2015年日本胃肠病学会NAFLDNASH的循证医学临床治疗指南

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2015年日本胃肠病学会NAFLDNASH的循证医学临床治疗指南本临床实践指南由日本胃肠病学会和日本肝病学会根据1983年至2012年1月期间国际报道的临床证据共同制订,每个临床问题都应用GRADE系统进行评估，内容涉及目前日本关于NAFLD/NASH的定义、诊断以及治疗推荐。简介饮食以及生活方式的改变导致西方国家和许多亚洲国家肥胖和代谢综合征的流行，从而导致NAFLD的发病率显著增加。NAFLD包括2大类病种：非酒精性脂肪肝（nonalcoholicfattyliver,NAFL）和NASH。NAFLD是目前慢性肝病的最常见原因，并且已经成为一个非常重要的公共健康问题。因此，在循证医学的基础上制定一个NAFLD/NASH的临床治疗指南就显得非常必要。然而，到目前为止制定该临床治疗指南的循证医学证据仍不够充分。止匕外，有关非酒精性肝病的酒精摄入限值，NAFLD与其他肝病的鉴别，以及脂肪性肝炎的组织学定义等方面的意见尚未统一。因此，第一次制定了本临床治疗指南，本指南总结了1983年至2012年1月期间的临床报道，供同行参考评 价。定义NAFLD以影像学或组织学出现肝脂肪变性为特征，并且需排除酒精性肝病（ALD）等其他肝病。流行病学研究表明，每日酒精摄入量女性超过20g,男性超过30g即可发生ALDo因此，诊断NAFLD首先患者的酒精摄入量需低于上述剂量。NAFLD与肥胖、糖尿病、血脂紊乱以及高血压有关，并且被认为是代谢综合征的肝脏表现。NAFLD的组织学特征是大泡样脂肪变性，进一步被区分为NAFL和NASH。通常情况下，NAFL被认为良性、无进展，而NASH可进展为肝硬化，甚至HCC。NASH的组织学特征包括：肝细胞脂肪变性，伴随肝细胞损伤（气球样变性）和炎症。NAFLD除了能量过度摄入外，还有几个原因，包括：内分泌疾病、严重营养不良和药物不良反应。当进展至终末期肝硬化时，NASH失去其组织学特征，这被称为耗竭型NASH（burned-outNASH）。流行病学人群中NAFLD/NASH的发生率和患病率已报道的人群中NAFLD的患病率取决于选择的研究人群和NAFLD的定义方法。NAFLD/NASH的患病率和严重程度存在年龄、性别和种族差异，这些差异同样也存在于肥胖和代谢综合征的患病率统计中。NAFLD在西方国家的患病率为20%~40%,在亚洲国家为12%~30%10%~20%的NAFLD患者被诊断为NASH。世界范围内NASH的患病率为3%〜5%oNAFLD/NASH最主要在中年男性和已绝经妇女人群中被诊断。高危人群、慢性肝病和 儿童群体中NAFLD/NASH的患病率NAFLD的患病率随着风险因子的严重程度增加而增加。NAFLD在非肥胖人群中的患病率为10%〜20%,在身体质量指数（BMI）在25~30kg/m2间的人群中约为50%,而在BMI>30kg/m2的人群中约为80%。NAFLD在糖尿病患者中的患病率约为50%o高血清胆固醇、低血清高密度脂蛋白和高血清甘油三酯也是NAFLD的风险因子,也同样是代谢综合征的风险因子。NASH在肝硬化和原发性肝癌中的实际流行情况很难评估，因为NASH的确诊需要肝活组织检查，可导致选择性偏差。此外，在终末期肝硬化阶段NASH的组织学特征消失也为诊断带来困难。