慢性病贫血研究进展只是分享.ppt

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1、慢性病贫血研究进展诱发原因引起ACD的疾病波及面广慢性感染性疾病慢性非感染性疾病恶性肿瘤骨髓转移前各类严重创伤其他一些发病机理相同的急性综合征特征铁从巨噬细胞动员到血浆存在障碍红细胞寿命缩短骨髓对轻度贫血反应不足储存铁充足血清或血浆铁总铁结合力转铁蛋白饱和度降低临床表现轻度到中度的正细胞正色素性贫血少见小细胞低色素性贫血铁代谢：细胞内铁制造血红素保持平衡和稳定合成血红蛋白限速酶铁摄取、贮存和利用δ氨基ｒ-铜戊酸合成酶（eALAS）铁蛋白（Fn）转铁蛋白受体（TfR）铁代谢调节相关基因转录后调节机制Fn、

2、eALASmRNA的5′端TfR的3′端ITR（翻译区）铁效应元件（IRE）铁效应元件（IRE）模式图6个核甘酸组成茎环帽状结构5对核甘酸组成邻近环的茎段膨大结构一般铁效应元件铁蛋白-铁效应元件二级结构主干由28个核甘酸组成高度保守区5’端3’端3’端远环区段核甘酸组成无规律侧翼结构起稳定作用铁调节蛋白（IRP）铁蛋白的合成细胞内铁含量减少IRP与Fn、TfR、eALASmRNA的IRE形成结合（亲和力增加）Fn、eALAS的mRNA翻译被阻断Fn、eALAS减少TfRmRNA稳定性增加TfR表达增加铁

3、向细胞内转运细胞内铁水平提高细胞内铁水平过多IRP和IRE两者间亲和力降低TfRmRNA快速降解激活Fn、eALAS翻译过程铁的吸收减少增加贮存铁和合成血红素保持细胞内铁平衡铁代谢紊乱血清铁蛋白和铁贮备增加血清铁/血浆铁下降血清转铁蛋白和转铁蛋白饱和度降低贮备铁储留在网状内皮系统网状内皮系统阻塞不能用于制造新生红细胞血清铁过少性高铁蛋白性贫血ACD的重要特征铁从吞噬细胞循环转铁蛋白（Tf）释放障碍铁再利用受阻红系祖细胞表面仅有与铁结合的TfR因而不能利用与乳铁蛋白结合的铁吞噬细胞表面有乳铁蛋白受体与乳铁

4、蛋白结合的铁回到吞噬细胞内血清铁下降Hepcidin2000年Krause和Park等两个研究小组分别从人的超滤液和尿中分离出一种抗微生物多肽对G+和G-菌具有较大杀伤力，能抑制特定的酵母和G–菌的生长命名为Hepcidinantimicrobialpeptide（HAMP）2001年发现Hepcidin参与调节小肠的铁吸收和巨噬细胞的铁贮备认为该多肽是一种重要的铁调节信号基因位于人类的第19号染色（19q13.1）位于小鼠的第7号染色体Hepcidin基因的结构（发卡结构）Hepcidin基因：由25

5、个成熟多肽组成，富含8个半胱氨酸特征：四个二硫键连接8个半胱氨酸基因序列可变化，但是8个半胱氨酸位置稳定而高度保守Hepcidin肝细胞中合成和分泌在肝细胞的基底外膜中表达存在于血液和其他体液中成人和儿童肝脏中表达一个0.4Kb和一个弱的2.4Kb的HepcidinmRNA血浓度为106.2ng/mlHepcidin在铁调节中的作用Hepcidin重要的铁代谢调节肽激素其降解和合成都受到严格的调控过高或过低都会到铁的内稳定状态Hepcidin基因表达受体内铁浓度、氧浓度、贫血、炎症等因素的影响Hepci

6、din调节机制障碍引起一系列相关疾病：炎症性贫血（ACD或称AI）遗传性血色素沉积症（HH）IDA肝腺瘤铁跨胎盘运输对胎儿健康的影响研究发现敲除Hepcidin基因的小鼠模型和某些人类疾病Hepcidin基因表达含量减少，体内铁过剩Hepcidin基因过表达，小鼠贫血、苍白，于几小时后死亡原因：小鼠体内铁含量降低而发生贫血Hepcidin在铁代谢中作用是小肠铁吸收、铁运输、铁从巨噬细胞中释放等重要过程中的负调控因子Hepcidin含量增加，显著减少肠表皮细胞铁吸收，导致铁堆积在培养的肝细胞中加入Hepc

7、idin，与肝细胞表面的运铁蛋白Ferrportin接触，导致Ferrportin被细胞吞噬并破坏，细胞表面运铁蛋白减少，铁释放障碍，铁滞留细胞内虽然Hepcidin于2000年被发现2001年才被确定其在铁代谢过程中的作用，仅3-4年时间，人们已经认识到Hepcidin可能是长期以来寻找的组织内铁稳态调节的重要因素这一发现对铁代谢性疾病的诊断和治疗有了重大突破细胞因子感染、各种炎症因素Tf生产降低炎症介质网状内皮系统阻塞干扰了铁蛋白平衡铁转移至网状内皮系统血清铁下降铁代谢的紊乱炎性细胞因子抗炎性细胞因

8、子急性时相的反应蛋白1、高细胞因子血症单核巨噬细胞系统的活性增加2、Th-1分泌的IL-1、IL-12、IFN-γ以不同的形式来影响铁平衡3、红细胞破坏增多，寿命缩短直接和/或间接的抑制了EPO的生成降低了幼红细胞对EPO的反应IL-1、IL-6、TNFa-1调节巨噬细胞铁代谢导致低铁血症，与尚未完全明了的某种转录机制有关，在转录水平增加铁蛋白H和L链的表达1、IL-1、IL-6、TNFa-1能增加肝细胞、纤维母细胞的转TfR表达而影响铁的