药用辅料在创新药物制剂开发中的应用

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1、药用辅料在创新药物制剂开发中的应用黄胜炎　　上海医药工业研究院　　　　新近，国外批准上市的药物新制剂呈现如下特点：制备技术创新---如利用碳酸氢钠代替肠溶包衣、非再吸收注射植入剂作为修整皮肤皱纹永久性支撑结构、热辅助控释（controlledheat-assisteddrugdelivery，CHADD）技术促进局麻药透皮吸收、抗体片段结合提高靶向给药的选择性、纳米粒技术革除不良反应严重的溶媒、靶向显影和抗体包涂支架等；给药途径创新（如胰岛素口腔喷雾与粉末吸入给药、芬太尼口腔粘膜粘贴给药、沙替菲克口腔喷雾给药、铁鳌合剂一日1次口服给药、草过敏免疫治疗剂舌下给药、地西泮直肠给药、氟轻松玻璃体内植

2、入给药和醋酸阿奈他弗眼后给药等）；减少口服给药服用次数创新（如口服片剂一月1次）；包装创新（如糠酸莫米松粉雾剂采用获DuPont创新包装奖的容器灌装和白蛋白输液革除使用了50余年的玻瓶采用塑袋灌装）。创新药物制剂的开发，离不开辅料的应用。性能优良的辅料给制药工业带来勃勃生机，为患者提供优质药品，推动药物现代化快速发展。1制备技术创新1.1利用碳酸氢钠代替肠溶包衣2006年2月底和3月底，美国FDA分别批准桑塔鲁斯（Santarus）公司的复方速释质子泵抑制药奥美拉唑/碳酸氢钠20mg/1100mg，40mg/1100mg胶囊（商品名：Zegerid）和复方奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁20mg/

3、600mg/700mg和40mg/600mg/700mg咀嚼片（商品名：ZegeridChewableTablets）上市，用于治疗胃灼热和胃食管反流病的其它症状，也可作为内窥镜确诊的返流性食管炎和良性胃溃疡短期治疗（4～8周）用药，也可用于十二指肠溃疡和返流性食管炎的维持治疗。奥美拉唑20mg咀嚼片辅料采用压片用木糖醇（Xylitab）、交联羧甲基纤维素钠（Ac-Di-Sol）、羟丙基纤维素（Klucel）、三氯蔗糖,（Sucralose，蔗糖素）、草莓香料、硬脂酸镁和红色色淀;奥美拉唑40mg咀嚼片辅料采用直接压片用糖（Dipacsugar）、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、葡萄香料、硬

4、脂酸镁和红色与蓝色色淀。以往上市的奥美拉唑均是缓释制剂，采用包肠溶衣来保护药物免受胃酸破坏，但其延缓了药物的吸收和对胃酸的初始抑制作用。Zegerid系列产品（干混悬剂、胶囊和咀嚼片）与奥美拉唑缓释制剂不同，利用碳酸氢钠代替肠溶包衣。碳酸氢钠可以缓冲胃酸对奥美拉唑的作用，使其快速吸收和抑制胃酸。Zegerid制剂提供清晰的释药曲线图：口服后血药浓度迅速达峰（约30min），可强有力地控制胃酸，一日1次多日给药后胃酸pH值大于4持续时间12.2～18.6h（取决于剂量和制剂类型）。1.2非再吸收注射植入剂作为修整皮肤皱纹永久性支撑结构2006年10月底，美国FDA批准阿特斯医药（ArtesMed

5、ical）公司的ArteFill上市，用于修整称作鼻唇皱襞（笑纹）的面部皱纹。本品是首个和迄今唯一的非再吸收美容注射型植入剂。与目前市售完全可被人体代谢的皮肤填充剂不同，ArteFill代表了新一类供持久修整皱纹永久性支撑结构非再吸收性皮肤填充剂中的第一个产品。本品为ArteFill精滤微球混悬于含纯化牛胶原载体凝胶中。阿特斯医药公司以医疗最常用的合成植入剂材料聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmethacrylate，PMMA）生产此种微球。严格控制微球大小以确保产品质量的一致性和安全性。此微球直径为30～50μm，肉眼勉强可见。阿特斯医药公司生产的纯化胶原凝胶符合美国FDA和美国农业部

6、（USDA）质量准则。ArteFill注入患者笑纹线内后，微球在皮下作为永久的支撑结构、填平皱纹并防止进一步产生皱纹。美国FDA批准ArteFill上市是基于阿特斯医药公司在美国12个月双盲随机对照前瞻性多中心临床研究的结果。以ArteFill治疗的患者（n=251）较以胶原对照品（Zyplast）改善皱纹显著和持久。在治疗的第6周（疗效主要评价期），以ArteFill治疗的患者保持皱纹的修整效果，而胶原对照组回复到治疗前的状态。ArteFill的安全性可与胶原对照组相媲美。研究还评价了以ArteFill治疗1年后的疗效，结果显示其具有持久的安全性和皱纹的修整效果。1.3热辅助控释（CHADD

7、）技术促进局麻药透皮吸收2005年6月，美国FDA批准扎尔斯制药（ZarsPharma）公司的利多卡因/丁卡因70mg/70mg贴片（商品名：Synera）上市，用于静脉注射时进针和输液时插管、活检和去除损伤皮肤等某些外科手术等的皮肤麻醉。它是采用该公司CHADD技术以及增加皮肤温度从而缩短局麻起效时间的专利技术制成的多层薄膜局麻制剂。贴片面积约为50cm2，其中含药处面积为10cm2。当贴片从包