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1、嘌呤类细胞周期蛋白激酶剂的简介和合成Contents1嘌呤类蛋白激酶抑制剂的简介2嘌呤类蛋白激酶抑制剂的合成3小结1嘌呤类蛋白激酶抑制剂的简介1.1细胞周期简介1.2蛋白激酶与细胞周期调控1.3嘌呤类蛋白激酶抑制剂1.2蛋白激酶与细胞周期调控CDKs是一类丝氨酸-苏氨酸激酶.人类有13种CDK和25种细胞周期蛋白.目前,人类的11种CDK和其关联的细胞周期蛋白已被确证.CDKs先通过ATP使自身的丝氨酸和苏氨酸残基被磷酸化,进而催化特异底物磷酸化,驱使细胞完成细胞周期.1.2蛋白激酶与细胞周期调控CDK(无活性)
2、细胞周期蛋白CDK抑制蛋白(CKI)二聚体复合物:Cyclin-CDK(有活性)促进细胞周期+抑制性复合物CKI-CDK(无活性)阻碍细胞周期_1.3嘌呤类蛋白激酶抑制剂简介近年来,推进和控制细胞周期进展的蛋白成为研究热点.已证实肿瘤中编码这些蛋白的基因发生了高度改变.这些改变也间接说明了控制此类细胞周期蛋白的激酶(CDKs)能成为潜在的抗癌药物靶点.1.3嘌呤类蛋白激酶抑制剂简介CDK抑制剂:与ATP竞争性与CDK激酶结合,使CDK失活.底物磷酸化/去磷酸化图G2MG1SG0tyrosinekinasesDNA
3、synthesistopoisomeraseICDK2tubulinpolymerisation/depolymerisationVincaalkaloids*taxol/taxoterehalichondrin*spongistatin*rhizoxin*cryptophycinsarcodictyineleutherobinepothilonesdiscodermolideD-24851?dolastatin*combretastatin*camptothecinCDK4flavopiridol(R)-ros
4、covitine(CYC202)paullones,indirubinsgleeveciressaOSI774hydroxyureacytarabineantifolates5-fluorouracil6-mercaptopurinenitrogenmustardsnitrosoureasmitomycinCCDK1Chk1Chk2UCN-01,SB-218078debromohymenialdisineisogranulatimideAhRactinkinesinEg5monastrolecteinascidi
5、n743podophyllotoxin,doxorubicinetoposide,mitoxantronetopoisomeraseIIATM/ATRR115777SCH66336ROCKY-27632CDC25DF203FK317HMGAPlk1AurorawortmannincaffeineODC/SAMDCPin1GSK-3Cdc7nucleotideexcisionrepairRafcytochalasinslatrunculinAscytophycinsdolastatin11jasplakinolid
6、epaullones,indirubins(R)-roscovitine(CYC202)paullones,indirubinsBAY-43-9006fumagillin,TNP-470PRIMA-1,pifithrinarapamycinmTOR/FRAPPS-341proteasomebryostatin,PKC412PKChistonedeacetylasetrichostatin,FK228HSP90geldanamycin,17-AAGATK,MAFPcytosolicphospholipaseA2he
7、xadecylphosphocholinephospholipaseDCT-2584cholinekinaseMEK1/Erk-1/2PD98059,U0126menadione(K3)farnesyltransferasephosphatasesokadaicacid,fostreicin,calyculinAWee1PD0166285polyamineanaloguesPin1p53/MDM2嘌呤类CDK抑制剂一代:olomoucine等.二代:2,6,9-TrisubstitutedPurines(能使嘌呤
8、核与ATP结合口袋最大程度结合)ATP,purvalanolB与CDK结合图ATPpurvalanolB9-烷基2-氢键给体6-氢键受体Roscovitine嘌呤类CDK抑制剂的发现最先作为嘌呤霉素类似物而设计组合化学和高通量筛选得到的药物2.嘌呤类蛋白激酶机制的合成1:olomoucine和roscovitine的合成2:MDL108,522的合成3:OL-567的合成
