帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究

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帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究中文摘要帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究中文摘要帕金森病(Parkinson'sdisease,PD)是中老年常见的一种缓慢进展的神经系统变性疾病，以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和帕金森姿势步态异常为主要临床特征。随着我国人口老龄化进程的加快，PD的发病率日益增高，发病人数逐年增加，目前我国的PD患者已超过200万。长期以来，人们只重视PD患者的运动症状，但近几年研究发现，PD患者的非运动症状(non-motorsymptoms,NMS)对生活质量的影响甚至超过运动症状。其中便秘是PD患者最常见的自主功能障碍的表现，国内有调査表明帕金森病患者便秘的发生率高达88%。并且近年研究发现每天排便少于一次的人群患帕金森病的概率是每天排便超过1次的人的2.7倍，并将便秘视为帕金森病发病的重要危险因素。因此帕金森病患者便秘的诊治非常重要。对于PD便秘患者的药物治疗，临床治疗手段多种多样，但只停留在对症治疗上，因此，有必要寻找一种简单有效且实用的治疗方法，从而改善帕金森病便秘患者的生活质量。本研究的内容分为三个部分。首先，通过系统的古文献研究，总结出古人对帕金森病及便秘的病因病机的观点和治疗方药，为进一步治疗帕金森病便秘的治疗提供思路和依据。其次，使用PAC-QOL中文版评估帕金森病便秘患者的生活质量，并通过对一些可能存在的影响因素进行分析，确定影响帕金森病便秘患者生活质量的因素及其相关性，为提高帕金森病便秘患者的生活质量制定最佳策略。再者，将50例原发性帕金森病便秘的患者作为研究对象，通过观察麻子仁油治疗帕金森病便秘患者的临床疗效，初步探索麻子仁油治疗帕金森病便秘的疗效及机制，为麻子仁油治疗帕金森病便秘提供科学的理论依据。第一部分帕金森病便秘患者的古文献研究目的：为临床治疗帕金森病便秘用药及方案提供循证学依据，初步得出治疗便秘的推荐用药及治疗方案。方法：通过对帕金森病便秘的古文献进行系统整理，为今后 中文摘要帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究该病的科研与临床研究提供文献依据。结果：总结和整理出帕金森病便秘的发病机制及其治疗。结论：对古代文献关于帕金森病和便秘的认识进行分析、评述、总结，帕金森病便秘的病因病机多因肝风、痰凝、血瘀、肝肾气血亏虚导致气机失调，脑神被扰；肾气不足、津液亏虚是帕金森病便秘发生的根源。而火麻仁不失为治疗帕金森病便秘的一剂良药。关键词：帕金森病便秘古文献研究第二部分帕金森病便秘患者的健康生活质量的调查研究目的：通过对便秘患者生存质量量表（PAC-QOL）的问卷调查，对帕金森病便秘患者的生活质量进行评价。方法：选取苏州市中医医院神经内科住院或门诊诊断明确的帕金森病便秘患者，对所有入组者进行问卷调查，帕金森病便秘患者需了解病程、疾病Hohn-Yar分期、药物应用及用量。结果：PD便秘患者的病程对PAC-QOL各维度的分数都有影响(P<0.05)。H-Y分级与PAC-QOL各个维度的分数之间存在相关性(P<0.05)。PAC-QOL各维度与性别的关系：生理维度p<0.05，有显著差异。结论：帕金森便秘患者PAC-QOL各维度分数与病程呈正相关，病程越长，患者的生活质量越受到影响。H-Y分级与PAC-QOL各个维度的分数之间存在相关性(P<0.05)。女性更宜出现生理不适。关键词：帕金森病便秘便秘患者生存质量量表第三部分麻仁油软胶囊对帕金森病便秘患者的临床观察目的：观察麻仁油软胶囊对帕金森病便秘患者的临床疗效。方法：选取苏州市中医医院神经内科住院或门诊诊断明确的帕金森病便秘患者50例单盲随机分为治疗组(25例)和对照组(25例)。在常规治疗的基础上治疗组：麻子仁油软胶囊吞服，每次2粒，每日2次。对照组：聚乙二醇4000，每日早饭前及晚饭前0.5h口服聚乙二醇4000，每次10g，1月为1疗程，观察1个疗程。对两组治疗前后的临床症状和生活质量量表进行评价。结果：两组间治疗1月后积分均值较治疗前积分都明显下降，两组患者积分比较差异有统计学意义（P<0.05），两组治疗前后排便困难程度、粪便软硬程度、 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究中文摘要排便次数比较P<0.05，提示差异有统计学意义。PAC-QOL治疗前后比较，各维度得分和量表总分有显著统计学差异。结论：火麻仁软胶囊对帕金森病便秘患者进行的治疗具有明显的临床疗效，同时发现患者焦虑、抑郁情绪减轻，生活质量显著改善。关键词：麻仁油软胶囊帕金森病便秘结论1.纵观文献，帕金森病便秘的病因病机多因肝风、痰凝、血瘀、肝肾气血亏虚导致气机失调，脑神被扰，而成本病；肾气不足、津液亏虚是帕金森病便秘发生的根源。而火麻仁不失为治疗帕金森病便秘的一剂良药。2.PAC-QOL可考察患者的生理、心理和满意度等，为了提高PD便秘患者的生活质量，PAC-QOL在治疗决策中是一种非常重要的工具。3.火麻仁可以促进肠粘膜的蠕动以及抗氧化作用，能有效改善PD便秘患者的症状，同时还可以改善焦虑、抑郁情绪、痴呆等症状，生活质量显著改善。作者：董宏利指导老师：刘春风 LiteratureandclinicalresearchofParkinson'spatientsconstipationAbstractLiteratureandclinicalresearchofParkinson'spatientsconstipationAbstractParkinson'sdisease(PD)isoneofthenervoussystemdegenerativediseaseofslowwiththemiddle-agedandold.Itisclinicallycharacterizedbystatictremor,musclerigidity,bradykinesiaandParkinson'sabnormalgaitposture.Withtheprogressofpopulationaginginourcountry,theincidenceofPDisrisingmorbiditynumberincreasesyearbyyear,atpresentourcountryhasmorethan2millionpatientswithPD.Foralongtime,peopleonlypayattentiontothemovementofPDpatientssymptoms,buttherecentlystudyfoundthattheimpactonqualityoflifeofthenon-motorsymptoms(NMS)evenmorethanmotorsymptoms.TheconstipationisthemosttypeofautonomicdysfunctioninpatientswithPD,DomesticinvestigationshowedthattheincidenceofParkinson'spatientsconstipationisashighas88%.Inrecentyears,thestudyfoundthatthebowelmovementislessthanonceadayandtheprobabilityofpeoplesufferingfromParkinson'sdiseaseis2.7timesmorelikelytobowelmovementsmorethan1timesaday,andconstipationisregardedastheimportantriskfactorforParkinson'sdisease.SotheParkinson'sdiseasediagnosisandtreatmentofconstipationisveryimportant.TherearevariedclinicaltreatmentsforPDpatientswithconstipation,butonlyonsymptomatictreatment,therefore,ItisnecessarytofindasimpleandeffectiveandpracticalmethodoftreatmentforimproveingthequalityoflifeofthepatientswithconstipationinParkinson’sdisease.Thestudywasdividedintothreeparts.First,throughalotofliteratureresearch,summedupthevariouspathogenesisandtreatm-entmethodsinordertoprovideperspectivesforfurthertreatmentofParkinson'sdisease.Secondly,thequalityoflifeofParkinson'sdiseasepatientswithconstipationwasevaluatedbythePAC-QOLChineseversion.andanalysingsomepossibleinfluencingfactors,inordertoimprovethequalityoflifeofParkinson'sdiseasepatientswithconstipa- AbstractLiteratureandclinicalresearchofParkinson'spatientsconstipationtionfortheoptimalstrategy.Moreover,chosing50casesofParkinson'swithconstipation,toobservetheclinicalcurativeeffectofParkinson'sdiseasewithconstipationbyHempkernelsoil,toexplorecurativeeffectandmechanismofHempkernelsoil,toprovidescientifictheorybasisfortreatingconstipationinParkinson’sdiseasebyHempkernelsoil.PartoneLiteratureresearchofconstipationinParkinson’sdiseaseObjective:ToprovideevidencebasedlearningbasisforclinicaltreatmentofParkinson'sdiseasewithconstipaton.Methods:throughreorganizingtheancientliteratureonconstipationinParkinson’sdisease,toprovideliteraturebasisforthefutureresearchandclinicalresearchofthedisease.Results:tofinishthepathogen-esisandtreatmentofconstipationinParkinson’sdisease.Conclusion:pathogenesisforconstipationinParkinson'sdiseaseisnothingmorethantheactualsituation,deficiencyinoriginandexcessinsuperficiality;deficiencyofshenqiistherootofconstipationinParkinson'sdisease.WhilecannabisisthetreatmentofParki-nson'sdiseasewithconstipationmedicine.Keywords:Parkinson'sdiseaseconstipationliteratureParttwoInvestigationonthehealthqualityoflifeofconstipationinParkinson'sdiseaseObjective:ThepurposesofthisstudytoevaluatethequalityofPDwithconstipationlifethroughPAC-QOL.Methods:58PDwithconstipationpatientsinParkinson'sdiseasefromthesuzhoutraditionalChinesemedicinehospitalwererecruitedintothisstudy，aquestionnairesurveywasconductedforallthegroups,constipationinpatientswithParkinson'sdiseaseforcourse,includingHohn-Yarstages、applicationofdrugsanddosage.Results:thecourseandH-YstagesofPDpatientswithconstipationhaveaffectedwithPAC-QOLeachdimensionscore(P<0.05).physicaldimensions(p<0.05）.Conclusion:thescoreineachPAC-QOLdimensionwaspositivelyrelatedwiththecourse,thelongerthecourseofthe LiteratureandclinicalresearchofParkinson'spatientsconstipationAbstractdisease,themoreaffectedforthepatient'squalityoflife,H-YstagesofPDpatientswithconstipationhaveaffectedofwithPAC-QOLeachdimensionscore(P<0.05).Womenaremoreappropriatephysicaldiscomfort.Keywords:Parkinson'sdiseaseconstipationPatientAssessmentofConstipationQualityofLifescaleresearchPartthereclinicalresearchofHempkernelsoilsoftcapsuleonconstipationinParkinson'sdiseaseObjective:toobserveclinicalcurativeeffectofHempkernelsoilsoftcapsuleontheconstipationinParkinson'sdisease.Methods:Theprojectisaprospectivestudy,fiftypatientswithconstipationinParkinson'sdiseasebysuzhoutraditionalChinesemedicinehospitalweredividedintotreatmentgroup(25cases)andcontrolgroup(25cases)throughsingle-blindrandomly.Onthebasisofroutinetherapytreatmentgroup:treatmentgroupweregivenkerneloilsoftcapsule.Controlgroupweregivenpolyethyleneglycol4000,Allpatientsweretreatedandfollowedupforonemonth.Results.Itwasevaluatedthesymptomsbeforeandaftertreatmentandthescaleofqualityoflife.Results:1monthlater,integralaveragescorestwogroupsweresignificantlylowerbeforethetreatment,twogroupsofpatientswithintegralcomparisondifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05),defecatedifficulty、degreeofwastehardandsoftwasstatisticallysignificantforthetwogroupsbeforeandaftertreatment(P<0.05).comparedbeforeandaftertreatment,thedimensionscoresofPAC-QOLhasastatisticallysignificantdifference.Conclusion:HempkernelsoilsoftcapsulehasobviousclinicalcurativeeffectofconstipationinParkinson'sdisease,alsofoundthatpatientswithanxiety,depression,qualityoflifeimprovedsignifi-cantly.Keywords:HempkernelsoilsoftcapsuleconstipationinParkinson'sdiseaseOverallConclusions1.Reviewliterature,thepathogenesisofconstipationinParkinson'sdiseaseduetoganfen- AbstractLiteratureandclinicalresearchofParkinson'spatientsconstipationg,xuening,tanning,ganshenqixuebuzu,brainGodisdisturbed,andthecostofdisease,WhilecannabisisoneofthetreatmentofconstipationinParkinson'sdisease.2.ThePAC-QOLcanexaminethepatient'sphysical,psychologicalandsatisfaction,inordertoimprovethequalityoflifeofconstipationinPDpatients,PAC-QOLisaveryimportanttoolintreatmentdecisionmaking.3.Hempkernelscanpromoteperistalsisoftheintestinalmucosaandantioxidanteffect,caneffectivelyimprovethesymptomsofconstipationinPDpatients,alsocanimproveanxiety,depression,dementiaandothersymptoms,qualityoflifeimprovedsignificantly.Writtenby:DongHongliSupervisedby:LiuChunfeng 目录引言...................................................................................................................................1第一部分帕金森病便秘的古文献研究...........................................................................4第一节帕金森病的古文献研究.....................................................................................4第二节便秘的古文献研究.............................................................................................7第三节帕金森便秘的脑肠理论的古文献研究.............................................................9第四节火麻仁通便的古文献研究...............................................................................10参考文献..........................................................................................................................12第二部分帕金森病便秘患者的健康生活质量的调查研究.......................................13对象和方法......................................................................................................................13结果...............................................................................................................................14讨论...............................................................................................................................16参考文献..........................................................................................................................18第三部分麻仁油软胶囊对帕金森病便秘患者的临床观察.......................................20对象和方法......................................................................................................................20结果...............................