男性2型糖尿病患者骨代谢指标与糖脂代谢及血睾酮水平相关性研究

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分类号：Ｒ５８９．７单位代码：１０１８３研究生学号：２０１４７３４０６０密级：公开吉林大学硕士学位论文专业学位）（男性２型糖尿病患者骨代谢指标与糖脂代谢及血睾酮水平相关性研究Ｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｂｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｍａｒｋｅｒｓａｎｄｌｕｃｏｓｅａｎｄｌｉｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｓｅｒｕｍｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅｇｐｌｅｖｅｌｉｎｍａｌｅａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｐｙｐ作者姓名：杨润娇类别：临床医学硕士领域（方向）：内科学指导教师：郭晖教授一培养单位：白求恩第医院２０１７年４月 未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学硕士学位论文原创性声明：所呈交学位论文本人郑重声明，是本人在指导教师的指导下，独立进行研宄工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：杨同修日期：年ｒ月如日 男性2型糖尿病患者骨代谢指标与糖脂代谢及血睾酮水平相关性研究Clinicalstudyonthecorrelationbetweenbonemetabolicmarkersandglucoseandlipidmetabolismandserumtestosteronelevelinmalepatientswithtype2diabetesmellitus作者姓名：杨润娇领域（方向）：内科学指导教师：郭晖教授类别：临床医学硕士答辩日期：2017年6月1日 前言改革开放近40年来，随着经济飞速发展，人们物质生活逐渐丰富，饮食结构、生活习惯都有巨大的改变。根据我国第6次人口普查结果显示，至2010年我国年龄超过60岁的人占总人口的13.26%，比2000年上升2.93%，其中超过65岁的占8.87%，比2000年上升了1.91%[1]，这充分说明我国已经步入老龄化社会。随着老龄人口的增多，许多与增龄密切相关的疾病，比如骨质疏松、迟发性性腺功能减退症（Late-onsetHypogonadism，LOH）等疾病的发病率也相应增多。我国2型糖尿病（Type2DiabetesMellitus,T2DM）作为一种慢性全身性代谢性疾病，其发病率在近40年也呈现飞速上升趋势。国际糖尿病联盟发布的第6版《糖尿病地图》显示，2013年，全球年龄在20-79岁的人群中糖尿病患病人数达到3.82亿人[2]，在世界范围内达到流行的程度，目前已上升为全球健康问题。目前已有许多研究表明，男性2型糖尿病患者易合并骨质疏松及迟发性性腺功能减退症。从上世纪40年代“糖尿病性骨质疏松”最先被学者提出，已有大量研究提示胰岛素、胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）等缺乏均会使骨形成减少，骨吸收增加，使骨量减少，发生骨质疏松风险增加。近年来，许多研究亦发现骨骼成骨细胞分泌的骨钙素不仅可维持正常的骨骼矿化过程，还可对胰岛素β细胞增殖、胰岛素敏感性、脂肪代谢、睾酮水平进行调节，因而，骨骼是人体重要的内分泌器官。随着“骨骼-能量-内分泌环”学说的提出，越来越多的研究发现，骨骼对糖尿病发病、代谢综合征、肥胖症、性腺功能减退也起着重要的调控作用[3]。骨代谢过程中成骨细胞分泌的骨钙素、I型胶原氨基延长肽、碱性磷酸酶等骨代谢因子与糖尿病的糖脂代谢及血清睾酮水平的相关性及具体机制研究较少，值得进一步探讨。本研究选择2016年10月至2017年3月于吉林大学第一医院二部内分泌科住院的114例男性2型糖尿病患者，分析其骨代谢指标（骨钙素、β胶原降解产物、I型胶原氨基延长肽）与体重指数（BMI）、腰围、腰围/身高、空腹血糖（FBG）、I 糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、C肽、肝功（天门冬氨酸转移酶、谷氨酸转移酶、碱性磷酸酶）、肾功能（肌酐、尿素氮、尿酸）、二氧化碳结合力、尿酮体及血清睾酮的相关性，探讨男性2型糖尿病骨骼内分泌激素与糖脂代谢的相关性。II 中文摘要男性2型糖尿病患者骨代谢指标与糖脂代谢及血睾酮水平相关性研究背景：目前随着我国已进入老龄化社会，男性迟发性性腺功能减退、骨质疏松发病率也明显上升。而近40年来，2型糖尿病发病率的迅猛上升，使我国成为“糖尿病大国”。2型糖尿病作为以糖类代谢紊乱为主的全身代谢性疾病，不仅可引发糖尿病视网膜、肾脏、周围神经、血管病变及大血管病变及性腺功能减退，也可进一步影响骨代谢，导致代谢性骨病，如骨质疏松。近年来骨骼-能量-内分泌环学说兴起，人们发现骨骼作为一种内分泌器官，对能量代谢、生殖功能起着重要的调控作用。骨骼细胞在骨代谢过程中合成、分泌的骨钙素、β胶原降解产物、I型胶原氨基延长肽等骨因子对2型糖尿病糖脂代谢、胰岛素分泌、胰岛素敏感性、性激素水平有调节作用。目前有关男性2型糖尿病患者骨代谢相关指标与糖脂代谢和血睾酮水平相关性及可能的机制研究较少，基于此，本文主要探讨男性2型糖尿病患者骨代谢相关指标与糖脂代谢及血睾酮水平的关系，为2型糖尿病提供新的诊治思路。目的：探讨男性2型糖尿病患者骨代谢指标与糖脂代谢及血睾酮水平的相关性，并分析可能的机制。方法：选择吉林大学第一医院二部2016年10月至2017年3月于内分泌科住院的年龄在19-80岁之间的2型糖尿病男性患者114例，除外糖尿病急性并发症、甲状腺、甲状旁腺疾病，关节炎，长期口服糖皮质激素史，胃肠道切除手术病史、慢性肝肾疾病；营养不良；服用影响骨钙代谢的药物，如维生素K、维生素D、二磷酸盐；性腺疾病。入选的患者收集的病例资料包括：骨代谢检测（骨钙素、β胶原降解产物、I型胶原氨基延长肽）、25-羟活性维生素D、D2、D3，腰椎骨密度Z值；体重指数（BMI=体重/身高2（kg/m2））、腰围、腰围/身高、III 血糖、糖化血红蛋白、C肽、肝功（天门冬氨酸转移酶、谷氨酸转移酶、碱性磷酸酶）、血脂（总胆固醇、总甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白）、肾功能（肌酐、尿素氮、尿酸）、二氧化碳结合力、尿酮体、睾酮水平。应用MEDIX90型双能X线骨密度检测仪检测患者腰椎骨密度Z值。数据分析采用SPSS19.0统计软件进行指标间相关性分析。以P<0.05提示相关性有统计学意义。结果：（1）骨钙素与甘油三酯（r=-0.196）、血糖（r=-0.201）具有负相关关系；β胶原降解产物与腰围/身高（r=-0.199）、腰椎密度Z(r=-0.311)具有负相关关系；I型胶原氨基延长肽与腰椎密度Z具有负相关关系(r=-0.212)；碱性磷酸酶与腰椎骨密度Z值、尿酸具有负相关关系；碱性磷酸酶与糖化血红蛋白、血糖、总胆固醇呈正相关关系，且均具有统计学意义。骨钙素、β胶原降解产物、I型胶原氨基延长肽均与碱性磷酸酶具有正相关关系。以上结果均具有统计学意义（P＜0.05）。（2）在校正年龄、病程因素基础上，行多元线性回归分析结果：i)血糖与骨钙素呈负线性相关，不受年龄及糖尿病病程影响。而甘油三酯与骨钙素不具有线性关系；ii)腰围/身高、腰椎骨密度Z独立于年龄及糖尿病病程与β胶原降解产物的存在负性线性关系，且具有统计学意义；iii)碱性磷酸酶与骨钙素、β胶原降解产物、I型胶原氨基延长肽呈正线性相关（P＜0.05），且均不受年龄及糖尿病病程影响。（3）腰围与维生素D2呈正相关关系（r=0.200,p=0.033）；血糖与维生素D3、D呈负相关关系，均具有统计学意义（P＜0.05）；尿酸、C肽、肌酐与腰椎骨密度Z值呈正相关关系（P＜0.05），I型胶原氨基延长肽、β胶原降解产物与腰椎骨密度Z值呈负相关关系（P＜0.05）。（4）在校正年龄、病程因素基础上，行多元线性回归分析结果：腰围独立于年龄及糖尿病病程与维生素D2呈正线性关系，具有统计学意义（P＜0.05）；β胶原降解产物与腰椎骨密度Z值呈负性线性关系，肌酐与腰椎骨密度Z值呈正性线性关系，均不受年龄及病程影响。IV 结论：1、骨钙素与甘油三酯、血糖具有负相关关系；β胶原降解产物与腰围/身高、腰椎密度Z具有负相关关系；I型胶原氨基延长肽与腰椎密度Z具有负相关关系。碱性磷酸酶与腰椎骨密度Z值、尿酸具有负相关关系；碱性磷酸酶与糖化血红蛋白、血糖、总胆固醇呈正相关关系，且均具有统计学意义。2、骨代谢指标间相关性：骨钙素、β胶原降解产物、I型胶原氨基延长肽与碱性磷酸酶具有正性线性关系，且不受年龄及糖尿病病程影响。3、通过校正年龄及病程这两者混杂因素后发现，血糖与骨钙素呈负线性相关，不受年龄及糖尿病病程影响。腰围/身高、腰椎骨密度Z独立于年龄及糖尿病病程与β胶原降解产物的存在负性线性关系。4、血糖与维生素D3、D呈负相关关系；尿酸、C肽、肌酐与腰椎骨密度Z值呈正相关关系，I型胶原氨基延长肽、β胶原降解产物与腰椎骨密度Z值呈负相关关系（P＜0.05）。5、腰围独立于年龄及糖尿病病程与维生素D2呈正线性关系；β胶原降解产物与腰椎骨密度Z值呈负性线性关系，肌酐与腰椎骨密度Z值呈正性线性关系，均不受年龄及病程影响。6、睾酮与维生素D2呈正相关关系。关键词：骨代谢，2型糖尿病，睾酮，骨质疏松，骨密度V AbstractClinicalstudyonthecorrelationbetweenbonemetabolicmarkersandglucoseandlipidmetabolismandserumtestosteronelevelinmalepatientswithtype2diabetesmellitusBackground:Atpresent,asChinahasenteredtheagingsociety,theincidenceofmalelate-onsethypogonadismandosteoporosishasincreasedsignificantly.Nearly40years,fortherapidriseintheincidenceoftype2diabetes,Chinahasbecomea“bigcountryofdiabetes”.Type2diabetesasasystemicmetabolicdiseaseoncarbohydratemetabolismdisorders,notonlycancausediabeticretinopathy,diabeticnephropathy,peripheralneuropathy,microangiopathy,greatvascularcomplicationsandhypogonadism,canfurtheraffectbonemetabolism,leadingtometabolicbonediseasessuchasosteoporosis.Inrecentyears,withtheriseofthetheoryofboneenergyendocrinering,ithasbeenfoundthatbone,asanendocrineorgan,playsanimportantroleintheregulationofenergymetabolismandreproductivefunction.Duringbonemetabolism,thesynthesisandsecretionofthebetacollagendegradationproducts,osteocalcin,procollagentypeIaminopeptideandotherbonefactorhaveeffectsonglucoseandlipidmetabolism,insulinsecretion,insulinsensitivityandsexhormoneregulationintype2diabetic.Atpresent,itislessrelatedthatstudiesonwhich,thepossiblemechanismandrelationshipbetweenthelevelofbonemetabolicmarkersandglucoseandlipidmetabolismaswellasserumtestosteroneinmalepatientswithtype2diabetes.So,thispapermainlydiscussestherelationshipbetweenbonemetabolicmarkersandglucoseandlipidmetabolismandserumtestosteronelevelinmalepatientswithtype2diabetesmellitus.Wetrytoprovidenewthoughtofdiagnosisandtreatmentforpatientswithtype2diabetes.VI