一项对肝硬化病因的世界范围内回顾性调查：在日本，NAFLD占各种原因导致肝硬化的2.1%；在西方国家，NAFLD/NASH所致的原发性肝癌占各种原因所致的原发性肝癌的10%〜24%o儿童NAFLD也与肥胖和代谢综合征相关，儿童群体的NAFLD患病率约为3%,并且随着年龄增长而增长。儿童NAFLD患者，应该考虑进行基因检测。临床特征NAFLD患者早期无症状，通常病情发展至肝硬化才被发现。因此，NAFLD经常是在健康查体或其他疾病的临床随访过程中发现。多数NAFLD患者体型肥胖，伴有II型糖尿病、血脂异常和（或）高血压。NAFLD通常不被认为是一种原发性肝病，而被认为是代谢综合征的一个组成成分即肝脏表现。NAFLD是胰岛素抵抗（IR）的结果，NASH的发展通常以脂肪变性作为“第一次打击”，“第二次 打击”可伴随诱发坏死性炎症。这种假说是被广为认同的“二次打击”学说。第二次打击可由氧化应激（尤其是线粒体应激）IR、炎性细胞因子、受损的自噬或有害的微生物群等导致。近期，由Tilg和Moschen提出了一个名为“多平行打击”的新假说来解释NASH的发病机理。这一假说以内质网应激和细胞因子介导的应激能够诱发脂肪变性和坏死性炎症的研究数据为基础，提示多重打击同时发挥作用，和NASH的病理发展过程并行。因此，脂肪变性被认为是肝脏对应激的早期适应性反应的一部分，而非疾病进展的第一次打击。易感性的家族聚集和种族差异研究表明，在NAFLD/NASH的发生和发展过程中遗传因素亦可能是重要的风险决定因素。脂营养素酶[Patatin样磷酯酶结构域蛋白（PNPLA）3]的表达差异是脂肪肝和纤维化易感性最重要的基因决定因素。与肥胖和代谢综合征不相关的NAFLD/NASH可由药物、手术或内分泌疾病诱发。药物诱发线粒体损伤、肥胖、II型糖尿病和（或）血脂异常亦可导致NAFLD/NASH。许多患者在胰十二指肠切除术后发展为NAFLD/NASH,这些患者既无肥胖，也无IRo虽然胰腺切除后的NAFLD/NASH病因不明，但补充胰酶对治疗有益。短肠综合征患者由于严重的营养不良也可发生NAFLD/NASH。许多内分泌疾病如：甲减、垂体机能减退、性腺机能减退和多囊卵巢综合征等，是发生NAFLD/NASH的风险因子。这些内分泌疾病可导致肥胖、IR 和（或）血脂异常。诊断NAFLD/NASH的诊断标准NAFLD的诊断依据以下3个标准：1）影像学或组织学检查发现脂肪变性；2）排除ALD；3）排除其他肝脏疾病，如：病毒性肝炎、自身免疫性肝病和代谢或遗传性肝病（图1)O“非酒精性”的标准是指每日酒精摄入量女性血液生化检查存在轻度转氨酶升高。血清转氨酶升高有助于筛选NAFLD,但与疾病严重程度无关。很多NAFLD患者转氨酶水平正常。NAFLD患者应评估代谢综合征、血糖耐受和血脂异常情况。在3级纤维化阶段，透明质酸等纤维化标志物升高。在肝硬化阶段，血小板计数减少，并且存在血清胆红素和血氨升高等肝功能失代偿的依据。肝活组织检查存在几个缺点：费用昂贵、有创、存在标本误差和病理科医生读片差异的可能性。此外，由于NAFLD的患病率较高，肝活组织检查不太适合作为NASH的一种诊断工具，仅被建议用于存在高风险的NASH进展性肝纤维化的NAFLD患者，以及怀疑同时合并其他慢性肝病，亟需将NASH与其他慢性肝病鉴别诊断。NASH以及NAFLD的进展性纤维化的无创性检查评估开发预测NASH或纤维化的血清生化学标志物或评分系统是当前的研究热点。研究最为广泛的一种新的诊断NASH的生物标志物是循环水平的细胞角蛋白（CK）18片段。