................................................................................................23讨论...............................................................................................................................27参考文献..........................................................................................................................32结语.................................................................................................................................35综述一火麻仁的研究进展.............................................................................................36综述二帕金森病便秘的研究进展.................................................................................42攻读博士期间公开发表的学术论文.................................................................................50中英文对照缩略词汇表.....................................................................................................51 附录.................................................................................................................................52附录1英国帕金森病协会诊断标准............................................................................52附录2便秘患者生活质量问卷（PAC一QOL）......................................................54附录3罗马Ⅲ诊断标准................................................................................................56致谢.................................................................................................................................572 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究引言引言帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)是中老年常见的一种缓慢进展的神经系统变性疾病，以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和帕金森姿势步态异常为主要临床特征。由英国医生JamesParkinson于1817年首先报道。目前，美国全人群PD患病率约为30／10万，65岁以上人群PD患病率为100-200／10万，而85岁以上人群PD患病率为400-500／10万[1-2]。我国开展大规模PD患病率研究的报道较为有限。但近年来的调查显示，我国PD50-59岁年龄别患病率为92／10万、70岁以上人群为615／10万[3-4]。提示我国PD发生已经或正在接近西方国家的水平。帕金森病属于慢性进展性疾病，现阶段尚无根治方法。长期以来，人们只重视PD患者的运动症状，但近几年研究发现，PD患者的非运动症状(non-motorsymptoms，NMS)对生活质量的影响甚至超过运动症状[5]。PD患者的各个阶段生活质量都严重受损，而且会随着疾病的进展逐步加重[6]，其中便秘是PD患者最常见的自主功能障碍的表现，国外报道帕金森病患者存在便秘的比例为67%。加拿大帕金森病研究中心对130例帕金森病患者自主神经系统功能障碍的调查结果显示，帕金森病患者便秘的发生率约为73%[7]，国内也有调[8]査表明帕金森病患者便秘的发生率高达88%。由此可见，便秘是帕金森病患者常见的非运动症状之一，大大增加了帕金森病患者的痛苦，降低了其生活质量。同时有研究指出，便秘还可以减弱胃肠道功能，影响药物的吸收从而影响患者的治疗效果，延缓疾病的恢复。帕金森病患者便秘发生率非常高，不仅影响患者的生活质量，还影响患者的治疗效果，延缓疾病的恢复，且有学者认为，便秘常常早于帕金森病运动症状长期存在[9]，而Abbott等[10]研究后发现每天排便少于一次的人群患帕金森病的概率是每天排便超过1次的人的2.7倍，并将便秘视为帕金森病发病的重要危险因素。因此帕金森病患者便秘的诊治非常重要，可以改善帕金森病患者的生活质量。对于PD便秘患者的药物治疗，临床治疗手段多种多样，在强调综合治疗、个体化和分级治疗的原则下，取得一定程度上的治疗效果，但由于各种治疗手段的局限性、滥用泻药及治疗手段缺乏规范性，以及药物等治疗所带来的不良反应等，对帕金森病便秘患者的生活质量影响很大，因此，有必要寻找一种简单有效且实用的治疗方法，从而改善帕金森病便秘患者的生活质量。1 引言帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究再者，功能性便秘本身就是一种身心疾病，病因复杂，病程较长，治疗困难，治疗后患者很难完全恢复到病前的健康状态，或是容易反复.患者由于便秘而影响工作和生活，出现焦虑、抑郁情绪。反之，被压抑的情绪和心理冲突会在潜意识中不知不觉的“转换”为躯体疾病，借以谋求“心理平衡”[11]。因此帕金森病便秘患者更容易出现精神相关症状，形成恶性循环，可见便秘的治疗不仅要重视患者的生理功能，更要兼顾其精神心理状态和社会关系，即关注患者的生存质量。本研究的内容分为三个部分。首先，通过大量的文献研究，整理总结出古人对帕金森病及便秘的发病因素、机制的观点及各种治疗方药，为进一步治疗帕金森病便秘的治疗提供思路和依据。其次，使用PAC-QOL中文版评估帕金森病便秘患者的生活质量，并通过对一些可能存在的影响因素进行分析，确定影响帕金森病便秘患者生活质量的因素及其相关性，为提高帕金森病便秘患者的生活质量制定最佳策略。再者，将50例原发性帕金森病便秘的患者作为研究对象，通过观察麻子仁油治疗帕金森病便秘患者的临床疗效，初步探索麻子仁油治疗帕金森病便秘的疗效及机制，为麻子仁油治疗帕金森病便秘提供科学的理论依据。参考文献[1]McNaughtKS,OlanowCW.ProteinaggregationinthepathogenesisoffamilialandsporadicParkinson'sdisease[J].NeurobiolAging,2006(27):530-545．