肿瘤的过继性细胞免疫治疗

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1、肿瘤的过继性细胞免疫治疗学习内容与要求掌握肿瘤的过继性细胞免疫治疗的定义及原理。熟悉LAK、TIL、CD3AK、CIK、CTL细胞的制备方法及研究进展。概述肿瘤的过继性细胞免疫治疗(Adoptivecellularimmunotherapy，ACI或AIT)是指向肿瘤患者转输具有抗肿瘤活性的免疫细胞(特异性的和相对特异性的)直接杀伤肿瘤或激发机体免疫反应杀伤肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的目的。简要历史回顾20世纪60年代：发现细胞免疫引起组织器官移植排斥启发人们应用过继性细胞免疫治疗肿瘤。20世纪80年代：85年，Rosenberg报道LAK/IL-2治疗晚期恶性肿瘤具

2、有疗效。86年，报道TIL。1991年，斯坦福大学的SchmidtWolf等报道了CIK细胞。一）淋巴因子激活的杀伤细胞(Lymphokineactivatedkillercells,LAK)病人外周淋巴细胞（体外）IL-2激活回输病人LAK治疗方法优点只对肿瘤细胞产生细胞毒性；基本无毒副作用；不依赖荷瘤者免疫功能；可与其他疗法联合使用；无免疫抑制作用。LAK细胞杀伤肿瘤细胞的作用机制LAK细胞的异质性LAK细胞表面存在多种与肿瘤识别相关的特异性分子。LAK杀伤肿瘤细胞不受MHC限制LAK细胞杀伤肿瘤细胞的作用机制效靶细胞结合后，通过分泌细胞毒颗粒，在Ca2+存在

3、时，释放其中的穿孔素、丝氨酸酯酶、TNF样分子等杀伤介质，直接杀伤靶细胞。通过LAK细胞表面的杀伤分子(如m-LT)直接杀伤靶细胞。通过分泌其他细胞因子间接杀伤靶细胞。同种异体LAK细胞(Allo-LAK)Allo-LAK细胞的有效性Allo-LAK细胞的安全性LAK细胞分布特点和临床疗效一致，即对肺、肝、肾等器官肿瘤疗效较好，而对其他器官的肿瘤疗效不明显。LAK细胞体内回输后组织器官分布LAK细胞的制备LAK细胞的来源:患者自体外周血、6～7个月龄的胎儿胸腺和脾脏细胞、同种异体外周血、脐带血。细胞因子对LAK的诱导IL-2/IL-15/IL-7（二）肿瘤浸润性淋

4、巴细胞(tumorinfiltratinglymphocyte,TIL)1）肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）激活病人Tumor分离淋巴细胞IL-2回输TIL细胞的特征TIL细胞的异质性CD3、CD4、CD8T细胞TIL的作用机理诱导肿瘤细胞凋亡机制：TIL分泌细胞因子诱导调亡；释放穿孔素引起凋亡。影响TIL扩增和转化的因素影响因素作用抗原辐射灭活的自身肿瘤抗原刺激TIL生长高水平表达HLA-1抗原的肿瘤细胞诱导TIL中CD4＋CTL细胞产生缺乏HLA-1抗原的肿瘤细胞诱导TIL中CD4＋细胞产生细胞因子低浓度IL-2(10-20U/ml)诱导对自身肿瘤细胞的特异性杀伤I

5、L-2+IL-4促进TIL细胞的增殖GM-CSF+IL-2促进CTL细胞的增殖IL-6促进肾癌来源的TIL增殖和特异性与非特异性的CTL的产生IL-7促进TIL的增殖GM-CSF+IL-2扩增TIL和提高TIL的杀伤活性抑制因子IL-10+TGF-β抑制TIL生长和杀伤活性前列腺素抑制TIL的转化细胞毒药物对TIL的影响化疗药物对TIL毒性大于对肿瘤细胞的杀伤性，因而在应用TIL过继免疫治疗时不宜同时使用化疗药物.TIL细胞的制备方法TIL来源：①手术切除或活检的瘤体组织；②癌性胸水、腹水中淋巴细胞；③转移淋巴结。TIL体外激活：(1)白介素系统；(2)TNF-α

6、与IL-2的协同作用；(3)TIL与自身瘤细胞、自身淋巴细胞共同培养；(4)淋巴因子基因转导TIL；(5)双功能抗体导向TIL。TIL的临床应用及展望TIL细胞的临床应用受到许多因素制约发展方向：①增强TIL细胞增殖力以及特异性杀伤肿瘤细胞活性；②与其它细胞因子联合治疗，提高疗效；③改变TIL细胞的输注途径，缩短距离，使TIL细胞能更有效地达到并聚集瘤体处；④提高T细胞分泌Th1型细胞因子的能力，抑制分泌Th2型细胞因子。抗CD3McAb激活的杀伤细胞(CD3AK)CD3AK细胞是指用特定的抗CD3McAb激发免疫活性细胞的增殖并诱导相关细胞因子的表达和分泌，从而

7、产生的可有效攻击肿瘤的杀伤细胞，故称之为抗CD3McAb激活的杀伤细胞(anti-CD3McAbactivatedkillercells,CD3AK)。CD3AK细胞的免疫学特征CD3AK细胞中含有高比例的CD3＋细胞和CD56＋或CD57＋细胞。通过自体辅佐细胞(单核或巨噬细胞)提呈处理过的抗原作用于TCR可激活T细胞。作用于TCR-CD3复合物的抗CD3McAb可模拟这种效应。CD3AK细胞制备人外周血单个核细胞(淋巴细胞)加入CD3McAb再加入低剂量的IL-2CD3AK细胞治疗肿瘤的优点CD3AK细胞选择性地杀伤肿瘤细胞CD3AK细胞具有更为广谱的杀伤肿瘤

8、作用CD3