目前多种预测纤维化的评分系统对于诊断轻度纤维化的准确性较差。NAFLD纤维化评分是一种被广泛用于预测重度肝纤维化的评分系统，包括以下临床变量：血小板计数、白蛋白、性别、BMI、AST/ALT值。影像学检查影像学检查可检测到脂肪变性。最常用的评价肝脏脂肪变性的方法是腹部超声,CT 和磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）对于脂肪变性的定量更加客观、更加敏感，但是由于费用昂贵，MRI不能被广泛应用。目前，没有能够有效诊断NASH的影像学检查方法。非侵袭性检测肝脏硬度的弹性成像或FibroScan对于评估肝纤维化严重程度的前景诱人。NASH的病理学诊断NAFL（或非NASH）在组织学上被定义为存在肝脏脂肪变性，但无肝细胞受损的证据（无肝细胞气球样变性）。NASH被定义为同时存在肝脏脂肪变性和肝细胞受损的炎症（肝细胞气球样变性）。NAFLD/NASH有3种重要的病理学分类方法：Matteoni分类、Brunt分类和NAFLD活动性评分（NAS）o1999年，Matteoni等描述了一种分类系统用于区分NASH和非NASH，但是这种方法没有包括对NASH严重程度的评估。同年，Brunt等提出了一种对NASH的半定量评分和分级系统，但这一分类仅适用于NASHo2005年，NASH临床研究网络病理委员会依据Brunt分类提出一种半定量的组织学评分方法，即NAS系统，该系统在临床研究中用于判断治疗反应或疾病进展情况。NAS系统包括NAFLD的全部疾病谱，适用于成人和儿童患者这一方法中，脂肪变性分为0~3分，小叶炎症0~3分，气球样变性0~2分，三者之和即为NAS评分。NAS>5分与NASH的诊断相关，NAFLD/NASH的治疗NAFLD通常与代谢紊乱有关，如内脏型肥胖、IR、2型糖尿病和血脂异常等，因此，不能仅仅治疗肝病，而要同时治疗这些相关的代谢紊舌L。有效的治疗NAFLD/NASH 的方法包括：生活方式的干预、外科治疗和药物治疗。其中，改善生活方式、减肥和增加运动量已被证明有效，并且是治疗的基础。由于IR在NAFLD/NASH的病理生理中发挥重要作用，有研究用于调查胰岛素增敏剂的效果，如：短期应用比格列酮可改善NASH患者血清ALT水平和组织学，但是其长期应用的安全性尚未评估，如心血管疾病、充血性心力衰竭以及膀胱癌的发病情况。此外，许多其他药物，如维生素E、抗氧化剂、血管紧张素II受体拮抗剂、他汀类、贝特类、依泽替米贝和肝细胞保护剂已使用动物模型进行研究。维生素E可以改善组织学，但长期用药的安全性和过量使用的风险尚需进一步研究。肥胖治疗学手术是NAFLD/NASH治疗的另一种选择，但是其利与弊，尤其是对于伴有进展期肝病的患者，尚需进一步评估。以上这些研究存在最重要的缺陷就是是他们都是非随机的研究，并且随访持续时间相对较短。NAFLD/NASH的治疗原则NAFLD的治疗取决于病理组织学改变情况。如果肝活组织检查提示患者仅存在单纯肝脏脂肪变性而无脂肪性肝炎或肝脏纤维化，建议改变生活方式、减肥以及增加运动量；如果存在重度肥胖可以考虑进行肥胖治疗学手术。对于NASH患者，治疗取决于基础疾病。如果患者无合并其他疾病，仅需调整生活方式、减肥以及增加运动量；如果患者存在其他基础代谢紊乱，如：IR、II型糖尿病、血脂异常和 高血压，除了减肥亦需同时治疗这些伴随疾病。生活方式相关干预以及减肥手术问：减肥对于NAFLD/NASH有益？