肝脏免疫

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1、肝脏免疫细胞1、导论做为一个独立且完整的系统，免疫系统通过免疫器官、组织、细胞与有关化合物达到免疫监视、免疫防御、免疫稳态的目的。同时，对于免疫器官可以作为一个独立的局部免疫系统来看，其可以识别外来的以及自身的抗原，从而发挥免疫应答形成局部的免疫微环境。肝脏是人体内脏里最大的器官，占人体总体重的百分之五，位于人体中的腹部位置，在右侧横隔膜之下，位于胆囊前端且于右边肾脏的前方，胃的上方。在传统意义上，我们认为肝脏是中枢代谢器官，具有合成与分解、内分泌与外分泌的功能，但实际上除此之外，肝脏还具有免疫功能。从解剖学上来讲肝脏面对两套循环系统肝动脉与门静脉，所以肝脏需要识别来

2、自肝动脉的全身性抗原与来自门静脉的肠胃道内抗原。尤其是肠胃道内有大量的共生菌且为癌变的高发段，所以肝脏需要处理门静脉带来的大量致病细菌所产生的产物与癌变细胞。同时肝脏还具有复杂的淋巴系统，当肠道的上皮细胞损伤时肠道的病原体通过淋巴管到达肠系膜淋巴结从而引发免疫应答，但有部分抗原通过门静脉直接与肝脏接触，触发肝脏的免疫反应，有数据表明通过门静脉进入肝脏的抗原浓度要比外周静脉的浓度低一百倍左右。免疫细胞肝脏就大量参与免疫应答与免疫反应的免疫细胞，主要分为两类：肝脏定居细胞与血循环募集细胞，其中肝脏定居细胞主要有Kupffer细胞、肝窦内皮细胞(LSEC)、树突状细胞(DC

3、)以及肝星状细胞(HSC);血循环募集细胞主要有如自然杀伤细胞(NK细胞)、NKT细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及单核细胞。这些免疫细胞协助肝脏进行免疫反应，促进肝脏修复与解毒，抵抗病原体的入侵。2、Kupffer细胞肝脏有百分之八十的巨噬细胞，Kupffer细胞作为最大的巨噬细胞群张总巨噬细胞的百分之八十到百分之九十。早期的研究指出Kupffer细胞从源自于胎儿卵黄袋的常驻干细胞产生，发育来自骨髓，由前单核细胞(promonocytes)、原单核细胞(Monoblast)、单核细胞发育而来，当血液中的单核细胞黏附在肝窦壁上时，经过分化演变成Kupffer细胞，当最新

4、的研究表明，在肝脏发现了造血干细胞并证明其发育成为Kupffer细胞，所以Kupffer细胞来源于局部造血干细胞。Kupffer细胞的寿命长短不等，较短的只能生存一到两周，较长的可以生存三到十二个月不等，这似乎暗示了Kupffer细胞不只有一个细胞群体。Kupffer细胞属于网状内皮细胞，表达多种免疫识别受体及受体复合物，形成的受体—配体结构活化Kupffer细胞使其合成分泌细胞因子与炎症因子。Kupffer细胞特异的清除运动中的抗原，这是因为Kupffer细胞是固定位于血管内与肝窦内皮细胞(LSEC转合，同时表达有特殊受体可以与C3b(补体系统中的识别单位)结合，实

5、验证明受体的缺少会导致败血症甚至死亡。3、肝窦内皮细胞（LSEC）LSEC约占肝脏非实质细胞的百分之五十，分割肝血窦内腔与肝细胞，具表面有直径约为一百纳米的小孔使LSEC可以选择透过一些分子，促进肝血窦内淋巴细胞与肝细胞相互作用。LSEC8对有组织相容性复合体MHC1MHC2为T（或B）细胞完全活化提供共刺激信号的细胞表面分子及其配体的共刺激分子、介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合分子的黏附分子、清道夫受体、甘露糖受体、免疫球蛋白受体及其他复合体受体，使其可以在抗原识别、捕获、清除、呈递中起到重要作用。同时，通过交叉呈递活化淋巴细胞激活免疫反应，而这对免疫耐

6、受有重大影响，但是对于病毒感染与肿瘤识别有不良影响。例如，TLR4，一种识别抗原与刺激机体免疫反应的受体在HSCfLSEC上均有表达。然而，处于像内毒素（脂多糖LPS）的细菌成分中，通过细胞因子，如炎症与免疫抑制因子白介素10（IL-10）或转化生长因子（TGF）B，肝细胞生长因子或造血干细胞衍生维甲酸，使免疫活性抑制，使细胞难以通过TLR4（REF来刺激而产生一种被称为“内毒素耐受”的现象。4、NK细胞、T细胞自然杀伤（NK）细胞是肝脏淋巴细胞的主要群体，占总淋巴细胞的百分之三十到百分之五十。肝脏NKffl胞与彳^统的NKM胞在其来源、表型和功能上存在差异。事实上，

7、肝脏存在的NK细胞与先天的淋巴细胞（ILCs）有许多相似之处。在小鼠肝脏中，肝脏NK细胞似乎与黏膜ILC1细胞相似。能够识别与杀伤多种月中瘤细胞和感染细胞，NK细胞上没有表达特异抗原受体，不能识别抗原，只可以识别靶细胞上的糖蛋白变化，其可以释放穿孔素、颗粒酶杀伤靶细胞，还可以释放大量干扰素T（IFN7）促进辅助T细胞分化。T细胞诱捕和随后的激活是一种常见的机制，诱捕可以通过TLR4的参与介导，它诱导了LSECsKupffer细胞和HSCsB勺粘附分子的上升，如ICAM-1、VCAM-1和vapl。在稳态条件下，这种相互作用通常会导致产生耐受性的细胞用