[2]SsR,LaH,SA.Parkinson'sdiseasediagnosisandtreatment[J].AmFaroPhysician,2006(74):2046-2054．[3]RomanGC，ZhangZ，EllenbergJH．TheneuroepidemiologyofParkinson'sdisease[M]．EtiologyofParkinson'sDisease，JonasH.EllenbergEA,NewYork:MarcelDerker,1995，203-245．[4]张振馨，洪霞，RomanGC．世界不同地区帕金森病的流行特征[J]．中华流行病学杂志，1996(17)：47-50．[5]GlobalParkinson'sdiseaseSurveySteeringCommittee.FactorsimpactingonqualityoflifeinParkinson,sdisease:resultsfromaninternationalsurvey.MovDisord,2002,17(1):60-67.[6]CharlesHA.Non-motorComplicationsinParkinson'sDiseaseMovDisord,2005,2 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究引言20(11):23-29.[7]ArnulfI,KonofalE,MerinoAndreuM,etal.Parkinson'sdiseaseandsleepiness:anintegralpartofPD.Neurology,2002,58(7):1019-1024.[8]蔡军红，彭海燕，黎彩霞等.足三里敷贴解除美多芭致便秘的效果观察[J].齐鲁护理杂志，2004,10(4):262-263.[9]陈秋惠，胡国华，韩艳秋等.帕金森病非运动症状的临床研究[J].中国老年学杂志，2008,9(28):1829-1830.[10]AbbottRD,PetrovitchH,WfiteLR,eta1.FrequencyofbowelmovementsandtheriskofParkinson'sdisease[J]．Neurology,2001,57(3):456-462．[11]顾瑜琦.健康心理学.第1版.北京:中国医药科技出版社[M]，2004:249.3 第一部分帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究第一部分帕金森病便秘的古文献研究第一节帕金森病的古文献研究传统医学并无"帕金森病"的病名，但根据帕金森病的临床表现及症状特点，帕金森病归属于“颤证”、“震颤”、“振掉”、“拘病”等范畴。一、先秦至西汉时期1.1症状的描述与病名的提出：《黄帝内经》对震颤、强直、姿势障碍等证及其病机已有较深入认识。《素问·脉要精微论》[1]曰：“夫五藏者，身之强也。头者，精明之府，头倾视深，精神将夺矣；背者，胸中之府，背曲肩随，府将坏失；腰者，肾之府，转摇不能，肾将惫矣；膝者，筋之府，屈伸不能，行将楼附，筋将惫矣；骨者，健之府，不能久立，引将振掉，骨将惫失”。生动地描绘出患者精神疲倦，头部前倾，弯腰曲背，膝部屈伸困难，转腰不能，行走驼背，不能久立，走路颤摇，此乃我们今日所见的帕金森病患者的症状。《素问·至真要大论》曰：“诸风掉眩，皆属于肝”，掉：振掉、震颤意，类似PD主症。1.2病因病机：《黄帝内经》主要归于风寒、湿热、邪风恶血、劳倦内伤、情志过极等，其中尤以肝风为主。其病位在筋，病性属于本虚标实。《素问·生气通天论》“因于湿，首如裹，湿热不攘，大筋软短，小筋弛长，软短为拘，弛长为痿”。说明湿、湿热伤筋；《素问·至真要大论》“诸风掉眩，皆属于肝，……诸寒收引，皆属于肾，诸包强直，皆属于风”。《素问·宣明五气论》“心主脉，肺主皮，肝主筋，脾主肉，肾主骨……久视伤血，久卧伤气，久坐伤肉，久立伤骨，久行伤筋”。在病机方面，《黄帝内经》认为其病位在筋，病机之关键在于五脏失强。《素问·调经论》”手足屈而不伸者，其病在筋”，并取名筋痹，正如《素问·长刺节论》所说“病在筋，筋挛节痛，不可以行，名曰筋痹”，因五体不可分，主于五脏，五脏失强，筋脉五体无所主而发病，《素问·脉要精微论》“夫五脏者，身之强也，头者，精明之府，头倾视深，精神将夺矣。背者，胸中之府，背屈肩随，府将坏矣。腰者，肾之府，转摇不能，肾将急矣。骨者，髓之府，不能久立，行则振掉，骨将惫矣。得强则生，失强则死”。“人之所有，血与气耳，形体五脏，无不赖气血之濡养，若气血不足，或留4 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究第一部分而不行，不能濡养”，《素问·调经论》“形……不足则四肢不用，血气未并，五脏安定，肌肉蠕动，命曰微风”。《灵枢·邪客篇》则云：“邪气恶血，固不得主留，主留则伤筋络骨机关，不得屈伸，故拘挛矣”，认为其与风、恶血等邪气内留有关[2]。二、六朝时期《中藏经》又名《华氏中藏经》，传说为华佗所作，《中藏经·论筋痹》中的描述与帕金森病之慌张步态极为相似。曰：“行步奔急，淫邪伤肝，肝失其气，因而寒热所客，久而不去，流入筋会，则使人筋急而不能行步舒缓也”[3]，所言行步奔急。三、唐宋金元时期唐代孙思邀《千金方》[4]中有“金牙酒”治疗“积年八风五痉，举身身单成，不得转侧，行步跛，不能收摄”的记载，这些特征极似PD的动作迟缓和步态障碍.金元四大家之一张从正的《儒门事亲》[5]记载一病例：“新寨马叟，年五十九，因秋欠税，官杖六十，得惊气，成风搐已三年矣.病大发，则手足颤掉，不能持物，食则令人代哺，咀张目炎，唇舌嚼烂，抖擞之状如线引傀儡。每发市人皆聚观，夜卧发热，衣被尽去，遥身燥痒，中热而反外寒，久欲自尽，手不能绳，倾产求医，至破其家，而病益坚。叟之子，邑中旧小吏也，以父母病讯戴人，张戴人治以防风通圣散汗之，继服涌吐剂，后用泻下法而得效。立觉足轻、颤减，热也不作，足亦能步，手能巾栉，自持匙筋”。经潘澄谦教授、张振馨教授[6-7]考证，张从正的报道可能是世界上最早的有关震颤麻痹的报道，比英国的JamesParkinson的报道还要早六百年左右。四、明清时期4.1症状的描述及病名的提出：该时期对本病的发病、治疗、用药均渐臻完善，明代楼英在《医学纲目》中首先提出了“颤振”之名，并解释“掉，即颇振之谓也”，这是后人将PD归为颤振的依据，明朝孙一奎的论述尤为杰出。在其所著《赤水玄珠》[8]中，首次把震颤为主要临床表现的疾病统一命名为“颤振”，强调颤振不能随意控制，指出“颤振者，病人手足摇动如抖擞之状，筋脉约束不住，而莫能任持，风之象也”。4.2病因病机：楼氏认为：“此症多由风相合，亦有风寒所中者，亦有风挟湿痰者”。孙氏[8]认为“非寒禁鼓果，乃木火上盛，肾阴不充，下虚上实，实为疾火，虚则肾亏”。并对该病的发病年龄、预后等均有精辟的论述，谓：“此病壮年鲜有，中5 第一部分帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究年以后乃有之，老年尤多。夫年老阴血不足，少水不能制肾火，极为难治”，孙氏的学术思想对后世影响巨大，如何梦瑶、张璐、冯兆张等[9-11]，对颤振虽均有单列独论，然终未脱其窠臼。明·李中梓《医宗必读》说：“然木即无虚，言补肝者，肝气不可犯，肝血自养，血不足者濡之，水之属也，壮水之源，木赖以荣”，为“肝肾同源”之论。明代王肯堂在《证治准绳·杂病》[12]谓：“颤，摇也；振，动也。筋脉约束不住而莫能任持，风之象也。……亦有头动而手足不动者，……手足动而头不动也。皆木气太过而兼火之化也”。明朝皇甫中《明医指掌卷三痰证三》有曰：“风谷消磨气血成，滋荣脉络，壮元精，七情四气时冲逆，脾胃旋伤懒运行，胃口从此留宿饮，致令津液作痰凝，因而隧道皆壅塞，却是痰涎滞在经，风痫瘛手挛急……”[13]。明确指出痰凝阻滞经络，导致手足挛急瘛纵。