间充质干细胞输入身体后将何去何从？.docx

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1、间充质干细胞输入身体后将何去何从？不少临床研究或临床试验的结果显示，间充质干细胞（MSC）能治疗多种疾病，尤其是一些疑难杂症，但是疗效各有差异，甚至治疗无效的案例也属常见。面对不断积累的失败的临床治疗案例，研究者开始冷静反思：具有治疗功能的间充质干细胞为何会临床治疗无效？对于这个问题，不同的研究者有不同的思考和解释。本笔者也试图从多方面去解开这个谜团，具体参见本公众号的文章具有免疫抑制能力的MSC为何败在治疗GVHD的3期临床试验？。本文主要从间充质干细胞输入人体后的分布和代谢方面给于阐述。首先，应该意识到间充质干细胞（MSC）和化学药物具有明显的差异：包

2、括但不限于①化学药物是死的，而MSC是有生命的；②化学药物有明确的半衰期，MSC暂时没发现；③化学药物有明确的单一靶位点，MSC通过多途径发挥作用；④化学药物在体内都是被动运输，MSC具有主动趋化迁移的功能特性；⑤化学药物的均一性非常好，MSC的均一性很差，细胞周期的步伐并不十分一致。这些差异给临床治疗带来什么样的思考？在临床研究或应用上，研究者习惯性基于化学药物的思维来对待细胞是否合适？大量的实验数据证明间充质干细胞输入体内后，并没有长期停留在体内，而且随着时间的延长而被机体清除。这也解释了间充质干细胞的作用机制不在于分化为组织特异性的成熟细胞。动物实验

3、显示：免疫系统健全的机体，其清除输入体内MSC的速率越快；免疫缺陷的机体，其清除输入体内MSC的速度越慢。输入体内MSC的清除还与输入途径有密切关系，组织局部注射、外周静脉注射、动脉注射，均对MSC在体内的存留时间产生较大的影响。下面的内容将给予详细论述。1，局部注射输入常见局部注射MSC的部位有脑部、四肢肌肉、心脏、肝脏、腰椎（蛛网膜下腔）。局部微注射人骨髓MSC到大鼠大脑纹状体部位，72天后，依然能检测到人骨髓MSC的存在，而且MSC能迁移至胼胝体和大脑皮层[1]。大脑右侧尾状核局部注射MSC，4周后大脑多个部位均可以检测MSC的存在，而且发现MSC在

4、大脑的迁移，偏好于沿着血管的走向[2]。但是MSC颈动脉注射后，在脑部的存活时间一般都是1-2天[3-5]。氧化铁标记的骨髓MSC颈动脉注射治疗大脑中动脉栓塞模型（MCAO）大鼠，24小时后，核磁共振成像（MRI）显示MSC能穿过血脑屏障，迁移到大脑皮层、皮质下白质层、纹状体、脑干部位，甚至观察到MSC能迁移到对侧大脑[4]。分别给大鼠颈动脉注射人骨髓MSC和大鼠骨髓MSC，发现人骨髓MSC的清除快于大鼠骨髓MSC,这说明机体清除异种属的细胞的速率更快[3]TNF-a和IL-1B先刺激MSC（24小时）,MSC再心室内局部注射；和对照组相比，经过TNF-a

5、和IL-1B刺激的MSC趋化迁移到心肌缺血区域的细胞数量明显增多，证明了TNF-a和IL-1B可以增强MSC的粘附能力，但是这种作用可以被VCAM-1的单克隆抗体所阻断[6]。2，全身性注射输入MSC腹腔注射免疫缺陷的小鼠（裸鼠和NOD/SCID小鼠）后，在体内多组织器官中存在可达120天，而MSC在免疫系统健全的异品种小鼠只能存在20多天，但是可以在同品种小鼠中存在40多天（见图）[7]。人MSC从大鼠颈静脉输入1小时后，大鼠体内检测到的人MSC下降到82%左右，8天后只能检测0.06%；大部分在肺部、肝脏和脾脏，但也有少数MSC出现在肾脏、小肠和睾丸，

6、而且随着时间的推移（2天到8天），睾丸中MSC的含量略有增多（4.6%到9.3%，黑色柱子）（见下图，注意图中的百分比是指体内能检测到的细胞数，不是指输入的细胞总数）[8]。狒狒实验证明骨髓MSC经外周静脉输入体内后，自体MSC和异体MSC在体内的分布没有明显的差异[9]。脐血来源的MSC比骨髓MSC容易通过肺脏，而且年龄越大的供体，其骨髓MSC越容易在肺部滞留；在肺部滞留的MSC细胞数量，与MSC细胞表面表达的整合素a4和a6密切相关，表达量越高，越不容易在肺部滞留[10]。外周静脉输入MSC后，大部分的MSC滞留在肺部[10-16]，然后随着血流达到肝

7、脏、肾脏、脾脏[17]。虽然全肺均有MSC分布[11]，有研究显示右肺聚集MSC的数量多于左肺[17]，也有研究显示MSC在左肺聚集多于右肺[18]。MSC注射1小时后，50-60%的MSC滞留在肺部[13,14]，3个小时后降至30%，并维持到96小时[13]。有肺损伤同时存在时，MSC在肺部的滞留增多[8]，甚至可高达83%[15]。虽然外周静脉输入的MSC大部分在肺部滞留并被清除，但是MSC可以被肺部局部的微环境所激活，分泌大量的抗炎因子TSG-6，有利于减轻炎症和减少心梗缺血区的面积[15]。失代偿期肝硬化患者自体骨髓MSC体外扩增后，外周静脉输入

8、用111ln-oxine（放射性示踪元素）标记MSC,在不同时间点