Objective:Toinvestigatethecorrelationbetweenbonemetabolicmarkersandglucoseandlipidmetabolisminmalepatientswithtype2diabetesmellitus(T2DM),andtoanalyzethepossiblemechanism.Methods:The114casesofmaleT2DMpatients，114agedbetween19-80years,werecollectedfromOctober2016twotoMarch2017intheDepartmentofendocrinologyintheFirstHospitalofJilinUniversity.Thegeneraldataofpatientswererecordedincludingbonemetabolismtest(osteocalcin,betacollagendegradationproducts,typeIcollagenpeptide,25-hydroxylamino)theactivityofvitaminD,D2,D3,ZvalueoflumbarBMD;bodymassindex(BMI=weight/height2(kg/m2)),waistline,waisttoheightratio,bloodglucose,glycosylatedhemoglobin,Cpeptide,liverfunction(aspartateaminotransferase,glutamatetransferase,alkalinephosphatase),bloodlipids(totalcholesterol,triglyceride,highdensitylipoprotein,lowdensitylipoprotein),renalfunction(creatinine,ureanitrogen,uricacid),carbondioxidecombiningpower,urineketonesituationandtestosteroneweremeasured.WeuseMEDIX90dualenergyX-rayabsorptiometrytodetectZvalueoflumbarspinebonemineraldensity.TheobtaineddatawerestatisticallyanalyzedbySPSS19.0andP<0.05wasusedtoindicatethedifferenceofstatisticallysignificance.Results:(1)Osteocalcin(r=-0.196)hasanegativecorrelationbetweenbloodglucoseandtriglyceride(r=-0.201).Therewasanegativecorrelationbetweenbetacollagendegradationproductsandwaisttoheightratio(r=-0.199)andZ(r=-0.311).TypeIcollagenaminopeptidehasanegativecorrelation(r=-0.212)withZvaluesoflumbarbonedensity.AlkalinephosphatasehasnegativecorrelationwithlumbarvertebraedensityZanduricacid;Alkalinephosphatasewasassociatedwithglycosylatedhemoglobin,bloodsugar,totalcholesterol,andbothwerestatisticallysignificant.Therewerepositivecorrelationsbetweenosteocalcin,betacollagenVII degradationproductsaswellastypeIcollagenaminopeptideandalkalinephosphatase(r=0.212),whichwerestatisticallysignificant(P<0.05).(2)Onthebasisofthecorrectionofageandcourseofthedisease,multiplelinearregressionanalysisshowedthattherewasanegativelycorrelatedbetweenbloodglucoseandosteocalcin,notaffectedbyageandcourseofthedisease.Thetriglycerideandosteocalcindidnothavealinearrelationship.Ithasanegativelinearrelationshipwhichisindependentofageandhistoryofdiabetesbetweenbetacollagendegradationproductsandwaist/height,lumbarbonedensityofZ,whichhasstatisticalsignificance.Alkalinephosphataseandosteocalcin,betacollagendegradationproducts,typeIcollagenaminopeptidehavepositivelinearcorrelations(P<0.05),andarenotinfluencedbytheageandcourseofdiabetes.(3)ThewaistlineassociatedwithvitaminD2(r=0.200,p=0.033)ispositive;bloodglucosewasnegativelycorrelatedwithvitaminD3andD,werestatisticallysignificant(P<0.05);uricacid,creatinine,CpeptideandZvalueoflumbarBMDwaspositivelycorrelated(P<0.05),typeIcollagenaminoextensionpeptide,betacollagendegradationproductswerenegativerelatedwithZvalueofbonemineraldensityoflumbarspine(P<0.05).(4)Onthebasisofthecorrectionofageandcourseofthedisease,theresultsofmultiplelinearregressionanalysisisthatthewaistcircumference,independentoftheageandthecourseofdiabetes,hasapositivelinearrelationshipwithvitaminD2(P<0.05);TheresultsshowedthattherewasanegativelinearrelationshipbetweenthedegradationofβcollagenandtheZvalueoflumbarspinebonemineraldensity.TheZvalueoflumbarspinebonemineraldensitywaspositivelycorrelatedwithcreatinine.Conclusion:1.Osteocalcinwasnegativelycorrelatedwithtriglycerideandbloodglucose,andtherewasanegativecorrelationbetweenbetacollagendegradationproductsandwaisttoheightratio(r=-0.199)andZ(r=-0.311).’TypeIcollagenaminopeptidewasnegativelycorrelatedwiththeZvalueoflumbarspinebonemineraldensity.VIII AlkalinephosphatasehasnegativecorrelationwithlumbarvertebraedensityZanduricacid;Alkalinephosphatasewasassociatedwithglycosylatedhemoglobin,bloodsugar,totalcholesterol,andbothwerestatisticallysignificant.2.Correlationsbetweenbonemetabolismindicators:osteocalcin,betacollagendegradationproducts,Icollagenaminopeptidehavepositivelinearrelationshipswithalkalinephosphatase,andnotaffectedbyageandcourseofthedisease.3.Byadjustingtheconfoundingfactorsofageandcourseofthedisease,itwasfoundthattherelationshipbetweenbloodglucoseandosteocalcinwasnegatively,notaffectedbyageandcourseofthedisease.Thewaistcircumference/height,Zvalueoflumbarspinebonemineraldensityhave,independentoftheageandthecourseofdiabetes,negativelinearrelationshipswiththedegradationofbetacollagen.4.BloodsugarandvitaminD3,Dwerenegativelycorrelated;uricacid,creatinine,CpeptidewaspositivelycorrelatedwithZvalueoflumbarBMD.typeIcollagenaminopeptide,betacollagendegradationproductshavenegativecorrelationswithbonemineraldensityoflumbarspine(P<0.05).5.therelationshipbetweenwaistcircumferenceindependentofageanddiabetesprocessandvitaminD2waspositivelylinear;betacollagendegradationproductsandlumbarbonemineraldensityZvalueshowedanegativelinearrelationship.serumcreatinineandlumbarbonemineraldensityZvaluehaveapositivelinearrelationshipnotinfluencedbyageandcourse.6.TestosteronewaspositivelycorrelatedwithvitaminD2,buttherewasnolinearrelationshipbeacauseofageandhistory.Keywords:bonemetabolism,type2diabetesmellitus,Serumtestosterone,osteoporosis,bonedensityIX 目录第1章绪论.............................................................................................1第2章综述.............................................................................................22.1骨代谢及相关生化指标作用........................................................22.2骨骼的糖脂代谢调节作用..............................................................52.2.1骨钙素与糖代谢........................................................................52.2.2骨钙素与脂代谢........................................................................72.32型糖尿病的代谢状态.................................................................72.4男性血睾酮水平对骨代谢的可能影响..........................................92.52型糖尿病对骨代谢的影响作用.................................................92.62型糖尿病与性腺功能的关系...................................................10第3章资料与方法...............................................................................133.1研究对象选择..............................................................................133.1.1选择标准...............................................................................133.1.2排除标准...............................................................................133.2病例选择诊断标准......................................................................133.3研究方法......................................................................................143.3.1一般资料的收集...................................................................143.3.2观察指标与方法...................................................................143.4统计学方法..................................................................................15第4章结果...........................................................................................16X 