张景岳《景岳全书》则曰：“此皆肝木本气之化，故曰属风，非外来虚风八风之谓”。清代张璐《张氏医通·颤振》明确指出与骨髓有关：“骨者髓之府，不能久立，行则振掉，骨将惫矣。”清代高鼓峰[14]在《医宗己任篇》谓：“大抵气血俱虚不能养筋骨，故为之振摇，而不能主持”。清代何梦瑶《医碥》：“颤，摇也，振，动也，亦风火摇撼之象，由水虚而然，风木盛而水土虚，脾为四肢之本，四肢乃脾之末，故曰风淫末疾。”指出该病主要由于肾水亏虚，水不涵木，而致肝火亢盛，肝火盛则克脾土，使脾虚不能主四肢、布津液，津液不布，则聚津成痰。这进一步说明了本病属于本虚标实，即以肝、脾、肾三脏虚为本，风、火、痰为标。清代顾靖远《顾松园医镜卷四乐集病机》[15]中曰：“肝主筋，其化风，故属风，非外来虚风八风之谓。内风多燥，若与风剂则益燥，故有治风先治血，血行风自灭之论。”指出颤症之风由血而起，当属内风。4.3治则方药：针对不通的病因病机，古代医家在辨证论治的基础上，提出了不同的看法，楼氏主张涤痰祛瘀，《医学纲目》中曰：“人常抽掣而战掉，至于盏物不举，以治痰获荃丸服之立愈”。孙氏提出“法则清上补下”，创摧肝丸，以“镇火平肝，消痰定颤”，的治法，王氏[12]总结出了一套因人而施治的治疗颤振的方剂，谓：“星附散、独活散、金牙酒，无热者宜之；摧肝丸镇火平肝，消痰定颤，有热者宜之；气虚而振，参术汤补之；心虚而振，补心丸养之；挟痰，导痰汤加竹沥；老人战振宜定振丸”。并提出“凡诸病风而筋为强急者，治宜补阴以制阳，养营以润燥，张氏认为“治风先治血，血行风自灭，此最善之法”。高氏提出“须大补气血，人参养荣汤或加味人参养荣汤；若身摇不得眠，十味温胆汤倍加人参，或加味温胆汤[14]”。从而6 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究第一部分使本病的理、法、方、药日趋充实，而高氏“大补气血之法，成为论治颤证的重要法则，至今仍有重要的临床指导意义。综上所述，祖国传统医学有关帕金森病的描述已有相当丰富的资料可循，对其病因病机的研究多因肝风、痰凝、血瘀、肝肾气血亏虚导致气机失调，脑神被扰，而成本病，并在此基础上通过辨证论治，制定出了不同的治疗方法与方药，这些详尽的有关记载和论述，为我们对帕金森疾病的认识和研究都奠定了很好的基础。第二节便秘的古文献研究便秘是一种独立的病证，也可以作为一个症状见于多种疾病。从相关文献记载来看，便秘在最初是作为一个临床症状被记载的，其后逐渐演变为一个独立的病。一、先秦至西汉时期主要文献对便秘的论述《黄帝内经》于便秘未作专门论述，其内容散见全书。称便秘为“后不利”、“大便难”、“不得前后”、“膈肠不便”、“不得大小便”、“大便干燥”等，对于便秘的病因病机，其从不同角度进行了认识和描述，从邪气性质言者，有热邪、寒邪及湿邪为患；从病变脏腑言者，有脾、肾、肝、胃、小肠等，主要责之于脾、肾；从气机变化言者，主要为气机上逆；从五运六气言者，责之少阴阳明。在治疗方面其已认识到二便不通的危急性，并明确提出了“小大不利治其标”的治疗原则。以针刺为主，亦有针药并用者。二、东汉至南北朝时期对便秘的认识在东汉至南北朝时期的相关文献中，便秘仍是作为一个症状被记载，张仲景称便秘为“脾约”、“阴结”、“阳结”，提出了便秘有寒、热、虚、实不同病机。并且创制了苦寒泻下的承气汤，温里泻下的大黄附子汤，养阴润下的麻子仁丸，理气通下的厚朴三物汤以及蜜煎导方、猪胆汁导方等外用塞肛通便法。为后世医家认识与治疗本病确立了基本原则[16-17]。王叔和《脉经》主要从脏腑角度来认识便秘的，而在脏腑之中，又独重脾胃。王氏虽谓明确提出脾胃病导致便秘的机理，但其提出的“胃气不转”、“谷气不通”及“脾气弱”的认识，为后人的阐述发明奠定了基础。三、隋唐时期对便秘的认识巢元方《诸病源候论》对便秘首设专候讨论，自此时起，便秘逐渐成为一个独立7 第一部分帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究的病，提出“大便秘难”与“秘涩”的命名，阐明了津液不足，糟粕内结，水不能行驶，是便秘发生的主要机理。对于便秘的治疗，孙思邈提出了“凡大便不通，皆用滑腻之物”[4]的认识，并创立了相应的方剂。如生地黄汤滋阴通便泄热并用；栀子汤则清下并行。巴豆汤、走马汤从立法来看，这些方剂有温润、清润之别，为后世治疗便秘开辟了新的组方思路。四、宋金元时期对便秘的认识陈无择从外因、内因、不内外因的角度来认识便秘的病因病机。其认为外因有风寒暑湿之邪，内因有“脏气不平，阴阳关格”之机，不内外因则有饮食燥热。陈氏对三因的认识，尤其是外感风寒暑湿之邪及饮食燥热皆可导致便秘的认识是对前人认识的极大发展。朱丹溪则认为便秘是由于血少，或肠胃受风，涸燥秘溜所致[18]。张从正从燥热立论，并指出热治之误可致便秘。严用和从内外合邪的角度认识便秘的病因病机，其认为便秘“多因肠胃不足，风寒热热乘之，使脏气壅滞，津液不能流通，所以秘结也”[19]。在治疗方面，刘完素提出了胃实治以清热攻下，胃虚治以调气的原则，张从正对便秘的治疗以苦寒攻下为法，李东垣从内伤脾胃及阴火学说出发，以润燥和血，益气苦泄为主，兼用升提开散，创制了一系列治疗便秘的方剂。杨士瀛从肺与大肠相表里的角度开创了从肺治疗便秘的先河。严用和及张杲则强调年高之人便秘，多因津亏液少所致，故不可强下，当以润下为主，不可多用大黄，有伤损真气之嫌。四、明代对便秘的认识张景岳沿革仲景之义，将便秘分为阴结、阳结两类，阴结在《景岳全书·秘结》中是指虚秘。即凡阳虚阴凝，传送失常，或精血亏耗，大肠干燥者均称阴结。戴思恭认为便秘可由风、冷、气、热、虚、气滞、饮食停滞等所致；李梴《医学入门》明确提出药石毒、痰滞不通的病因；龚廷贤《济世全书》强调风痰合邪为患，还补充了湿热为患亦可致便秘；孙文胤指出了中风便秘系内气亏虚所致；秦景明提出元气亏虚，肺气不足，不能下达，亦可致便秘。在治疗方面，徐用诚认为子脾约丸及润体丸二方，一为气分之药，一为血分之药，所治不同，但均可宣通气血；戴思恭治疗便秘多用汤饮加服丸药；李梴认为当用桔梗汤或苏子降气汤流行肺气；龚廷贤以东垣润肠汤加减化裁；虞抟运用黄蜡包服备急大黄丸，类似于现在的肠溶剂；孙文胤提出治风秘当于调气润血药中加祛风之品；孙志宏所立治燥之方，以清、润为法；张景岳创济川煎，以温润调气为法，补中有行，升降并用，其法颇切实用。8 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究第一部分五、清代对便秘的认识王清任在前人基础上指出，中风便秘系气虚无以推动，停滞肠中日久而致燥结，与风火之因全然无关。王清任对于中风的治疗立有补阳还五汤一方，其方以补气活血通络为治。因此，王清任对气虚便秘的认识可谓有论有治。张璐则明确提出了“痰秘”的病名，李用粹提出燥属肾，其治当以辛润之，结属脾，其治当以苦泄之；叶天士指出胃为阳土，其治当润，脾为阴土，其治当燥；至于瘀血致秘者，叶氏则创辛润通络之法；何梦瑶则指出血虚便秘者，当养血润燥，而肾水亏虚者，当以六味滋水，少佐辛药润之。以文献分析为基础，全面总结和分析了历代医家对便秘的病机分析、分证论治和用药特点，古代医家对便秘主要是从燥、热、寒、风、气、湿、阴虚、血虚、阳虚、瘀血等角度来认识的，并根据不同的病因病机进行辨证论治，对于便秘的临床治疗有指导参考价值。而肾气不足、津液亏虚是帕金森病便秘发生的根源。肾气不足、津液亏虚属于便秘中的气虚秘，因气虚致大肠传导乏力,津液亏虚则肠道失于濡养干涩而造成便秘，虚秘至金元时期才明确提出，历代医家对其治疗方药进行总结：危亦林《世医得效方》提出润肠丸(桃仁、麻仁、当归、大黄、羌活)治“发汗，利小便，亡津液”所致之大便秘，以及“老人、虚人皆可服”，并明确提出通治方通治大便不通者，用大润肠丸（杏仁、枳壳、麻仁、陈皮、阿胶、防风）；戴思恭《秘传证治要诀及类方》提出用麻仁丸治气血津液亏损所致便秘，其治当“当滋阴养血，生津润燥”，不可“误用硝、黄利药”，否则“多遗后患”[15]；丹溪指出“老人、虚人、风人，津液少而秘者，宜以药而滑之，用麻仁、阿胶等是也”；张仲景所创麻子仁丸润肠滋燥,缓通大便,用以治疗“大便硬”“小便数”之脾约证；严用和及张杲则强调年高之人便秘，多因津亏液少所致，故不可强下，当以润下为主，不可多用大黄，有伤损真气之嫌。