答：推荐采取饮食和运动的方法进行减肥3~12个月以改善NAFLD/NASH的肝脏功能和组织学。问：什么饮食方法有益于改善NAFLD/NASH?答：进食低热量饮食减肥可改善NAFLD/NASH患者的肝脏功能和脂肪变性。为了改善NAFLD/NASH,建议优化能量摄入，限制脂类摄入。问：运动对于改善NAFLD/NASH有益吗？答：虽然运动对肝脏组织学改善的效果尚不清楚，但还是建议进行运动疗法，因为运动可以改善NAFLD患者的肝功能和肝脏中过多的脂肪。问：肥胖治疗学手术对于改善NAFLD/NASH有益？答：对于重度肥胖的NAFLD/NASH患者，减肥手术对于改善NASH的肝脏脂肪变性和炎症有益。药物干预NAFLD/NASH的药物治疗主要针对代谢综合征相关疾病，如肥胖、II型糖尿病、血脂异常和高血压等。至今，虽然有多种药物用于评估NAFLD/NASH的治疗，但是尚无证实有效的疗法。嚷唾烷二酮类问：睡噗烷二酮类对于NAFLD/NASH患者是否有效？答：毗格列酮推荐用于存在IR的NASH患 者。维生素E问：维生素E对于NAFLD/NASH患者是否有效？答：维生素E能够改善NASH患者的肝脏生化和组织学指标，推荐用于NASH患者。二甲双股问：双月瓜类对于NAFLD/NASH患者是否有效？答：二甲双月瓜对于肝组织学改善无明显效果，不推荐其作为NASH患者的特殊治疗。熊去氧胆酸(UDCA)问：常规剂量的UDCA对于NAFLD/NASH患者是否有效？答：不推荐常规剂量A(HMG-CoA)的UDCA用于NAFLD/NASH患者的治疗。降脂药物问：羟甲基戊二酸单酰辅酶还原酶抑制剂对于NAFLD/NASH患者是否有效？答：他汀类是HMG-CoA还原酶抑制剂，建议用于伴有高胆固醇血症的NAFLD/NASH患者。问：依泽替米贝对于伴有高胆固醇血症的NAFLD/NASH患者是否有效？答：依泽替米贝建议用于伴有高胆固醇血症的NAFLD/NASH患者血管紧张素II受体拮抗(ARB)问：ARB对于伴有高血压的NAFLD/NASH患者是否有效？答：建议ARB用于伴有高血压的NAFLD/NASH患者。其他药物问：有没有其他药物对于NAFLD/NASH患者有效？答：建议己酮可可碱用于NASH患者。甜菜碱对于肝功能改善无效果，不建议作为NASH患者的特殊治疗。肝移植问：肝移植对于伴有肝衰竭的进展期NASH患者是否有效？答：对于伴有肝衰竭的进展期NASH患者建议进行肝移植，因为肝移植后的整体生存率与因其他肝病所致肝衰竭而接 受肝移植手术的患者相同。铁还原疗法问：放血对于改善NAFLD/NASH是否有效？答：目前不推荐铁还原疗法用于NAFLD/NASH的治疗。展望近期，一系列数据表明NAFLD/NASH影响人的寿命及生活质量。NASH患者的肝脏相关疾病死亡率高于NAFL患者和一般人群。虽然NAFLD患者原发性肝癌的整体确切发病率尚不清楚，但NASH患者原发性肝癌的发生率低于慢性丙型肝炎患者，其特征是高龄和伴有代谢综合征的肝硬化。II型糖尿病是NASH患者肝脏致癌作用的一个重要因素。NASH基础上发生原发性肝癌患者的预后与丙型肝炎基础上发生原发性肝癌的患者相同或稍好。防止NAFLD继续进展有益于改善肝脏相关疾病并发症和肝外并发症。未来，尚需进行有共同治疗终点、更长随访时间以及评估长期有效性和安全性的随机对照试验。止匕外，尚需新的生物标志物来监测疾病的进展或恢复以及治疗效果。总之，本指南尚需根据临床及研究进展不断更新。