4.1一般资料描述..............................................................................164.2睾酮、25羟维生素D水平分布..............................................174.3骨代谢指标与糖脂代谢指标及睾酮相关性分析.....................184.4校正年龄、病史基础上多元线性回归分析...............................204.525羟维生素D及骨密度与糖脂代谢、血睾酮相关性分析33第5章讨论...........................................................................................405.1男性2型糖尿病患者骨代谢特点..............................................405.2骨代谢指标与糖脂代谢相关性..................................................425.3男性2型糖尿病患者血睾酮水平及与骨代谢指标相关性...435.3.1血清睾酮水平与年龄.............................................................445.3.2血清睾酮与骨代谢...............................................................445.4本研究的缺陷..............................................................................46第6章结论...........................................................................................47参考文献....................................................................................................48在学校期间所取得的科研成果...............................................................60致谢....................................................................................................61XI 中英文缩写词索引缩略词英文全称中文全称BMIBodyMassIndex体重指数LOHLate-onsethypogonadism迟发性性腺功能减退症UKBUrineKetoneBodies尿酮体ALTAlanineTransaminase丙氨酸氨基转移酶FBGFastingBloodGlucose空腹血糖ALPAlkalinephosphatase碱性磷酸酶HbA1cGlycosylatedHemoglobin糖化血红蛋白HDL-CHigh-densityLipoproteinCholesterol高密度脂蛋白胆固醇ASTAspartateAminotransferases天门冬氨酸氨基转移酶LDL-CLow-densityLipoproteinCholesterol低密度脂蛋白胆固醇OCOsteocalcin骨钙素β-CTXBetacollagendegradationproductsβ-胶原降解产物TPINPTypeIcollagenaminopeptideI型胶原氨基延长肽BMDBoneMineralDensity骨密度TTestosterone睾酮VDVitaminD维生素DT2DMType2DiabetesMellitus2型糖尿病TGTriglyceride甘油三酯TCTotalCholesterol总胆固醇OPOsteoporosis骨质疏松症UAUricAcid尿酸XII 第1章绪论第1章绪论糖尿病目前是全球最常见的一种代谢性疾病，在过去的数十年里，成年人的发病率逐年上升[4]。尤其在发展中国家，城市化进程使生活方式发生了巨大的改变。伴随着这些改变，像2型糖尿病这种非传染性疾病的危险因素也随之增多。国际糖尿病联盟于2013年估算全球有8.3%的20-79岁的人口患有糖尿病，其中有46%是未诊断的[5]。从2011年至2013年，世界人口增长4.5%，而糖尿病病死率增长10.8%[6]。我国因糖尿病死亡的患者高达127100人。众所周知，糖尿病与多种并发症相关，包括心血管疾病、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、神经损伤、低位截肢和孕期并发症，这些并发症导致糖尿病患者病死率升高[7-9]。糖尿病是一种以糖脂代谢紊乱为主的全身性代谢性疾病。糖尿病对骨代谢的影响，使包括骨质疏松在内的代谢性骨病发病风险升高。近年来研究表明，骨代谢过程也消耗能量，成骨细胞分泌的骨钙素可通过刺激胰岛β细胞增殖、调节胰岛素分泌水平、促进脂肪细胞分泌脂连素，调节糖脂代谢。而糖脂代谢是人体内能量代谢的主要表现形式[3]。因而许多动物试验发现骨钙素在能量代谢方面的调节作用[10]。目前国内有关男性2型糖尿病骨代谢指标与糖脂代谢及性腺功能相关性及可能的机制研究较少，基于此，本文通过对我院114例2型糖尿病男性患者的睾酮、骨代谢、骨密度、25-羟活性维生素D以及2型糖尿病血糖、血脂、肝肾功能等进行相关性分析，探讨男性2型糖尿病骨代谢相关指标与糖脂代谢及性腺功能相关性研究之间的关系，更好地了解2型糖尿病男性骨代谢与能量代谢间相关性及可能机制，探讨骨钙素等骨代谢因子对糖尿病发病及治疗潜在作用，为男性2型糖尿病提供新治疗靶点。1 第2章综述第2章综述随着我国经济发展，人们生活水平提高，不良的生活方式引发的2型糖尿病的发病率也逐年上升[11]。截止到2013年我国糖尿病患者高达1.14亿人[12]。2型糖尿病作为一种全身性代谢性疾病，不仅可以造成糖类、脂类、蛋白质代谢紊乱，对骨代谢也产生影响。研究表明，2型糖尿病人群中骨质疏松的发病率也明显高于其他人[13-14]。而近年来人们发现骨骼不仅作为人体重要的支持结构，而且对人体糖脂代谢具有重要的调控作用。大量动物试验及临床研究结果显示[15-19]，骨代谢过程合成及分泌的一系列骨基质产物、酶和裂解物，如骨钙素、β胶原降解产物、I型胶原氨基延长肽、25羟活性维生素D、碱性磷酸酶等这些传统的骨代谢生化指标，不仅可维持正常的骨矿化作用，对2型糖尿病患者血糖、血脂水平、胰岛素抵抗、男性血睾酮水平等方面也发挥重要的反馈调节作用。因而有“骨骼-能量-内分泌环”学说的提出。本文主要对男性2型糖尿病患者骨代谢相关指标与糖脂代谢及血睾酮水平之间关系做一文献综述。2.1骨代谢及相关生化指标作用骨代谢主要是包括骨吸收和骨形成，成骨细胞介导骨形成，破骨细胞介导骨吸收，二者的动态平衡关系维持正常的骨质量。任何病因导致骨吸收大于骨形成，均可导致骨质疏松。骨代谢过程中，骨基质被不断合成和分解，产生许多骨基质产物、酶和裂解物，其中部分可作为反映骨吸收和骨形成的血清标志物，如骨钙素、β胶原降解产物、I型胶原氨基延长肽、25羟活性维生素D、碱性磷酸酶等[20-22]。骨钙素（OC）又称骨γ-羧基谷氨酸蛋白（BGP），是一种非增殖期成骨细胞分泌的蛋白，同时也是人体内最丰富的非胶原蛋白，骨钙素是骨基质主要构成成分，是小鼠体内调节糖代谢的内分泌调节因子[23]。骨钙素主要由成熟的成骨细胞、成牙质细胞和肥大型软骨细胞分泌，骨钙素半衰期为15-70分钟，由肾脏清除。因此，血骨钙素水平亦取决于肾功能状态。血骨钙素水平存在昼夜节律变化，早晨到中午下降，随后逐渐升高。午夜后出现高峰，峰值与谷值之差为10%-30%，此外，血骨钙素还受到血离子钙、维生素D、2 第2章综述月经周期和季节等因素的影响。血液循环中总骨钙素是反映骨转化的指标之一。骨钙素由γ-羧基化骨钙素及羧基化不全的骨钙素组成。骨质中的主要为羧基化的骨钙素，血液中主要是羧基化不全的骨钙素。研究发现2型糖尿病患者血清羧化不全的骨钙素（ucOC）及ucOC与总骨钙素比率，独立于BMI、糖化血红蛋白与游离睾酮正相关,而与LH负相关。该研究表明血清羧化不全的骨钙素与睾酮生成及激素调节密切相关[24]。而在在小鼠体内，羧化不全骨钙素（ucOC）通过调节睾酮及LH，建立一种骨转化及雄激素分泌的复杂关系[25]。据有关报道，敲除骨钙素基因的雄性小鼠生殖能力较差，睾丸重量降低、精子减少，同时伴有睾丸间质细胞发育受损。分析其原因可能是骨钙素的下调使睾丸间质细胞成熟进程暂停[26]。这个结果表明骨钙素与睾酮产物之间的联系只和男性相关。OC介导睾酮的合成。Oury等[27]研究表明，OC可以通过胰腺-骨-睾丸轴，这样，OC刺激睾酮的合成通过成骨细胞里的胰岛素信号通路进行调控，并独立于促黄体生成素（LH）。G蛋白偶联受体6a（G-protein-coupledreceptor6a，Gprc6a）在睾丸间质中接受骨钙素信号。当睾丸间质中缺乏Gprc6a的雄性小鼠，其睾丸体积、附睾及精囊重量，精子数目和睾丸间质细胞均减少，调控睾酮合成的基因水平亦有所降低[27]。总而言之，骨钙素通过破骨细胞的吸收脱羧，以ucOC活性形式作用于睾丸，而睾丸间质细胞则是通过Gprc6a受体接受骨钙素信号，将信号进一步传递给下游转录效应因子，进而促进睾酮的生物合成，对雄性生殖产生影响[3]。骨钙素的主要作用是维持骨质正常的矿化速度，而且可直接反映成骨细胞的活性、骨转化率以及骨形成率，是骨转换的敏感指标[21-28]。骨钙素能直接体现骨形成水平[29]。Kanazawa[29]等于2013年对69名2型糖尿病患者检的总骨钙素、ucOC、I型胶原氨基延长肽N端、LH、FSH、游离睾酮进行检测，发现ucOC、ucOC/TOC与游离睾酮正相关，与LH负相关。TOC、I型胶原氨基延长肽N端与睾酮无关。DeToniL[30]等在2014年的一项针对超重的中老年男性的研究中发现ucOC/TOC与总睾酮水平的相关性。而BudayB[31]等研究发现总骨钙素与总睾酮相关性在中年男性一项有力的代谢的代谢指数。骨钙素通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素以及脂肪细胞的脂连蛋白表达，调节外周组织糖脂代谢[24]。I型胶原氨基延长肽是反映骨形成的良好指标，特异性较高。人体90%以上3 第2章综述的骨基质由I型胶原蛋白组成，I型胶原蛋白主要在骨内合成。I型胶原蛋白来源于成纤维细胞和造骨细胞合成的I型前胶原蛋白。I型前胶原蛋白有N-（氨基）和C-（羧基）端延长部分。这些延长部分（前胶原肽）在由前胶原蛋白转化成胶原蛋过程中被特殊的蛋白酶除去，随后结合形成骨基质。分析测定的延长部分是氨基端，故P1NP称为I型胶原蛋白氨基端前胶原肽。P1NP是一种特殊的I型胶原蛋白沉积指示剂，因此可能作为骨形成的标志；有骨代谢疾病存在时，血清总P1NP浓度显著增加，而肾功能不全的患者也可能出现这种现象。同时伴有继发性骨疾病的患者也可能影响总的P1NP浓度。β-胶原降解产物（β-crosslaps）是I型胶原一部分降解生成，血清β-胶原降解产物主要有破骨细胞分泌，是评估骨吸收及破骨细胞活性最有价值的方法之一[25-32],可有效判断骨丢失率。碱性磷酸酯酶是由成骨细胞合成，主要分布于浆质膜上部分可被细胞清除，吸附于矿化的骨基质上，作用尚不清楚。在成骨细胞的骨形成过程中产生骨钙素和骨特异性碱性磷酸酶，可作为血清骨形成的生化指标。胰岛素：胰岛素本身并不影响骨吸收，但可以显著地增加骨基质的合成和软骨的形成，使其成为一种重要的调节正常骨骼生长的全身激素。此外，胰岛素为正常的骨矿化所必需，未经降糖治疗的糖尿病患者和试验动物会存在骨骼生长及骨矿化降低。维生素D：1,25-（OH）2D3是一种主要由肾脏合成的脂溶性维生素，其作用和甲状旁腺激素相似。维生素D的主要作用是刺激胃肠道内钙离子的吸收，小剂量可促进成骨细胞发挥作用，大剂量促进破骨细胞的活动，而且是骨矿化过程中必须的元素。