所用方剂中均含有火麻仁，由此可见古代医家已经认识到火麻仁具有补中益气、润肠通便的功效。故可应用于帕金森患者的便秘治疗。第三节帕金森便秘的脑肠理论的古文献研究脑的生理功能是主神，谓之脑神。脑神主持精神意志、思维活动（包括知觉、记忆、智力）及支配协调机体的运动，感受和适应外界变化（自然环境、社会环境）的生理[20]。脑是精神意识活动的枢纽，神魂魄意志是脑的生理功能，喜怒优思悲恐惊是9 第一部分帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究脑受到各种刺傲反映于外的表现[21]。《素问·五藏别论》中说：“脑……，地气之所生也，皆藏于阴而象于地，故藏而不泻……；夫胃大肠小肠……，天气之所生也，其气象天，故泻而不藏。”说明头为神明出入之枢，与气机运行密切相关。大肠传导糟粕，腑气畅则脏气安，升降出入是正常神志活动的重要保证。明代秦景明《症因脉治·大便秘结论》说：“气虚便结之因：怒则气上，思则气结，忧愁思虑，诸气怫郁，则气壅大肠，而大便乃结。”指出了情志因素变化对便秘的影响。张思超[22]提出中医“脑-肠相通”理论假说，认为脑为奇恒之腑，位置最上，元神所居之地；大肠为传化之腑，腑之最下，糟粕汇集之所。精汁之清藏于脑，不容浊气侵；水谷之浊聚于肠，排出须有时。《灵枢·平人绝谷》说“神者，水谷之精气也。”肾藏精，精生髓，脑为髓海，脑主神明，肾中之精为脑主神明的物质基础。精禀受于先天之精，赖后天水谷之精的不断充养。虽五藏皆藏精，但脾主运化、升清，胃主受纳、降浊，为后天之本，气血生化之源。故《素问·六节藏象论》说：“五味入口，藏于肠胃，味有所藏，以养五气，气和而生，津液相成，神乃自生。”因此，脑与五藏皆赖脾胃化生水谷之精的充养，尤其脑为元神之府，清灵之处，需气血充养、津液濡润，使所藏之神产生活动，才能维持、调节、指挥整个人体生命活动。《灵枢·决气》云：“谷入气满，焯泽注于骨，骨属屈伸，泄泽，补益脑髓，皮肤润泽，是谓液。”肾开窍于二阴，大肠主津，津液是脑神活动的最基本物质。刘完素在《素问玄机原病式》中也提到：“人之眼、耳、鼻、舌、身、意、神识能为用者，皆升降出入之通利也，有所闭塞者，不能为用也”。老年性痴呆、帕金森氏病等多有肠腑虚弱之象，大肠者，“传导之官”，主传化糟粕，保持大肠传导功能正常，腑气畅通不仅无便秘之虞，更可使脑神通利，预防脑功能表现异常，因此帕金森病便秘的治疗预后影响着帕金森病患者的临床疗效。因此很有必要寻求一种治疗帕金森病便秘简单而有效的药物。第四节火麻仁通便的古文献研究火麻仁入药始见于《本经》，原名麻子。李时珍《纲目》收载大麻子于谷部麻麦10 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究第一部分稻类，曰：“大麻即今火麻，亦曰黄麻。处处种之，剥麻收子……大科如油麻。叶狭而长，状如益母草叶……，”据此所述其原植物形态特征与今桑科植物大麻相符合。从历代文献中发现火麻仁具有益脾补虚，养阴润燥，通便的作用，《内经》曰，脾欲缓，急食甘以缓之。麻仁、杏仁润物也。《本草》曰，润可去枯。脾胃干燥，必以甘润之物为之主。《本草经疏》曰：麻子，性最滑利。甘能补中，中得补则气自益，甘能益血，血脉复则积血破，阴弱者汗自出。麻仁益血补阴，使调和，风邪去而汗自止也。逐水利小便者，滑利下行，引水气从小便而出也。《药品化义》：麻仁，能润肠，体润能去燥，专利大肠气结便闭。凡老年血液枯燥，病后元气未复，或禀弱不能运行皆治。大肠闭结不通，不宜推荡，亦不容久闭，以此同紫菀、杏仁润其肺气，滋其大肠，则便自利矣。《本草述》：麻子仁，非血药而有化血之液，不益气而有行气之用，故于大肠之风燥最宜。以其脂润而除燥，盖由于至阳而宣至阴之化，非泛泛以脂润为功也。《本经》：补中益气。《别录》：主中风汗出，逐水，利小便，破积血，复血脉，乳妇产后余疾。《药性论》：治大肠风热结涩及热淋。《伤寒沦》：火麻仁治伤寒趺阳脉浮而涩，浮则胃气强，涩则小便数，浮涩相搏，大便则硬，其脾为约：麻子仁丸主之。《肘后方》：火麻仁治大便不通：研麻子，以米杂为粥食之。《外台》火麻仁治虚劳，下焦虚热，骨节烦疼，肌肉急，小便不利，大便数少，大麻仁五合，研，水二升，煮去半分，服。《本事方》：火麻仁治产后郁冒多汗，便秘：紫苏子、大麻仁各半合，净洗，研极细，用水再研，取汁一盏，分二次煮粥喂之。此粥不惟产后可服，大抵老人、诸虚人风秘，皆得力。综上所述，对古代文献关于帕金森病和便秘的认识进行分析、评述、总结，帕金森病的病因病机多因肝风、痰凝、血瘀、肝肾气血亏虚导致气机失调，脑神被扰。本病为脑髓与肝脾肾等脏器受损而发生的退行性病变；便秘的病因病机主要是热结、气滞、寒凝、气血阴阳亏虚引起肠道传导失司所致，帕金森病便秘涉及肝胃脾肾四脏，肾气不足、津液亏虚是帕金森病便秘发生的根源。而火麻仁具有补中益气、健脾、养阴、润燥、行气、活血的作用，其不失为治疗帕金森病便秘的一剂良药。11 第一部分帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究参考文献[1]黄帝内经·素问.北京:人民卫生出版社,1979,6,100.[2]王洪图主编.内经选读.第一版,北京:中国中医药出版社,1999:238-242.[3]孙星衍较.华氏中藏经.第一版,上海:商务印书馆,1956:25.[4]唐·孙思邈.各急千金要方(影印本)北京:人民卫生出版社,1982:158-159.[5]金·张从正.儒门事亲.映旭斋藏版,嘉靖十九年步月楼梓行,卷之六1页.[6]潘澄滚.震颤麻痹病的证治探讨.浙江中医杂志,1990（11）:483-484.[7]张振馨.中国帕金森病的源流.中华神经精神科杂志，1993，26(6):335-336.[8]明·孙一奎.赤水玄珠.北京:人民卫生出版社，1986:1125-1126.[9]清·何梦摇.医编.集古阁印行(见曹炳章校《潜斋医学丛书》)，1918.[10]清·张璐.张氏医通.中国中医药出版社，1995:141,268,345,464-465[11]清·冯兆张.冯氏娜囊秘录.宏道堂藏版,嘉庆癸酉年.[12]明·王肯堂.证治准绳.上海:上海科学技术出版社，1959，10,295-296.[13]明·皇甫中.明医指掌.北京:人民卫生出版社,1982.12:66.[14]清·高鼓峰.医宗己任篇·卷七.光绪辛卯年光明庄藏版：26.[15]清·顾靖远.顾松园医镜.河南:河南人民出版社.1961.[16]于金源，孙长岗，尹国富.从肝沦治慢性功能性便秘[J].山东中医杂志，2002,21(2):85-86.[17]林谦平.健脾补肾法治疗便秘57例[J].云南中医杂志,1992,147:20.[18]徐春甫.古今医统大全.人民卫生出版社，1991.[19]湖州中医院.重订严氏济生方.人民卫生出版社，1980.[20]DrossmanDA.Thefunctionalgastrointestinaldisor-dersandtheRomeⅢprocess.Gastroenterology,2006；130（5）：1377-1390.[21]黄乃健主编.中国肛肠病学[M].山东：山东科学技术出版社，2000；943.[22]张思超.脑肠同治法治疗持续性高热症的机理研究[J].中医药学刊，2005；23(3)：472-473.12 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究第一部分第二部分帕金森病便秘患者的健康生活质量的调查研究对象和方法1.