最新JASN肾病综合征新进展综述教学讲义PPT课件.ppt

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1、JASN肾病综合征新进展综述一直以来，我们的教科书上对于肾病综合征的诊断标准几乎没有太大变化：①大量蛋白尿：>3.5g/d②低白蛋白血症：<30g/L③水肿④血脂升高其中的①②两项为诊断必须蛋白尿关于大量蛋白尿的标准，目前采用的是成年人要超过3.5g/d，但是对于儿童，肾病范围的蛋白尿定义为尿蛋白排泄率>40mg/h/m2（国内一般按50mg/（kg·d）计算）肾病综合征的临床表现中最核心的始动因素是大量蛋白尿，其他所有的临床表现都是在蛋白尿达到一定程度（阈值）之后方才出现。关于Angptl4在肾病综

2、合征蛋白尿中的研究大多来源于MCD，足细胞分泌的低唾液酸化Angptl4直接导致MCD蛋白尿形成，并且和MCD一系列重要的临床特点密切相关：对糖皮质激素敏感、选择性蛋白尿、肾小球基底膜（GBM）电荷屏障受损以及组织形态学改变。尽管MCD的GBM电荷屏障消失和Angptl4有关，但蛋白尿的发生是否和GBM电荷屏障的急性消失有关仍未明确，Angptl4和硫酸乙酰肝素蛋白多糖或GBM上其他蛋白之间复杂的相互作用也不是很清楚。Angptl4是这篇文章介绍的重中之重，我们对此都很陌生，结合手头的资料先简单介绍一

3、下这个肾病综合征领域新「明星」。血管生成素样蛋白-4（Angiopoietin-like4，Angptl4），也被称为禁食诱导的脂肪因子（FIAF），过氧化物体增殖体激活受体γ血管生成素相关蛋白（PGAR）或者肝脏纤维蛋白原/血管生成素样相关蛋白（HFARP）。人类Angptl4在肝脏、脂肪组织、血浆、胎盘、小肠和心脏组织广泛表达，在下丘脑、垂体有少量表达。有意思的是，不同来源的脂肪组织表达并不一致：Angptl4只在内脏脂肪组织表达，而在皮下脂肪组织和乳房脂肪组织不表达。Angptl4蛋白参与人体

4、中许多病理生理过程，包括脂质代谢、糖代谢、肿瘤等，在本文我们重点关注的是其对于脂质代谢以及蛋白尿的作用。人Angptl4基因位于19p131，有7个外显子，编码包含406个氨基酸的糖蛋白，蛋白的相对分子质量为45-65kDa。Angptl4蛋白具有分泌型的信号肽结构，包括N端螺旋卷曲的四级结构（nAngptl4）和c端纤维蛋白原样结构域（cAngptl4），还有三个能被唾液酸化的糖基化位点。体内的Angptl4蛋白主要以全长和截断蛋白两种形式存在，截断蛋白的分泌具有组织依赖性，肝脏分泌的是截断的n

5、ANGPTL4，脂肪组织分泌的则是全长蛋白，它们的基础表达水平因人而异。全长Angptl4蛋白可以水解成nAngptl4和cAngptl4。上述两种截断蛋白形式是Angptl4蛋白在体内发挥重要生理功能必不可少的，例如，抑制LPL的主要是nAngptl4，而cAngptl4则和整合素β1、β5以及胞外基质蛋白相互作用。Angptl4的表达受多种因素影响，包括禁食、缺氧、热量限制、摄入非酯化脂肪酸、怀孕和哺乳、TGF-β、PPAR-α激动剂（非诺贝特）、PPAR-γ激动剂（曲格列酮）、HIF-1α激动

6、剂（NiS04）、糖皮质激素（地塞米松）、PKC激动剂（PMA）、血管紧张素受体阻断剂（缬沙坦）、生长因子VEGF等。Angptl4在肾病综合征中的作用主要来自对MCD的研究。有几个有意思的现象：①通过基因转染使鼠足细胞特异性高表达Angptl4，经过一段时间后发现尿蛋白明显增加，肾组织行病理检查提示MCD样改变，GBM电荷减少，免疫电镜提示Angptl4穿过基底膜从足细胞（外）向内皮方向沉积（内）。②MCD患者足细胞、外周血、尿液中的Angptl4均升高。③通过转基因技术使鼠脂肪组织特异性高表达An

7、gptl4后，此时虽然外周血Angptl4是升高的，但是不会出现蛋白尿，肾脏病理检查也基本正常。而足细胞分泌的另外一个和蛋白尿有关的蛋白是血管内皮细胞生长因子，主要参与了人血栓性微血管病（TMA）的发生。除足细胞分泌蛋白外，血浆中可溶性尿激酶受体浓度升高也参与了FSGS的发病。足细胞分泌的蛋白（如Angptl4）可以「横穿」GBM，和肾小球内皮细胞表面的「受体」相结合，参与肾小球局部反馈环。最新的研究发现，在蛋白尿达到肾病范围时，机体会作出一系列的反应来降低蛋白尿，即系统反馈环。主要由脂肪组织、骨骼肌

8、及心脏分泌唾液酸化的Angptl4入血来降低蛋白尿，这个作用至少部分是通过与肾小球内皮细胞上的αⅤβ5整合素相结合来实现的。这个机制体现了病理状态下「一方有难，八方相助」的机体自身调节机制，为研究蛋白尿时的全身系统变化打开了一个新的窗户。Angptl4就是这样一个联系的桥梁。目前已经清楚，足细胞分泌的低唾液酸化Angptl4是MCD蛋白尿发生的原因，也是糖尿病肾病蛋白尿形成的重要因素。看到此处，有一个疑问：前面先说Angptl4是引起MCD蛋白尿的原因，