1,25-（OH）2D3可以刺激骨吸收，对骨形成具有复杂的作用。尽管其对骨骼正常生长及骨矿化的必要成分，可增加骨钙素的合成，但25羟维生素D并不能直接刺激骨形成。维生素D可直接抑制甲状旁腺主细胞分泌甲状旁腺激素。维生素D水平下降可引起甲状旁腺功能亢进，使骨吸收及骨转换速度加快。维生素D长期缺乏，可使PTH水平偏高，合并糖尿病时，由于渗透性利尿作用可使尿钙、磷增多，血中钙、磷浓度下降，刺激PTH分泌，破骨细胞作用增强。同时糖尿病并发症中，糖尿病植物神经紊乱、糖尿病肾病等均可导致活性维生素D3合成减少，胃肠功能减弱，影响胃肠道对钙、磷、维生素的吸收。4 第2章综述这些作用直接或间接的刺激PTH合成，对骨代谢产生影响[33]。性激素：雌激素及雄激素对生长的个体的骨骼成熟、防止骨量丢失起重要作用。雌激素受体在骨细胞上表达的水平低。雄激素对骨组织的作用主要有以下3种途径:①直接和雄激素受体结合而发挥作用。雄激素受体主要分布于成骨细胞和破骨细胞核内及核周。②睾酮在5α-还原酶的作用下，先转化为与雄激素受体有高亲和力的双氢睾酮,再与雄激素受体结合而发挥作用。双氢睾酮是人类骨细胞中亲和力最强的雄激素受体结合配体,作用于成骨细胞可使雄激素受体数量增加2-4倍，雄激素和成骨细胞的结合力也相应升高4倍。③雄激素经芳香化转变成雌激素,然后与雌激素受体(ERα)结合,参与骨的生理调节。雌激素β受体(ERβ)与男性骨质疏松症的发病不相关[34]。雌激素通过与成骨细胞的雌激素受体结合，间接调控成骨细胞功能，对骨重建和减少骨吸收起着重要的作用。成年睾酮水平与骨密度呈正相关，睾酮缺乏可使骨吸收增多、骨形成减少，骨代谢处于负平衡状态，进而使骨密度下降，甚至导致男性骨质疏松症[35]。2.2骨骼的糖脂代谢调节作用2.2.1骨钙素与糖代谢近几年来，骨代谢研究领域已从传统的骨骼纵向生长、骨量维持和骨矿化领域，扩展到骨骼在糖脂代谢过程发挥作用骨骼内分泌领域。许多研究表明，骨[23,36-37]骼对能量代谢具有重要调控作用。骨钙素，作为一种成骨细胞分泌的特异性蛋白，在骨骼这一新发现的内分泌功能中起重要的介导作用。糖尿病患者常合并骨质疏松，发病率较正常人群明显增高，不仅和高血糖状态尿钙增加有关，还与大量临床研究证实高血糖可影响骨钙素合成，骨钙素在糖尿病患者中明显降低，成骨细胞活性明显受抑制、骨形成显著降低有关。已有研究发现成骨细胞表达胰岛素受体，在高血糖状态下由于胰岛素分泌和胰岛素作用缺陷，成骨细胞数量减少，功能受抑制，从而导致骨钙素合成减少。近年来发现[38]骨钙素反过来对糖代谢也有重要调节作用。Lee等研究发现骨钙素可通过增加脂连素表达来发挥增强胰岛素敏感性的作用。同时有研究发现骨钙素调节β细胞增殖及胰岛素分泌，非羧化骨钙素作用于Gprc6a受体促进GLP-1的表达及分泌，[10]GLP-1作用于胰岛β细胞，促进胰岛素分泌。5 第2章综述骨骼对血糖的调控作用正是来源于骨钙素。Lee等[23]在2007年对小鼠的研究中发现，骨钙素可促进胰岛β细胞周期蛋白cyclinD1和胰岛素基因表达，同时可促进脂肪细胞中脂连素的表达，而敲除骨钙素的小鼠表现出肥胖、高血糖和胰岛素抵抗等糖代谢紊乱。目前研究表明，骨钙素受体为G蛋白偶联受体6a（GPCR-6a）。胰岛素β细胞和小肠内分泌细胞都表达GPCR-6a受体，骨钙素与GPCR-6a结合后可以促进胰岛素β细胞增殖和胰高血糖样肽1（GLP-1）的表达及分泌[39]。在正常人群、糖耐量异常及1型或2型糖尿病患者中，大多数横断面研究均显示血清骨钙素水平与糖代谢呈负相关关系，即骨钙素水平越高，血糖越低，同时骨钙素与糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数之间也存在负相关关系[40-42]。Kunutsor等[43]于2015年做的一项荟萃分析提示较高的骨钙素水平和较低的2型糖尿病、代谢综合征风险下降有关。而LiuDM等[44]于2015年做的Meta分析提示人体内骨钙素与非羧化骨钙素对糖化血红蛋白及空腹血糖的影响程度几乎相同，并且男性比女性明显。成骨细胞上的胰岛素受体在接受胰岛素信号时，一方面可增加骨钙素的合成，另一方面可抑制叉头蛋白转录因子FoxO1的活性，使FoxO1不能发挥促进护骨素表达的作用。当护骨素表达减少时，破骨细胞活性增强，形成骨基质酸性环境，促进骨钙素脱羧，形成具有代谢活性的非羧化骨钙素（ucOC）。因而体内存在一个胰岛素-骨骼的对话机制，即胰岛素可促进成骨细胞合成骨钙素，同时也增强破骨细胞活性，为骨钙素脱羧营造酸性环境，促进ucOC形成。ucOC进入血液循环可促进胰岛β细胞分泌胰岛素，形成正反馈调节环路[45]。同时胰岛素-骨钙素正反馈通路也存在负性调节作用，目前许多研究发现[46-51]，跨膜蛋白人δ样蛋白1同源物（DLK-1）、瘦素-血清素-交感神经、成骨细胞上的Tsc2-mTOR信号途径可能均参与该正反馈通路的调控。如瘦素的升高通过抑制脑血清素、增加交感神经兴奋性，增加成骨细胞上的Esp表达抑制骨钙素代谢活性的作用。DLK-1又称为脂肪细胞前体细胞因子（Pref-1）,Abdallah等[50]于2015年的动物实验研究发现，敲除DLK-1的小鼠外周血ucOC水平升高，空腹血糖及进食后血糖分别比对照组小鼠下降28.4%和36.4%，而且胰岛素敏感性上升。研究也发现，DLK-1可以抑制成骨细胞上的胰岛素信号，减少骨钙素表达。6 第2章综述2.2.2骨钙素与脂代谢随着有关骨钙素与血脂关系的动物实验研究增多，在以小鼠作为实验对象的研究中发现骨钙素不仅与血脂关系密切，而且可直接调节脂肪代谢。Lee[52]等研究表明，骨钙素活性增加的小鼠能量消耗增多，甘油三酯水平和脂肪含量均低于对照组小鼠。骨钙素基因敲除小鼠表现肥胖和高脂血症，可能与骨钙素诱导脂肪[53]细胞分泌脂连素有关。同样，在人体研究中发现适度的运动与减肥可增加BGP含量。这可能一方面是运动和减肥是骨转化率增加，提高了骨钙素水平，另一方[54][55]面可能是因为体内脂肪含量减少使骨钙素增多。段玉敏等研究也表明骨钙素与男性糖尿病患者脂肪率呈负相关。以上动物实验及人体研究均表明骨钙素可能直接参与人体脂肪代谢，有降低血脂、改善肥胖的作用。[56]Gravenstein等研究表明，ucOC作用于脂肪组织促进脂连素和瘦素分泌，抑制肝糖原合成，进而在肝内和骨骼肌中促进脂肪酸氧化，是骨骼肌葡萄糖摄入【57】量增加，进而提高外周组织对葡萄糖敏感性。在Ferron等的研究中，给予野生型小鼠注射骨钙素发现脂连素的表达在一定浓度范围内与骨钙素呈剂量依赖性上调。2.32型糖尿病的代谢状态2型糖尿病是环境、遗传因素、精神等多因素造成的人体糖类代谢紊乱的为主要临床表现的疾病。饮食能量摄入过高，体力活动减少，体重增加以至肥胖，是发生2型糖尿病的主要危险因素。肥胖具有遗传性和家族性。2014年AACE对肥胖的诊断从以体重指数为中心，转变为以肥胖相关并发症为中心。体重指数2（BMI）＜25kg/m正常体重，BMI25-29.9kg/m2，无肥胖相关并发症为超重；当BMI≥30kg/m2，无相关并发症或BMI≥25kg/m2至少存在一种肥胖相关并发症，定义为肥胖。中年以上男性中心型脂肪分布者常出现2型糖尿病、高脂血症、高血压等。而腰围、腰臀比、腰围/升高比值均可作为评估中心型肥胖的指标。2型糖尿病发病机制的基本环节和特征是存在不同程度地胰岛素分泌不足和（或）胰岛素抵抗。胰岛素抵抗（IR，insulinresistance）指由于各种原因引发机体靶器官及组织对胰岛素作用的敏感性和生物学效应下降所导致的一系列病理生理及临床表现，研究表明，胰岛素抵抗是2型糖尿病的病理基础和核心7 第2章综述[58]环节，参与2型糖尿病的发病及进展的全过程。胰岛素抵抗和动脉粥样硬化性[59]心脏病、血脂异常、高血压、内脏型肥胖等相关，是代谢综合征的组分之一。[60]同时胰岛素抵抗也是引起全身各器官组织结构和功能异常的重要原因。研究表明，腰围/身高比值与胰岛素抵抗指数密切相关，可以较好地反映胰岛素抵抗水【61】平。2型糖尿病存在明显的脂代谢异常，其原因不仅是胰岛素抵抗导致脂酶活性降低，使极低密度脂蛋白、甘油三酯的清除降解速度减慢，促进极低密度脂蛋白和甘油三酯合成，使血液黏度增加。同时还由于抑制脂肪水解能力受损，机体组织细胞氧化脂肪酸能力降低，出现以甘油三酯升高、高密度脂蛋白水平降低为主[62]要表现的脂代谢异常。.2型糖尿病患者体内高血糖环境使线粒体中糖的氧化活动相对增强，合成胆固醇基本物质增多，为胆固醇的增高准备了充足的物质条件；高血糖刺激和胰岛素抵抗的存在，机体的高胰岛素血症逐渐加重，胰岛素可诱导肝HMGCoA还原酶的合成，从而增加胆固醇合成，长期高血糖使肝脏合成甘油三酯原料增多，清楚甘油三酯的酶活性低下，是2型糖尿病患者甘油三酯升高主要原因。低密度脂蛋白升高主要是因极低密度脂蛋白生成过多，转为低密度脂蛋白增多所致[63]。低密度脂蛋白是动脉粥样硬化的基本病因，血管内的低密度脂蛋白被巨噬细胞吞噬、融合后成为动脉粥样斑块的脂质核心。研究表明，高甘【64】油三酯血症是糖尿病发病的独立危险因素。我国研究发现糖尿病患者中75%-80%死于心血管疾病，而血脂异常时心血管疾病的主要致病因素之一[65-66]。2型糖尿病患者无论既往有无大血管病变，降【67】脂治疗均可减少心血管原因所致的病死率和致残率。目前研究表明血尿酸升高是2型糖尿病发病的独立危险因素。朱敏等【68】研究报道，2型糖尿病合并高尿酸血症的患病率为14.7%。而且大多数高尿酸血症患者合并2种或2种以上的代谢紊乱，其中伴发脂代谢紊乱的比例最高[69]。并且与高血压、心血管病变、肥胖、胰岛素抵抗和糖代谢关系密切[70]。临床上，调控血脂、血糖、血尿酸水平的综合管理，对延缓糖尿病并发症发生，提升生活质量至关重要，同时也是糖尿病治疗的核心。8 第2章综述2.4男性血睾酮水平对骨代谢的可能影响睾酮作为主要的男性雄激素种类之一。睾酮对维持骨骼完整性的必要成分。在分子水平上，一方面睾酮通过激活细胞核受体发挥作用的基因组效应；另一方面通过激活细胞膜受体引发非基因组效应。此外睾酮可被细胞色素酶P45019A1转化成17β-雌二醇，使其与雌激素受体α或β结合发挥作用。同时睾酮还可增加肌肉力量和质量来维持骨强度[71]。男性性腺功能减退是公认的骨质疏松危险因素，和性腺功能正常的患者相比，性腺功能减退的患者骨密度显著下降[72]。老年男性骨量减少与睾酮水平下降有关系，研究发现给予雄激素治疗可提高患者骨密度[73]。近年来，中老年男性骨质疏松及骨折发生率均明显上升，伴随增龄、糖尿病等慢性疾病的出现后，男性睾酮水平降低引发的性腺功能减退症，对骨代谢的影响，也逐渐成为研究的焦点。由于雄激素可促进成骨细胞增殖并抑制凋亡，抑制破骨细胞形成，抑制破骨细胞内溶酶体酶活性和骨吸收过程。雄激素可抑制骨质内白细胞介素1（IL-1）的表达和前列腺素E2(PGE2)的合成。男性睾酮水平减低，是骨吸收增强，骨质疏松发生率、发生骨折的机率增加[74-75]。而性腺功能减退及骨质疏松，不仅可引发性功能障碍、情绪低落、腰背部疼痛，造成生活质量下降，更严重的后果是，老年男性髋关节脆性骨折的发生率增加后，中老年男性远期生存率也会随之下降。同时患有骨质疏松症的老年男性也更易出现睾酮水平减低[76]。Fink等[75]对来自6个美国男性骨质疏松骨折中心入选的2447名年龄超过65岁男性做的横断面研究发现，总睾酮缺乏合并骨质疏松症的病人占12.3％，睾酮缺乏的患者与对照组相比骨质减少更快，更易发生骨质疏松，同时患骨质疏松的中老年人也更易出现总睾酮缺乏。2.52型糖尿病对骨代谢的影响作用大量文献报道指出，2型糖尿病患者骨质疏松的发生率升高，而且有学者指出骨质疏松作为一种骨代谢异常的结果，可被视为2型糖尿病的慢性并发症之一。但目前具体的发生机制尚未完全研究清楚，普遍认为是2型糖尿病患者的骨转化异常，骨骼矿物成分及骨骼微结构发生改变。这个现象潜在机制非常复杂，9 第2章综述涉及氧化应激、高糖毒性、糖基化终产物的堆积，脂肪组织释放脂肪因子及炎症因子增多等，以上这些最终均会改变骨细胞的功能，改变骨胶原纤维的排列，最终导致骨密度下降[14,77]。而且成骨细胞表面有胰岛素受体，2型糖尿病患者存在胰岛素相对或绝对的缺乏，可使骨基质成熟及转化减少，分解增加，钙盐流失，同时抑制成骨细胞合成骨钙素和骨胶原，最终引发骨质疏松的发生。同时糖尿病引发的代谢紊乱可进一步影响骨代谢，导致代谢性骨病，其中就包括骨质疏松。【78】袁心露等于2014年-2015年对102例2型糖尿病男性患者骨代谢指标与骨密度相关性研究发现，高龄和血糖血脂控制不佳时男性2型糖尿病患者骨质疏松的易发因素，其可能的机制包括糖脂毒性、氧化应激和炎症因子的释放等。有资料显示，50岁以上男性出现骨质疏松的比率为２０％，与同一年龄段正常成年人[79-80]。比，男性糖尿病患者更易出现骨质疏松或骨代谢异常等合并症糖尿病性骨质疏松近年来已被广泛研究。Albright等[81]人在1948年最先发现糖尿病与骨质疏松相关，首次提出糖尿病性骨质疏松（DiabeticOsteoporosis,DO）这一概念。糖尿病性骨质疏松是指在糖尿病基础上，合并有单位体积的骨量减少、骨折风险上升、骨骼脆性增加为特点的代谢性骨病。糖尿病型骨质疏松，是糖尿病在骨代谢方面的慢性并发症。患者年龄增长，睾酮水平下降，导致骨皮质变薄，骨吸收作用增强，易合并骨质疏松。患者血糖控制不佳，病史长，合并糖尿病视网膜病变可致视物模糊，增加中老年男性跌倒风险。同时糖尿病微血管病变，影响骨骼血供，影响骨重建。糖尿病肾肾病导致25羟维生素D3合成量下降，骨钙动员增多、高血糖抑制骨分化作用。许多研究表明骨钙素作为一种成骨细胞特异蛋白具有类激素样作用[23]。2型糖尿病合并骨质疏松的发病机制复杂多样，目前研究较明确的机制主要包括：高血糖状态所致的电解质紊乱、糖基化终末产物增多、IGF-1减少时，胰岛素缺乏、糖尿病微血管病变以及性激素、1，25-（OH）2D3、瘦素等激素水平异常，引发骨形成减少，骨吸收障碍，进而导致骨量减少，骨质疏松的发生[82]。