继性免疫细胞治疗和免疫检验点单克

4、隆抗体治疗这两大类疗法，无论在临床试验效果、科研热度，还是药厂的开发力度都遥遥领先。而上述我们提到的项目主要关注于其中的过继性免疫细胞治疗。由于免疫检验点单克隆抗体治疗、肿瘤疫苗治疗、非特异性免疫刺激治疗这三类治疗手段不是我们项目的重点，因此先简要介绍下这三类治疗手段，过继性免疫细胞治疗将在下节详述。免疫检验点单克隆抗体疗法免疫检验点抗体是通过激活正向刺激因子或抑制负向刺激因子来激活病人自身免疫系统中的T细胞从而消灭肿瘤细胞的治疗方法。单抗是由一个B淋巴细胞增生、繁殖而成的单克隆细胞所产生的抗体，与一般的抗血清不同，是针对一种抗原的抗体，特异性强、可大量生产、易标准化、分子组成均匀

5、、单一。通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备的单抗药物可以作为诊断剂或检测剂，专一性识别相关抗原，对肿瘤相关靶点特异性结合，主要通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）效应、补体依赖性细胞毒作用（CDC）等效应机制选择性杀伤肿瘤细胞。单克隆抗体因具有鲜明的靶向性和显著的疗效，在肿瘤治疗中发展迅速，对淋巴癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌、肾癌、黑色素瘤等均有疗效。T细胞的激活依靠“双信号”细致地调控。一个激活信号是MHC-TCR的结合，另一个是共刺激分子（OX40、4-1BB）和共抑制分子（CTLA-4、PD-1/PD-L1）的信号传递，好比“油门”和“刹车”。运用OX40、4-1BB的激活

6、剂单抗犹如“踩油门”，运用CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗剂单抗如同“松刹车”。目前，负向刺激因子的抑制剂是研究的重点。以抗CTLA-4单抗为例，CTLA-4表达于大部分活化的T细胞表面，CTLA-4与CD80结合传导抑制信号，抑制T细胞的免疫反应，封闭CTLA-4后，活化T细胞可以持久发挥抗肿瘤免疫效应。免疫检验点单抗面临的挑战是，它仅能解除已经位于肿瘤边缘的T细胞的束缚或加强呈递，但不能促使T细胞攻击肿瘤，一些病人并不会进行免疫反应。非特异性免疫刺激非特异性免疫又称先天性免疫，与特异性免疫相对应，都是机体识别和排斥异己物质的机能。非特异性免疫是机体在长期的种系发育与进化

7、过程中逐渐建立起来的天然防御功能，具有先天性、可遗传、反应迅速、作用无特异性等特点。非特异性免疫刺激是通过刺激剂诱导非特异性免疫反应，激活巨噬细胞，增强溶酶体活性，刺激T细胞、NK细胞或抗原呈递细胞来加强抗原呈递过程，活化机体免疫力从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。非特异性免疫刺激剂是指能激活多数T或B淋巴细胞克隆的非特异性刺激物质，包括内毒素、脂质A、海藻糖、胸腺肽以及一些中药成分。通过刺激抗原呈递细胞来增强抗原呈递的药物包括：Toll样受体配体咪喹莫特用于治疗基底细胞癌