2.62型糖尿病与性腺功能的关系2型糖尿病作为一种全身性代谢性疾病，以高血糖、胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗为特点，不仅影响可以造成糖类、脂类、蛋白质代谢的紊乱，对性腺功能10 第2章综述也产生影响。无论是发达国家还是发展中国家，近数十年来糖尿病患病率的逐年剧增，已使糖尿病成为一项全球性公共健康问题[83]。同时男性性腺功能减退也是全球性健康问题[34]，低睾酮和2型糖尿病之间的关系目前成为研究热点[84-85]。流行病学研究显示2型糖尿病男性患者中有30-50%的合并睾酮缺乏[86-87]，而其中有75%以上的人存在性功能障碍，尤其是勃起功能障碍[88]。男性性腺功能减退以血清睾酮水平低下为主要特征的一种常见疾病[89]，其主要的临床表现有抑郁、性欲减退、勃起功能障碍记忆力减退、体力下降、注意力难以集中。以上这些类似于女性围绝经期的更年期症状可不同程度地影响患者的生活质量。男性睾酮水平下降可对骨骼、肌肉、脂代谢及心血管系统均有影响[90-91]。研究表明男性性腺功能减退与许多慢性疾病相关，比如肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病等[92]。近年来的诸多研究发现性腺功能减退与糖尿病密切相关[92-93]。一项由A.AlHayek等于2013年针对1089名2型糖尿病患者的横断面研究表明，2型糖尿病男性患者非常容易合并性腺功能减退，其中糖尿病患者中总睾酮水平偏低的占36.5%[95]。目前血清总睾酮被作为诊断性腺功能减退症的最可靠指标。（RiskFactorsforHypogonadisminMalePatientswithType2Diabetes.）。国际男科协会推荐男性总睾酮低于12nmol/l作为男性性腺功能减退的诊断标准[96]。男性性腺功能减退主要以血清睾酮水平低下为主要表现的一种内分泌系统疾病，它与糖尿病的进展密切相关。ZhengR[97]于2016年对213名患2型糖尿病的患者分为睾酮正常组及低睾酮组，通过检测患者血糖、血脂、空腹胰岛素和性激素水平，分析以上这些代谢指标与性激素的相关性，结果显示血清总睾酮与BMI、腰围、空腹胰岛素水平以及胰岛素抵抗指数负相关，与LH、FSH正相关。该研究表明糖尿病的许多危险因素与性腺激素低下有关。BMI、代谢综合征、胰岛素抵抗指数、LH是2型糖尿病男性性腺功能减退的独立危险因素。很多研究发现性腺功能减退与超重、肥胖正相关[48-49，98-99]。已有研究发现2型糖尿病患者与非2型糖尿病患者相比，睾酮水平更低，更易合并勃起障碍。同时2型糖尿病患者骨钙素水平低于正常人，随着血糖控制平稳，骨钙素有所升高。因而考虑2型糖尿病患者中骨钙素水平低下与低睾酮水平相关[100]。11 第2章综述综上，2型糖尿病作为一种全身性代谢性疾病，本身即易导致糖尿病性骨质疏松，使老年男性脆性骨折率、致残率增加，远期生存率下降。同时骨代谢对糖脂代谢及男性血睾酮水平也有重要调节作用。12 第3章资料与方法第3章资料与方法3.1研究对象选择3.1.1选择标准选择吉林大学第一医院二部2016年10月至2017年3月于内分泌科住院的年龄在19-80岁之间的2型糖尿病男性患者114例作为研究对象，均符合1999年WHO的糖尿病诊断标准。3.1.2排除标准全部入选患者均通过病史询问及体检除外糖尿病急性并发症、甲状腺、甲状旁腺疾病，关节炎，长期口服糖皮质激素史，胃肠道切除手术病史、慢性肝肾疾病；营养不良；服用影响骨钙代谢的药物，如维生素K、维生素D、二磷酸盐；性腺疾病的患者。3.2病例选择诊断标准世界卫生组织标准（1999年）2型糖尿病的诊断标准：1、空腹血糖≥7.0mmol/l或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2h血糖≥11.1mmol/l/；2、需排除妊娠糖尿病、1型糖尿病及其他特殊类型糖尿病。骨质疏松诊断标准参照WHO推荐的诊断标准，给予DXA测定，BMD≥-1.0SD为正常，-2.5SD＜BMD＜-1.0SD为骨量减少（低骨量），BMD≤-2.5SD为骨质疏松症。由于骨密度的T值是病人值与年轻的健康的与病人同性别同种族的群体平均值的差别。“年轻”是指20至40岁之间的骨质达到峰值的年龄。这种差别以标准偏离值表示。可以避免过多依赖于测量参数、单位和生理学差异。T值=（病人值-年轻健康群体的平均值）/年轻健康群体的标准偏差。骨密度Z值是病人的测量值与其同龄的健康人的平均值之间的偏差。对于年龄在20-40岁的之间的年轻人而言，Z值与T值并没有太大的差别。然而，对于老年患者来说，骨密度减13 第3章资料与方法少，T值得降低是非常正常的现象。Z值用于判断老年患者的骨密度降低是否取决于增龄（在这种情况下Z值接近0）。或者是否有骨折的风险（Z值为负值）。因而本研究在同一年龄组应用骨密度Z值进行相关性分析。因此本研究不同年龄组根据骨密度Z值分组，即Z≤-1为为骨量减少组，Z≤-2考虑存在骨质疏松组。3.3研究方法3.3.1一般资料的收集选择吉林大学第一医院二部2016年10月至2017年3月于内分泌科住院的年龄在19-80岁之间的2型糖尿病男性患者114例，入选的患者收集的病例资料包括：骨代谢检测（骨钙素、β胶原降解产物、I型胶原氨基延长肽）、25-羟活性维生素D、D2、D3，腰椎骨密度Z值；体重指数（BMI=体重/身高2（kg/m2））、腰围、腰围/身高比值、血糖、糖化血红蛋白、C肽、肝功（天门冬氨酸转移酶、谷氨酸转移酶、碱性磷酸酶）、血脂（总胆固醇、总甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白）、肾功能（肌酐、尿素氮、尿酸）、二氧化碳结合力、尿酮体、血清睾酮情况。3.3.2观察指标与方法研究对象均禁食水8小时以上，次日清晨空腹抽取肘静脉血，随后注入抗凝管内，及时分离血清，当日完成检测。采用HITACHI7600全自动生化分析仪分别检测血清尿酸（SUA）、尿素氮、肌酐、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、天门冬氨酸转移酶、谷氨酸转移酶、碱性磷酸酶。空腹葡萄糖（FPG）采用葡萄糖氧化酶法测定。糖化血红蛋白（HbA1c）采用Bio-Rad公司生产的高压液相法全自动糖化血红蛋白分析仪。同时测C肽及睾酮、骨代谢检测（骨钙素、β胶原降解产物、I型胶原氨基延长肽）。然后，应用MEDIX90型双能X线骨密度检测仪检测患者腰椎骨密度Z值。14 第3章资料与方法3.4统计学方法采用SPSS19.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差[±S]描述，两组比较采用t检验，指标相关性分析采用Pearson相关分析；偏态分布的计量资料采用中位数(上、下四分位间距）[M(P25，P75)]描述，两组比较采用秩和检验，指标相关性分析采用Spearman相关分析；计数资料采用百分率表示，两组比较用2检验。以P<0.05有统计学意义。具有相关性指标间进行多元线性回归分析，并校正年龄及病史因素。15 第4章结果第4章结果4.1一般资料描述本研究共纳入114名男性糖尿病患者，平均年龄52.65岁，最大值为80，最小值为19,。各项指标的基本情况见表4.1，表4.2，表4.3。表4.1糖脂代谢相关指标的统计学描述Table4.1Statisticaldescriptionofglucoseandlipidmetabolismindexes指标统计量血糖（mmol/l）11.40±4.69糖化血红蛋白（%）9.49±2.45C肽（ng/ml）1.34（0.90,1.90）总胆固醇（mmol/l）4.94（4.37,5.69）甘油三酯（mmol/l）1.90（1.41,3.38）高密度脂蛋白（mmol/l）1.11（0.96,1.39）低密度脂蛋白（mmol/l）3.55（3.05,4.18）腰围（cm）94.06±8.49腰围/身高0.52±0.50体重指数（kg/m2）25.87±3.36表4.2骨代谢相关指标的统计学描述Table4.2Statisticaldescriptionofbonemetabolismindexes指标统计量骨钙素（ng/ml）13.44±6.06β胶原降解产物测定（ng/ml）0.43±0.22I型胶原氨基延长肽（ug/l）37.87±15.9825羟维生素D2（ng/ml）2.90（1.90,4.10）25羟维生素D3（ng/ml）21.22±8.5925羟维生素D（ng/ml）24.63±8.85腰椎骨密度Z0.26±1.40睾酮（ng/dl）349.05±138.5916 第4章结果表4.3年龄及其他生化指标基本统计学描述Table4.3Statisticaldescriptionofageandotherbiochemicalindexes指标统计量年龄（岁）52.65±9.35天门冬氨酸氨基转移酶（U/L）21.00（16.00,28.25）丙氨酸氨基转移酶（U/L）24.50（14.75,41.00）碱性磷酸酶（U/L）74.47±25.96尿素氮（mmol/l）5.45（4.50,6.53）肌酐（umol/l）64.65（56.98,73.30）尿酸（umol/l）343.76±102.31二氧化碳结合力（mmol/l）26.07（24.90,27.74）尿酮体0.00（0.00,0.00）4.2睾酮、25羟维生素D水平分布由表4.4及图4.1可知，在出现睾酮替代治疗的适应症，即血清睾酮＜231ng/dl的2型糖尿病男性患者主要集中在51-60岁之间。同时51-60岁之间出现出现睾酮相对缺乏人数最多。表4.4睾酮水平在各年龄组的频数分布Table4.4Thefrequencydistributionoftestosteronelevelsinvariousagegroups年龄分段（岁）睾酮分级合计<=4041-5051-6061-8071-80＜231ng/dl3344114231-346ng/dl3172213255≥346ng/dl416187145合计10364424411417 第4章结果图4.1睾酮水平在各年龄段的分布Figure4.1Thefrequencydistributionoftestosteronelevelsacrossagegroups如表4.5所示，以目前国际公认标准，25羟维生素D水平低于30ng/ml即存在维生素D不足，本研究占45.61%，维生素D缺乏（25羟维生素D＜20ng/ml）占27.19%。表4.525羟维生素D水平分布Table4.525hydroxyvitaminDhorizontaldistribution25羟维生素D水平＜20ng/ml20-29.9ng/ml≥30ng/ml合计频数分布315231114百分比（%）27.1945.6127.19100%4.3骨代谢指标与糖脂代谢指标及睾酮相关性分析由表4.6可知，骨钙素与甘油三酯（P=0.036）、血糖（P=0.032）具有负相关关系；β胶原降解产物与腰围/身高（P=0.034）腰椎密度Z(P=0.001)具有负相关关系；I型胶原氨基延长肽与腰椎密度Z具有负相关关系(P=0.023)。碱性磷酸酶与腰椎骨密度Z值、尿酸具有负相关关系；碱性磷酸酶与糖化血红蛋白、血糖、总胆固醇呈正相关关系，且均具有统计学意义。骨钙素、β胶原降解产物、I型胶原氨基延长肽与碱性磷酸酶具有正相关关系（P<0.001）。18 第4章结果表4.6骨代谢指标与各指标的相关关系Table4.6Associationsbetweenbonemetabolismindexeswithotherindexes指标骨钙素（r/P）β胶原降解产物I型胶原氨基延长碱性磷酸酶（r/P）肽（r/P）（r/P）体重指数（kg/m2）0.035-0.0680.119-0.0130.7100.4740.2060.891腰围（cm）-0.051-0.1460.032-0.0470.5930.1210.7370.616腰围/身高-0.096-0.199-0.003-0.0290.3110.034**0.9710.759糖化血红蛋白（%）-0.0760.078-0.0350.2260.4190.4110.7130.016C肽（mmol/l）0.108-0.0170.135-0.0020.2530.8600.1530.984血糖（mmol/l）-0.2010.006-0.1170.2200.032**0.9490.2140.019总胆固醇*（mmol/l）-0.027-0.0250.0930.1910.7740.7890.3240.041甘油三酯（mmol/l）*-0.196-0.088-0.081-0.0400.03*0.3520.3930.675高密度脂蛋白（mmol/l）0.110-0.0100.0510.057*0.2450.9170.5930.546低密度脂蛋白（mmol/l）0.0800.0310.1140.120*0.3950.7470.2250.202睾酮（ng/dl）-0.133-0.172-0.0860.0770.1600.0670.3640.413天门冬氨酸氨基转移酶-0.080-0.1010.0420.032（U/L）*0.3970.2860.6560.732丙氨酸氨基转移酶*-0.0720.0160.1210.090（U/L）0.4470.8640.2000.340碱性磷酸酶（U/L）0.2120.4240.4161.0000.023**0.000**0.000**0.114尿素氮*（mmol/l）0.1480.123-0.002-0.0770.1160.1920.9810.413肌酐*（umol/l）-0.0050.032-0.040-0.0590.9620.7340.6760.534尿酸（umol/l）-0.115-0.156-0.150-0.1940.2230.0980.1100.038二氧化碳结合力*-0.040-0.077-0.120-0.166（mmol/l）0.6760.4130.2050.078尿酮体*-0.0230.015-0.0790.0930.8050.8780.4040.326活性维生素D2*（ng/ml）-0.114-0.0600.041-0.0310.2290.5280.6680.741活性维生素D3（ng/ml）0.1030.0350.065-0.0170.2740.7140.4910.857活性维生素D（ng/ml）0.075-0.0030.050-0.0660.4300.9710.5950.483腰椎密度Z-0.157-0.311-0.212-0.1590.0960.001**0.023**0.091注：1*表示非参数相关2**表示P<0.0519 第4章结果由表4.7可知，以骨钙素为因变量的回归方程在校正年龄、病史的混杂因素后，以骨钙素为因变量的回归方程为y=12.386-0.052x1-0.336x2+0.065x3(x1甘油三酯x2血糖x3碱性磷酸酶)，此回归方程有意义，此回归方程可建立。表4.7以骨钙素为因变量的回归方程的统计学检验Table4.7Ccorrelationbetweenthestatisticaltestoftheregressionequationofthedependentvariable,andthevariousindicatorsAnovac模型平方和df均方FSig.1回归472.4673157.4894.718.004a残差3671.60411033.378总计4144.0701132回归478.818595.7642.822.020b残差3665.25310833.938总计4144.070113a.预测变量:(常量),碱性磷酸酶,甘油三酯,血糖。b.预测变量:(常量),碱性磷酸酶,甘油三酯,血糖,年龄,病史。c.因变量:骨钙素ng/ml4.4校正年龄、病史基础上多元线性回归分析由表4.8可知，在总体回归方程有意义的情况下，校正混杂因素前后，自变量甘油三酯所对应的P=0.657和P=0.762，可见自变量甘油三酯无统计学意义。而自变量血糖、碱性磷酸酶在校正混杂因素前后P值均小于0.05，因此自变量血糖、碱性磷酸酶有统计学意义，即血糖与骨钙素呈负线性相关，碱性磷酸酶与骨钙素呈正线性相关，且均不受年龄及糖尿病病史影响。20 第4章结果表4.8以骨钙素为因变量的回归方程的相关系数Table4.8Thecorrelationcoefficientsoftheregressionequationofosteocalcinasthedependentvariable系数a非标准化系数标准系数模型B标准误差试用版tSig.1(常量)12.8352.0046.405.000甘油三酯-.072.162-.040-.445.657血糖-.340.120-.264-2.843.005碱性磷酸酶.063.022.2712.914.0042(常量)12.3863.9823.110.002甘油三酯-.052.172-.029-.303.762血糖-.336.121-.260-2.773.007碱性磷酸酶.065.022.2772.921.004年龄-.001.060-.002-.020.984病史.039.089.042.431.667a.因变量:骨钙素ng/ml如图4.2所示，骨钙素与血糖呈负性线性关系，即骨钙素升高，血糖水平下降。图4.2骨钙素与血糖水平的散点图Figure4.2Thescatterplotofosteocalcinandbloodglucoselevels21 第4章结果如图4.3所示，骨钙素与血糖呈正线性关系，即骨钙素升高，碱性磷酸酶水平升高。图4.3骨钙素与碱性磷酸酶水平的散点图Figure4.3Thescatterplotofosteocalcinandbloodglucoselevels由表4.9可知，以β胶原降解产物为因变量的回归方程在校正年龄、病史的混杂因素后，以β胶原降解产物为因变量的回归方程为y=0.655-0.747x1-0.041x2+0.003x3，(x1腰围/身高x2腰椎骨密度Zx3碱性磷酸酶)，此回归方程有意义，此回归方程可建立。22 第4章结果表4.9以β胶原降解产物为因变量的回归方程的统计学检验Table4.9CcorrelationbetweenthestatisticaltestoftheregressionequationofbetacollagendegradationproductsasadependentvariableAnovac模型平方和df均方FSig.1回归1.5293.51013.691.000a残差4.094110.037总计5.6231132回归1.6655.3339.084.000b残差3.958108.037总计5.623113a.预测变量:(常量),碱性磷酸酶,腰围/身高,腰椎骨密度Z。b.预测变量:(常量),碱性磷酸酶,腰围/身高,腰椎骨密度Z,年龄,病史。c.因变量:β胶原降解产物测定ngml由表4.10可知，在总体回归方程有意义的情况下，校正混杂因素前后，自变量腰围/身高、腰椎骨密度Z、碱性磷酸酶在校正混杂因素前后P值均小于0.05，因此自变量腰围/身高、腰椎骨密度Z、碱性磷酸酶与β胶原降解产物的存在线性关系，且具有统计学意义。表4.10以β胶原降解产物为因变量的回归方程的相关系数Table4.10Thecorrelationcoefficientsoftheregressionequationofbetacollagendegradationproductsasthedependentvariable系数a非标准化系数标准系数模型B标准误差试用版tSig.1(常量).628.2083.026.003腰围/身高-.784.360-.177-2.178.032腰椎骨密度Z-.039.013-.242-2.933.004碱性磷酸酶.003.001.3804.616.0002(常量).655.2322.819.006腰围/身高-.747.358-.169-2.087.039腰椎骨密度Z-.041.013-.259-3.146.002碱性磷酸酶.003.001.3564.308.000年龄.000.002.008.099.921病史-.005.003-.159-1.912.059a.因变量:β胶原降解产物测定ngml如图4.4所示，β胶原降解产物与腰围/升高呈负线性关系，即β胶原降解产物升高，腰围/身高比值降低。23 第4章结果图4.4β胶原降解产物与腰围/身高的散点图Figure4.4Thescatterplotofbetacollagendegradationproductsandwaist/heightratio如图4.5所示，β胶原降解产物与腰椎骨密度Z值呈负线性关系，即β胶原降解产物升高，腰椎骨密度Z值降低。图4.5β胶原降解产物与腰椎骨密度Z值的散点图Figure4.5ThescatterplotofbetacollagendegradationproductsandthelumbarvertebraedensityZ24 第4章结果如图4.6所示，β胶原降解产物与碱性磷酸酶呈正线性关系，即β胶原降解产物升高，碱性磷酸酶升高。图4.6β胶原降解产物与碱性磷酸酶的散点图Figure4.6Thescatterplotofbetacollagendegradationproductsandalkalinephosphatase25 第4章结果由表4.11可知，以I型胶原氨基延长肽为因变量的回归方程在校正年龄、病史的混杂因素后，以I型胶原氨基延长肽为因变量的回归方程y=33.686-1.781x1+0.231x2(x1腰椎骨密度Zx2碱性磷酸酶)，此回归方程有意义，此回归方程可建立。表4.11以I型胶原氨基延长肽为因变量的回归方程的统计学检验Table4.11CcorrelationbetweenthestatisticaltestoftheregressionequationofN-terminaltelopeptideoftypeIcollagenasadependentvariableAnovac模型平方和df均方FSig.1回归5622.20222811.10113.438.000a残差23220.824111209.197总计28843.0261132回归6383.22041595.8057.745.000b残差22459.807109206.053总计28843.026113a.预测变量:(常量),碱性磷酸酶,腰椎骨密度Z。b.预测变量:(常量),碱性磷酸酶,腰椎骨密度Z,年龄,病史。c.因变量:I型胶原氨基延长肽ugl由表4.12可知，在总体回归方程有意义的情况下，校正混杂因素前后，自变量腰椎骨密度Z所对应的P=0.085和P=0.074，可见自变量腰椎骨密度Z无统计学意义。而自变量碱性磷酸酶在校正混杂因素前后P值均小于0.05，因此自变量碱性磷酸酶有统计学意义，即与I型胶原氨基延长肽呈正线性相关关系。26 第4章结果表4.12以I型胶原氨基延长肽为因变量的回归方程的相关系数Table4.12ThecorrelationcoefficientsoftheregressionequationofN-terminaltelopeptideoftypeIcollagenasthedependentvariable系数a非标准化系数标准系数模型B标准误差试用版tSig.1(常量)20.3504.2274.814.000腰椎骨密度Z-1.714.987-.150-1.737.085碱性磷酸酶.241.053.3924.545.0002(常量)33.6868.8033.827.000腰椎骨密度Z-1.781.986-.156-1.806.074碱性磷酸酶.231.053.3754.335.000年龄-.205.147-.120-1.402.164病史-.225.213-.092-1.058.293a.因变量:I型胶原氨基延长肽ugl如图4.7所示，I型胶原氨基延长肽与碱性磷酸酶呈正线性关系，即I型胶原氨基延长肽升高，碱性磷酸酶升高。图4.7I型胶原氨基延长肽与碱性磷酸酶的散点图Figure4.7ThescatterplotofN-terminaltelopeptideoftypeIcollagenandalkalinephosphatase27 第4章结果由表4.13可知，以I型胶原氨基延长肽为因变量的回归方程在校正年龄、病史的混杂因素后，以碱性磷酸酶为因变量的回归方程y=63.371-2.620x1+0.753x2+1.030x3-1.030x4-0.004x5(x1腰椎骨密度Zx2糖化血红蛋白x3血糖x4总胆固醇x5尿酸)，此回归方程有意义，此回归方程可建立。表4.13以碱性磷酸酶为因变量的回归方程的统计学检验Table4.13CcorrelationbetweenthestatisticaltestoftheregressionequationofalkalinephosphataseasadependentvariableTableAnovac模型平方和df均方FSig.1回归7047.5251409.5042.203.059a残差69088.901108639.712总计76136.4211132回归8347.42771192.4901.865.083b残差67788.994106639.519总计76136.421113a.预测变量:(常量),腰椎骨密度Z，糖化血红蛋白，血糖，总胆固醇，尿酸。b.预测变量:(常量),腰椎骨密度Z，糖化血红蛋白，血糖，总胆固醇，尿酸，年龄,病史。c.因变量:碱性磷酸酶U/L。由表4.14可知，在总体回归方程有意义的情况下，校正混杂因素前后，自变量血糖所对应的P=0.093变为P=0.127，校正后无统计学意义。但由于样本量不足，存在模型不稳定性，考虑校正后结果存在偏差，且年龄及病史与碱性磷酸酶无相关性，目前考虑碱性磷酸酶与血糖呈正性线性关系。28 第4章结果表4.14以碱性磷酸酶为因变量的回归方程的相关系数Table4.14Thecorrelationcoefficientsoftheregressionequationofalkalinephosphataseasthedependentvariable系数a非标准化系数标准系数模型B标准误差试用版tSig.1(常量)63.37115.2444.157.000腰椎骨密度Z-2.6201.740-.141-1.506.135糖化血红蛋白.7531.464.071.514.608血糖1.030.607.1861.696.093总胆固醇-1.030.833-.154-1.235.219尿酸-0.004.025-.017-.167.8682(常量)68.86522.3233.085.003腰椎骨密度Z-2.8631.751-.154-1.635.105糖化血红蛋白.6561.469.062.447.656血糖.940.610.1701.540.127总胆固醇-1.096.835-.164-1.314.192尿酸-.004.026-.018-.174.863年龄.021.262.007.079.937病史-.535.377-.134-1.418.159因变量:碱性磷酸酶U如图4.8所示，碱性磷酸酶与腰椎骨密度Z值呈负线性关系，即碱性磷酸酶升高，腰椎骨密度Z值下降。29 第4章结果图4.8碱性磷酸酶与腰椎骨密度Z值的散点图Figure4.8ThescatterplotofN-terminaltelopeptideofalkalinephosphataseandthelumbarvertebraedensityZ如图4.9所示，碱性磷酸酶与糖化血红蛋白呈正线性关系，即碱性磷酸酶升高，糖化血红蛋白升高。图4.9碱性磷酸酶与糖化血红蛋白的散点图Figure4.9ThescatterplotofN-terminaltelopeptideofalkalinephosphataseandtheglycosylatedhemoglobin30 第4章结果如图4.10所示，碱性磷酸酶与血糖呈正线性关系，即碱性磷酸酶升高，血糖升高。图4.10碱性磷酸酶与血糖的散点图Figure4.10ThescatterplotofN-terminaltelopeptideofalkalinephosphataseandtheglycosylatedhemoglobin如图4.11所示，碱性磷酸酶与总胆固醇呈负线性关系，即碱性磷酸酶升高，总胆固醇下降。31 第4章结果图4.11碱性磷酸酶与总胆固醇的散点图Figure4.11ThescatterplotofN-terminaltelopeptideofalkalinephosphataseandtotalserumcholesterol如图4.12所示，碱性磷酸酶与尿酸呈负线性关系，即碱性磷酸酶升高，尿酸下降。图4.12碱性磷酸酶与尿酸的散点图Figure4.12ThescatterplotofN-terminaltelopeptideofalkalinephosphataseanduridacid32 第4章结果4.525羟维生素D及骨密度与糖脂代谢、血睾酮相关性分析由表4.15可知，活性维生素D2与腰围（P=0.033）、睾酮（P=0.034）具有正相关关系。活性维生素D3与血糖（P=0.007）具有负相关关系。活性维生素D与血糖（P=0.002）具有负相关关系。腰椎骨密度Z与肌酐具有正相关关系(P=0.011)，与β胶原降解产物（P=0.001）、I型胶原氨基延长肽（P=0.023）具有负相关关系，与C肽（P=0.032）、尿酸（P=0.044）具有正相关关系。表4.1525羟维生素D2、D3、D、腰椎骨密度Z与各项指标的相关关系Table4.15Associationsbetween25hydroxyvitaminD2,D3,DandthelumbarvertebraedensityZwithotherindexes指标25羟维生素25羟维生素D325羟维生素D腰椎骨密度Z（r/P）D2*（r/P）（r/P）（r/P）-0.006-0.064-0.037-0.103糖化血红蛋白（%）0.9500.5010.6970.2750.0170.0860.1340.201C肽（mmol/l）0.8590.3600.1560.032**-0.040-0.251-0.290-0.058血糖（mmol/l）0.6760.007**0.002**0.5400.0600.0240.030-0.107总胆固醇*（mmol/l）0.2570.8030.7490.2570.027-0.009-0.0360.045甘油三酯（mmol/l）0.7790.9240.7070.636高密度脂蛋白*0.1410.0260.084-0.142（mmol/l）0.1340.7870.3720.132低密度脂蛋白*-0.084-0.002-0.030-0.075（mmol/l）0.3770.9790.7490.4260.200-0.0520.0050.038腰围（cm）0.0330.5860.9550.6900.180-0.085-0.0360.047腰围/身高0.0550.3680.7050.6220.073-0.0070.0090.085体重指数（kg/m2）0.4430.9410.9210.3700.1990.0140.0450.101睾酮（ng/dl）0.0340.8790.6370.287天门冬氨酸氨基转移0.0820.1620.1570.140酶（U/L）*0.3850.0860.0950.138丙氨酸氨基转移酶0.0310.0960.0730.035（U/L）*0.7410.3120.4430.710-0.0760.0560.0570.032尿素氮*（mmol/l）0.4230.5510.5480.737肌酐*（umol/l）-0.1010.1430.1070.23833 第4章结果0.2850.1300.2590.011**二氧化碳结合力*-0.0850.012-0.0160.002（mmol/l）0.3670.8960.8670.983-0.1010.0620.0410.030尿酮体*0.2850.5130.6680.7510.0170.0580.0800.189尿酸（ummol/l）0.8590.5430.3980.044**注：1*表示非参数相关2**表示P<0.05如图4.13所示，25羟维生素D3与血糖呈负性关系，即25羟维生素D3升高，血糖下降。图4.1325羟维生素D3与血糖的散点图Figure4.13Thescatterplotof25hydroxyvitaminD3andserumglucoselevels如图4.14所示，25羟维生素D与血糖呈负性关系，即25羟维生素D升高，血糖下降。34 第4章结果图4.1425羟维生素D与血糖的散点图Figure4.14Thescatterplotof25hydroxyvitaminDandserumglucoselevels由表4.16可知，以活性维生素D2为因变量的回归方程在校正年龄、病史的混杂因素后，以活性维生素D2为因变量的回归方程y=-1.878+0.062x1+0.003x2(x1腰围x2睾酮)，此回归方程有意义，此回归方程可建立。表4.16以活性维生素D2为因变量的回归方程的统计学检验Table4.16CcorrelationbetweenthestatisticaltestoftheregressionequationofalkalinephosphataseasadependentvariableAnovac模型平方和df均方FSig.1回归44.648222.3244.812.010a残差514.9871114.640总计559.6351132回归53.431413.3582.876.026b残差506.2041094.644总计559.635113a.预测变量:(常量),睾酮,腰围。b.预测变量:(常量),睾酮,腰围,病史,年龄。c.因变量:活性维生素D2ngml由表4.17可知，在总体回归方程有意义的情况下，校正混杂因素前后，自变量睾酮所对应的P值由0.048校正为0.065，可见自变量睾酮经校正混杂因素35 第4章结果后无统计学意义。而自变量腰围在校正混杂因素前后P值均小于0.05，因此自变量腰围有统计学意义。表4.17以活性维生素D2为因变量的回归方程的相关系数Table4.17Thecorrelationcoefficientsoftheregressionequationofalkalinephosphataseasthedependentvariable系数a非标准化系数标准系数模型B标准误差试用版tSig.1(常量)-3.9362.467-1.596.113腰围.067.024.2552.735.007睾酮.003.001.1872.003.0482(常量)-1.8782.900-.648.519腰围.062.025.2382.526.013睾酮.003.002.1761.862.065年龄-.030.022-.125-1.338.184病史-.002.032-.006-.068.946a.因变量:活性维生素D2ngml如图4.15所示，25羟维生素D2与腰围呈正线性关系，即25羟维生素D升高，腰围升高。图4.1525羟维生素D2与腰围的散点图Figure4.14Thescatterplotof25hydroxyvitaminDandserumglucoselevels36 第4章结果由表4.18可知，以腰椎骨密度Z为因变量的回归方程在校正年龄、病史的混杂因素后，以腰椎骨密度Z为因变量的回归方程为y=0.519-1.921x1-0.010x2+0.041x3+0.013x4(x1β胶原降解产物测定x2I型胶原氨基延长肽x3C肽x4肌酐)，此回归方程有意义，此回归方程可建立。表4.18以腰椎骨密度Z为因变量的回归方程的统计学检验Table4.18CcorrelationbetweenthestatisticaltestoftheregressionequationofthelumbarvertebraedensityZasadependentvariableAnovac模型平方和df均方FSig.1回归54.821510.9647.150.000a残差165.6021081.533总计220.4231132回归59.38978.4845.585.000b残差161.0341061.519总计220.423113a.预测变量:(常量),肌酐,β胶原降解产物测定ngml,尿酸,C肽,I型胶原氨基延长肽ugl。b.预测变量:(常量),肌酐,β胶原降解产物测定ngml,尿酸,C肽,I型胶原氨基延长肽ugl,年龄,病史。c.因变量:腰椎骨密度Z由表4.19可知，在总体回归方程有意义的情况下，校正混杂因素前后，自变量I型胶原氨基延长肽、C肽所对应的P值均小于0.05，可见自变量I型胶原氨基延长肽、C肽校正混杂因素前后均无统计学意义。而自变量β胶原降解产物、肌酐在校正混杂因素前后P值均小于0.05，因此自变量β胶原降解产物、肌酐有统计学意义。37 第4章结果表4.19以腰椎骨密度Z为因变量的回归方程的相关系数Table4.19ThecorrelationcoefficientsoftheregressionequationofthelumbarvertebraedensityZasthedependentvariable系数a非标准化系数标准系数模型B标准误差试用版tSig.1(常量).269.539.500.618β胶原降解产物测定ngml-1.672.807-.267-2.073.041I型胶原氨基延长肽ugl-.011.012-.121-.903.369C肽.088.105.076.842.402尿酸.000.001.014.158.874肌酐.013.003.3693.768.0002(常量).519.957.542.589β胶原降解产物测定ngml-1.921.823-.307-2.334.021I型胶原氨基延长肽ugl-.010.012-.112-.814.418C肽.041.108.036.384.702尿酸.000.001.010.112.911肌酐.013.003.3873.899.000年龄.002.013.016.182.856病史-.033.019-.154-1.731.086a.因变量:腰椎骨密度Z38 第4章结果如图4.15所示，腰椎骨密度与β胶原降解产物呈负线性关系，即腰椎骨密度升高，β胶原降解产物下降。图4.15腰椎骨密度与β胶原降解产物的散点图Figure4.15ThescatterplotofthelumbarvertebraedensityZandBetacollagendegradationproducts39 第5章讨论第5章讨论近年来，随着我国经济飞速发展，人们的饮食结构、生活习惯都有巨大的改变。2型糖尿病（Type2DiabetesMellitus,T2DM）作为一种慢性全身性代谢性疾病，其发病率也呈上升趋势。我国在2010年进行的糖尿病流行病学调查发现，18岁以上的成人糖尿病患病率为11.6%，约占全球的25%[56]。国际糖尿病联盟发布的第6版《糖尿病地图》显示，截至2013年，全球年龄在20-79岁的人群中糖尿病患病人数达到3.82亿人，患病率达8.3%[10]。2型糖尿病作为糖尿病的主要分型之一，其相关并发症研究较多，而糖尿病作为一种全身性代谢性疾病，在糖脂代谢出现紊乱的同时，亦会造成骨代谢异常及性腺功能障碍。近年来人们开始发现骨骼不仅作为人体重要的支持结构，而且对人体糖脂代谢具有重要的调控作用。骨骼-能量-内分泌学说的提出，使学者们越来越关注骨骼的内分泌调节作用。目前已有许多研究显示[15-19]，骨代谢过程中的生化指标骨钙素、β胶原降解产物、I型胶原氨基延长肽、25羟活性维生素D、碱性磷酸酶等不仅可维持正常的骨矿化作用，对2型糖尿病患者血糖、血脂水平、胰岛素抵抗、男性血睾酮水平等方面也发挥重要的反馈调节作用。本研究收集选择吉林大学第一医院二部2016年10月至2017年3月于内分泌科住院的年龄在19-80岁之间的2型糖尿病男性患者114例作为研究对象，通过收集其骨代谢相关指标、25-羟活性维生素D、骨密度、血清睾酮水平，对男性2型糖尿病患者骨代谢相关指标与糖脂代谢和血睾酮水平相关性进行临床研究。5.1男性2型糖尿病患者骨代谢特点2型糖尿病合并骨质疏松的发病机制复杂多样，目前研究较明确的机制主要包括：高血糖状态所致的电解质紊乱、糖基化终末产物增多、IGF-1减少时，胰岛素缺乏、糖尿病微血管病变以及性激素、1，25-（OH）2D3、瘦素等激素水平[55-81]异常，引发骨形成减少，骨吸收增加，进而导致骨量减少，骨质疏松的发生。近年来研究许多研究[17,101-102]提示，在糖尿病的发病过程中可能存在一个骨骼代偿/衰竭模型。这一模型指在糖代谢紊乱早期（血糖和糖化血红蛋白升高，但仍在正常范围内）时，人体很可能通过牺牲骨骼为代价增强骨吸收，加快骨转换，来40 第5章讨论维持正常糖代谢。骨骼对糖代谢的保护性变化在糖尿病前期达最大效应，当糖代谢紊乱进一步进展，一旦骨骼代谢作用衰竭，骨转换减慢，则发展为糖尿病。根据本研究结果，腰椎骨密度Z值与I型胶原氨基延长肽、β胶原降解产物均呈负相关，尤其需要指出的是腰椎骨密度Z值与β胶原降解产物为负性线性关系，腰椎骨密度下降，β胶原降解产物逐渐升高；β胶原降解产物的下降，相应的骨密度Z值升高。提示男性2型糖尿病患者骨吸收和骨形成均增加，并且与骨吸收作用增加直接相关，这就造成骨质流失增多，骨量减少，甚至出现骨质疏松，更深层次探讨了糖尿病易发骨质疏松的原由。目前诊断金标准是骨密度测定。由于骨[103]密度仅反映局部骨质情况，因而联合骨代谢指标进行综合判断十分重要。本研究中入组研究对象骨质疏松症患病率仅为3.5%，分析原因可能为：1）本研究中β胶原降解产物平均水平处于正常范围，骨吸收作用异常未达引发骨质疏松程度；本研究中未将入组对象按年龄分组，不同年龄组应分别应用腰椎骨密度T值和腰椎骨密度Z值评估骨密度，存在选择偏移，可能造成骨质疏松发生率偏低。骨代谢过程是破骨细胞介导的骨吸收与成骨细胞介导的骨形成相偶联的过程。人体内的碱性磷酸酶主要分布于肝脏、肾脏、小肠和骨骼中。血清中的碱性磷酸酶主要有成骨细胞和肝脏合成（各约占50%），因而分为骨源性碱性磷酸酶及肝源性碱性磷酸酶。骨源性碱性磷酸酶主要分布于骨骺和骨膜下，当机体钙不足时，甲状旁腺素分泌增多，使成骨细胞增生或缺活跃；或由于钙质摄入不足，生成的内骨组织不能钙化，成骨细胞无法转化为成熟的骨细胞，成骨细胞反馈性增生活跃，上述情况使骨细胞分泌大量碱性磷酸酶入血，碱性磷酸酶通过解磷酸化、结合重构胶原I型等作用，促进钙化及磷的沉积。因而碱性磷酸酶反映骨转换速率。本研究结果显示骨钙素、β胶原降解产物、I型胶原氨基延长肽均与碱性磷酸酶具有正相关关系。校正年龄及糖尿病病程后，碱性磷酸酶与骨钙素、β胶原降解产物、I型胶原氨基延长肽呈正线性相关。其中骨钙素和I型胶原氨基延长肽反映骨转换、骨形成速率，β胶原降解产物是反映破骨细胞活性及骨丢失率的指标，三者均独立于年龄及糖尿病病程，与碱性磷酸酶呈正线性关系，间接反映骨吸收与骨形成是偶联的过程。41 第5章讨论5.2骨代谢指标与糖脂代谢相关性骨代谢与糖脂代谢关系密切。研究表明成骨细胞表达的胰岛素信号可同时促[104]进骨形成和骨吸收过程。近年来发现骨代谢反过来对糖代谢也有重要调节作[105]用。已有研究表明成骨细胞分泌的特异性蛋白，骨钙素可以通过增加胰腺胰岛素分泌和外周组织的胰岛素敏感性来调节糖脂代谢，这使骨骼作为一种可以调[43]节糖脂代谢的重要的内分泌器官。Kunutsor等于2015年做的一项荟萃分析提示较高的骨钙素水平和较低的2型糖尿病、代谢综合征风险下降有关。而且研究表明在正常人群、糖耐量异常及1型或2型糖尿病患者中，大多数横断面研究均显示血清骨钙素水平与糖代谢呈负相关关系，即骨钙素水平越高，血糖越低，同[40-42]时骨钙素与糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数之间也存在负相关关系。而Lee[52]等研究表明，骨钙素活性增加的小鼠能量消耗增多，甘油三酯水平和脂肪含量均低于对照组小鼠。骨钙素基因敲除小鼠表现肥胖和高脂血症，可能[53][55]与骨钙素诱导脂肪细胞分泌脂连素有关。段玉敏等研究也表明骨钙素与男性糖尿病患者脂肪率呈负相关。以上动物实验及人体研究均表明骨钙素可能直接参与人体脂肪代谢，有降低血脂、改善肥胖的作用。本研究结果亦显示骨钙素与血糖、甘油三酯呈负相关，且在校正年龄及糖尿病病程后，骨钙素与血糖呈负性线性关系，高血糖状态下，骨转化水平下降。这与其他研究相比，本研究表明骨钙素在糖脂代谢中发挥着有利的调控作用明确。分析骨钙素对糖脂代谢调节的可能机制：1)、骨钙素可通过增加脂连素表达来发[38]挥增强胰岛素敏感性的作用。2)、同时有研究发现骨钙素调节β细胞增殖及胰岛素分泌，非羧化骨钙素作用于Gprc6a受体促进GLP-1的表达及分泌，GLP-1[10]作用于胰岛β细胞，促进胰岛素分泌3)、目前研究表明，骨钙素受体为G蛋白偶联受体6a（GPCR-6a）。胰岛素β细胞和小肠内分泌细胞都表达GPCR-6a受体，骨钙素与GPCR-6a结合后可以促进胰岛素β细胞增殖和胰高血糖样肽1（GLP-1）的表达及分泌[39]。4)、在脂代谢方面，ucOC作用于脂肪组织促进脂连素和瘦素分泌，抑制肝糖原合成，进而在肝内和骨骼肌中促进脂肪酸氧化，是骨骼肌葡萄糖摄入量增加，进而提高外周组织对葡萄糖敏感性[56]。本研究提示骨钙素下降与血糖、血脂水平升高直接相关，说明骨转化作用与糖脂代谢密切相关，为2型糖尿病患者骨质疏松症的预防及治疗提供新思路。42 第5章讨论[106]目前其他相关骨代谢指标与糖脂代谢相关性研究中，Terzi等研究发现除了骨钙素，评估骨吸收及破骨细胞活性的β胶原降解产物含量在代谢综合征患者体内含量也偏低。而25羟维生素D3、碱性磷酸酶浓度在非代谢综合征组和代谢[107]而综合征组无明显统计学差异。也有研究表明，维生素D可改善糖尿病患者[108].胰岛素抵抗，并增加胰岛素合成和分泌。李菲等做的一项Meta分析提示补充维生素D可改善胰岛素抵抗。[109]腰围和腰围/身高比值是反映肥胖及胰岛素抵抗水平。梁爽等进行的针对长春地区流行病学研究表明，腰围增加与内脏脂肪蓄积、中心性肥胖有关，是机体慢性炎症反应发生从而引发胰岛素抵抗等主要原因。同时腰围/升高比值也反[110-111]应胰岛素抵抗及中心性肥胖情况。且通过相关性分析，腰围与胰岛素抵抗相关性较好，腰围可作评估肥胖、预测胰岛素抵抗较好的指标。胰岛素抵抗是代谢综合征的重要组分之一。本研究结果显示β胶原降解产物与腰围/身高具有负线性关系，25羟维生素D2与腰围呈正线性相关关系。前者提示骨吸收与胰岛素抵抗呈负相关，与其他研究结果一致，研究表明[112]胰岛素可通过促进骨骼肌细胞、脂肪组织、动脉血管、肝脏分泌更多的细胞因子及激素、蛋白利用人体内分泌系统对机体进行调节，大部分作用在骨细胞，引发骨细胞及骨代谢发生相应的异常变化。胰岛素可降低组织对胰岛素敏感性，引发骨代谢合成异常，骨量减少；但糖尿病不同阶段中若患者血糖控制不佳，血中胰岛素水平仍偏高，骨膜上受体对胰岛素敏感性被高胰岛素血症所代偿，这时胰岛素抵抗带来的高胰岛素血症对骨的保护性因素，同时胰岛素抵抗引发的体重增加也是骨保护因素之一。基于本研究提示骨吸收与胰岛素抵抗负相关，且不受年龄及糖尿病病程影响，考虑低胰岛素血症状态，骨吸收作用增强，导致骨质疏松的发生。在男性2型糖尿病患者中，胰岛素抵抗是骨的重要保护因子。其着后者提示维生素D与胰岛素抵抗正相关，二者结果存在矛盾。分析具体原因可能为，由于本研究样本量较少，存在随机误差可能，结果具有局限性。5.3男性2型糖尿病患者血睾酮水平及与骨代谢指标相关性目前研究显示女性2型糖尿病患者骨质疏松发病与其绝经后雌激素水平骤降密切相关，而由于男性睾酮水平在30岁后每年仅以1%的速度缓慢下降，与男性43 第5章讨论2型糖尿病患者骨质疏松相关性研究较少。因而本研究检测入选患者血清睾酮水平，进一步分析其与骨代谢相关性。5.3.1血清睾酮水平与年龄男性睾酮分泌随着年龄的增长呈规律性变化，男性进入青春期后睾酮水平逐年升高，至20-30岁左右，睾酮分泌达到最高峰,其血液浓度可达600-700ng/dl。随后每年以1%的速度缓慢下降[11]。睾丸合成的睾酮在男性40岁以后以每年1-2%速度下降[26-27，113-116]。最近研究显示，男性在55-68岁之间每年总睾酮水平下降1.4%，游离睾酮下降2.7%[115]。80岁以上男性中约30%存在雄激素缺乏,，其血清睾酮水平可下降至450-500ng/dl[35]。目前临床通过对总睾酮水平这一生化指标的检测来协助评估老年男性是否存在迟发性性腺功能减退。但由于不同年龄段睾酮的参考范围尚无定论，男性性腺功能减退的界限值目前也存在争议。一般认为，当血清总睾酮值低于8nmol/l（231ng/dl）是睾酮替代治疗的适应征。总睾酮大于12nmol/l（346ng/dl）时无需睾酮替代治疗。但是仅凭总睾酮水平并不能全面评估患者性腺功能，患者血清睾酮处于8-12nmol/l时需结合临床症状确定是否存在性腺功能减退。本研究将睾酮水平低于346ng/dl考虑存在睾酮相对缺乏，低于231ng/dl为睾酮绝对缺乏，需考虑应用睾酮替代治疗。在114例研究对象中，出现睾酮缺乏的占60.5%。其中睾酮相对缺乏的在79.7%，绝对缺乏、需要睾酮替代的占20.3%。由于睾酮在受年龄因素影响，本研究受试对象年龄范围19-80岁，大致按每10岁为一组进行分组，根据睾酮与年龄条形图可发现，睾酮相对缺乏及绝对缺乏的中位数均在51-60岁年龄组，且在该年龄组睾酮相对缺乏发生率为28.6%，睾酮绝对缺乏发生率为40%，均高于其他各年龄组。就频数分布集中趋势来看，年龄在41-70岁之间，睾酮绝对缺乏发生率71.4%，睾酮相对缺乏发生率85.5%。结合统计结果，本研究考虑2型糖尿病男性睾酮水平缺乏一般发生在41-70岁之间，而且在51-60岁之间最易出现。5.3.2血清睾酮与骨代谢目前研究表明，男性睾酮水平减低，使骨吸收增强，骨质疏松发生率、发生44 第5章讨论骨折的机率增加[74]。同时2型糖尿病男性患者非常容易合并性腺功能减退，其中糖尿病患者中总睾酮水平偏低的占36.5%[95]。Fink等[75]对来自6个美国男性骨质疏松骨折中心入选的2447名年龄超过65岁男性做的横断面研究发现，总睾酮缺乏合并骨质疏松症的病人占12.3％，睾酮缺乏的患者与对照组相比骨质减少更快，更易发生骨质疏松。因而根据以上研究，本研究考虑男性睾酮水平下降可能与男性2型糖尿病骨质疏松发病相关。通过本研究，结果显示睾酮与25羟维生素D2存在正线性相关。分析原因，首先，由于雄激素可促进成骨细胞增殖并抑制凋亡，抑制破骨细胞形成，抑制破骨细胞内溶酶体酶活性和骨吸收过程。雄激素可抑制骨质内白细胞介素1（IL-1）的表达和前列腺素E2(PGE2)的合成。男性睾酮水平减低，是骨吸收增强，骨质疏松发生率、发生骨折的机率增加[74-75]。其次，由于维生素D的主要靶器官是骨骼，因而维生素D参与骨代谢过程。维生素D水平与2型糖尿病之间密切的关系，许多研究均表明，维生素D缺乏[116-118]。[33]可增高2型糖尿病的患病率刘丹丹等于2012年对160名2型糖尿病患者进行研究提示2型糖尿病患者存在明显的维生素D缺乏，且更易合并骨量减少及骨质疏松。人体内70%以上的维生素D来源于皮肤经紫外线照射合成，而维生素D2则主要来源于食物外源性摄取，是体内活性维生素D形式之一。研究表明1,25（OH）[119]2/D3可以调控骨吸收及骨形成。体内1,25（OH）2D3水平出现下降时，钙吸收减少，甲状旁腺素代偿性升高，促进肠道对钙质的吸收，同时使肾小管对钙的重吸收增多，抑制肾小管重吸收磷，出现高血钙低血磷。同时增加骨质的重吸收作用，加快骨量流失，使骨代谢率加快，从而产生骨质疏松、脆性骨折等代谢性骨病[120-122]。维生素D缺乏也可造成肌肉无力。研究发现，维生素D水平升高可明显提升肌肉反应速度及肌肉力量[123],间接影响骨质量。本研究结果显示睾酮与活性维生素D2在男性2型糖尿病患者中存在正相关性,进一步说明男性2型糖尿病患者睾酮水平下降，维生素D2水平同时下降，使男性2型糖尿病患者骨吸收作用增强，骨质疏松症发病风险增加。综上所述，男性2型糖尿病患者中骨代谢指标中骨钙素、β胶原降解产物与血糖、血脂、腹型肥胖密切相关，进一步证明骨骼具有调节糖脂代谢的内分泌作用；同时2型糖尿病中年男性睾酮水平与维生素D2正相关，这为今后临床上男性2型糖尿病患者骨质疏松症筛查、预防提供新思路。男性2型糖尿病患者维生45 第5章讨论素D与血糖呈负相关关系。未来骨代谢在2型糖尿病发病机制及疾病进展方面作用机制需要进一步行大样本临床及基础研究深入探讨。5.4本研究的缺陷本研究需考虑的系统偏差：1、由于在血液中，54%的睾酮与白蛋白结合，44%与性激素结合球蛋白结合，仅有2%左右是游离睾酮，而只有游离睾酮才能进入靶细胞发挥生理效能。所以对于老年男性人群中，在检测睾酮的同时应进一步检测具有生物学活性的游离睾酮的水平，以利于骨质疏松的诊治［124］。本研究采取的睾酮为血清总睾酮水平，总睾酮水平正常时，可能未能发现游离睾酮下降的情况，因而睾酮缺乏率存在低估的可能。2、本研究为单中心小样本横断面研究，对总体情况的统计推断可能存在偏差；没有校正吸烟史、饮酒史等可能影响骨代谢的因素；所有骨代谢指标均为晨间空腹采血，但患者就诊季节不同，可能存在季节因素带来的偏倚。3、由于碱性磷酸酶有骨源性及肝源性之分，本研究采集的碱性磷酸酶也未能区分二者，存在一定的系统偏差。4、由于本研究内容涉及骨代谢与睾酮水平相关性，纳入的研究对象均为男性，对研究骨代谢指标与糖脂代谢相关性研究可能存在性别偏倚。可进一步将女性2型糖尿病患者纳入研究对象。46 第6章结论第6章结论1、骨钙素与甘油三酯、血糖具有负相关关系；β胶原降解产物与腰围/身高、腰椎密度Z具有负相关关系；I型胶原氨基延长肽与腰椎密度Z具有负相关关系。碱性磷酸酶与腰椎骨密度Z值、尿酸具有负相关关系；碱性磷酸酶与糖化血红蛋白、血糖、总胆固醇呈正相关关系，且均具有统计学意义。2、骨代谢指标间相关性：骨钙素、β胶原降解产物、I型胶原氨基延长肽与碱性磷酸酶具有正性线性关系，且不受年龄及糖尿病病程影响。3、通过校正年龄及病程这两者混杂因素后发现，血糖与骨钙素呈负线性相关，不受年龄及糖尿病病程影响。腰围/身高、腰椎骨密度Z独立于年龄及糖尿病病程与β胶原降解产物的存在负性线性关系。4、血糖与维生素D3、D呈负相关关系；尿酸、C肽、肌酐与腰椎骨密度Z值呈正相关关系，I型胶原氨基延长肽、β胶原降解产物与腰椎骨密度Z值呈负相关关系（P＜0.05）。5、腰围独立于年龄及糖尿病病程与维生素D2呈正线性关系；β胶原降解产物与腰椎骨密度Z值呈负性线性关系，肌酐与腰椎骨密度Z值呈正性线性关系，均不受年龄及病程影响。6、睾酮与维生素D2呈正相关关系。47 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