研究对象随机抽取2012年1月-2013年1月苏州市中医医院神经内科住院和门诊诊断明确的帕金森病患者。1.1诊断标准帕金森病的诊断参照英国脑库标准[1]，同时符合罗马Ⅲ诊断标准[2]。1.2纳入标准：(1)PD的诊断符合英国PD协会脑库临床诊断标准，并伴有功能性便秘，同时符合罗马Ⅲ诊断标准。(2)受教育年限≥6年；(3)同意参加本项研究，并签署知情同意书1.3排除标准(1)原发性震颤患者；(2)有明确病因的继发性帕金森综合征患者，如由颅脑外伤、药物、代谢性疾病、脑炎、脑肿瘤、一氧化碳中毒以及其他神经系统变性疾病等引起；(3)多系统萎缩（multiplesystematrophy，MSA）、进行性核上性麻痹（progressivesupranuclearpalsy，PSP）、皮质基底节变性、路易体痴呆等帕金森叠加综合征；(4)严重认知功能障碍以致影响语言及书面表达，简易智能精神状态检查量表(MMSE)评分：小学≤20分，中学≤22分，大学及以上≤24分；(5)帕金森病综合征及帕金森叠加综合征者经检查证实有直肠、结肠器质性病变（如肿瘤、结肠息肉、肠结核所致肠道狭窄引起者）；(6)合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病；(7)肠道本身和全身器质性疾病本身导致的便秘；13 第一部分帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究(8)严重构音障碍或失语；(9)已有精神疾患，不能按要求进行相关检查者；(10)接受过PD外科手术治疗。2.研究方法2.1一般资料首先对所有入组者进行问卷调查，帕金森病便秘患者需了解病程、疾病Hohn-Yar分期(H—Y分期详见附录)、药物应用及用量，对不同的抗帕金森药物及剂量进行左旋多巴的等效剂量转换。左旋多巴等效剂量转换公式[3]：100mg左旋多巴+多巴脱羧酶抑制剂=130mg左旋多巴控释片=83mg左旋多巴+多巴脱羧酶抑制剂+儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂=lmg培高利特=10mg溴隐亭=60mgOE贝地尔=lmg普拉克索。2.2生活质量评价：PAC-QOL为临床提供了简便、操作性好的便秘患者生存质量测评工具，国外研究证明其具有良好的信度、效度和反应性[4].3．统计学处理使用SPSSl6.0统计软件包，正态分布计量资料应用t检验进行两组比较，率的比较应用X2检验，多重比较对符合正态分布的应用方差分析，应用Spearman和偏相关分析对非参数进行相关性分析。P<0.05，具有统计学差异。结果1.一般资料共有58例帕金森病便秘患者完成问卷调查。其中男性35例，女性23例；年龄51-78岁，平均（66.39±8.67）岁。病程2～15年，平均（6.23±3.27）年。使用Hohn-Yar分期测量PD便秘患者病情严重程度为1.0～4期，平均（2.2±0.3）期（表1）14 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究第一部分表1.基本情况对照表项目病例（n=58）性别（男/女）35/23平均年龄（SD）（y）66.39±8.67平均病程（SD）（y）6.23±3.27Hoehn-Yahr分级111（19.0%）1.512（20.7%）214（24.1%）2.59（15.5%）37（12.1%）45（8.6%）502.帕金森病便秘患者PAC-QOL各维度与病程的关系：PD便秘患者的病程对PAC-QOL各维度的分数都有影响(P<0.05)。两者呈正相关，病程越长，帕金森便秘患者的生活质量越受影响。（表2）表2.PAC-QOL各维度与病程的关系维度n≤5y（x±s）n>5y（x±s）P生理5.62±3.428.61±3.280.02社会心理14.65±7.1318.32±7.110.0125.92±11.5130.17±12.40.01担忧7.61±4.7212.75±4.470.03满意度注：病程：n，经过Mann—Whitney检验，p<0.05，有显著差异。3.帕金森病便秘患者PAC-QOL各维度与H-Y分期的关系：显示了PAC-QOL的4个维度在每个H-Y分级的平均分数。Spearman检验显示，H-Y分级与PAC-QOL各个维度的分数之间存在相关性(P<0.05)。分级越高，相对应的各维度分数越高，意味着PD便秘患者的生活质量越差。（表3）15 第一部分帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究表3.PAC-QOL各维度在H-Y分期不同分级的均数生理社会心理担忧满意度第1级3.85±1.7110.22±3.5118.37±7.917.41±3.15第1.5级4.52±1.0511.41±3.2919.37±7.368.33±3.51第2级5.97±1.7413.32±3.5123.38±7.919.71±3.27第2.5级6.02±1.3815.21±3.0124.79±7.8310.01±2.93第3级7.27±1.5216.89±3.5827.36±7.2511.35±4.10第4级8.91±1.7118.69±3.3230.21±8.9313.02±4.084.PAC-QOL各维度与性别的关系：PAC-QOL表中社会心理、担忧、满意度与性别无相关性，生理方面：女性P<0.05，女性宜出现生理不适。（表4）表4.PAC-QOL各维度与性别的关系性别各维度男女生理8.62±2.219.50±1.71社会心理18.62±3.7218.89±3.32担忧30.21±8.7230.97±8.31满意度13.25±4.5313.02±4.42Mann-Whitney检验：女性生理维度P<0.05，有显著差异。余P>0.05，无相关性。讨论帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)是一种常见的神经系统退行性疾病，主要源于中脑黑质致密部(Substantianigraparscolnpacta，SNpc)多巴胺神经元退行性变导致的神［5］经元死亡。55岁的人群中发病率是20/10万，70岁的人群中发病率已达到120/10万。便秘是帕金森病非运动症状中发生率较高的症状之一。帕金森病便秘病情较功能性便秘患者更为顽固，呈波动性进展。有些帕金森病患者因为严重的便秘问题，就诊于消化或肛肠门诊，普遍造成帕金森病患者对排便问题的担忧。随着帕金森病患者便秘发16 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究第一部分生率的增加，其关注度在逐渐增加，各种治疗也在不断应用和尝试中，但是纵观文献，对帕金森病便秘患者的生存质量研究几乎没有，本文通过问卷调查来对帕金森病便秘患者的生活质量进行评价。生存质量(QualityofLife,QOL)，又译为生活质量、生命质量或生命素质等。生存质量的研究起源于30年代的美国，最先是作为一个社会学指标来使用；60年代，生存质量研究在美国有了更快的发展，但主要用于测量社会发展水平及个人对其环境的主观感受；70年代末期，医学领域广泛开展生存质量的研究工作，用研究正常人群的量表对患者的生存质量进行评定，并逐渐形成医学生存质量的研究热潮；80年代后期已研制出针对疾病的特异性测定量表，如肿瘤、慢性病等生存质量量表[6]。近10年生存质量的概念和测定在我国得到广泛应用，生存质量和健康状况的评估，对药物疗效、临床治疗方案及其它干预措施的比较与选择都有十分重要的意义。PAC-QOL为临床提供了简便、操作性好的便秘患者生存质量测评工具，国外研究证明其具有良好的信度、效度和反应性[4]。1.影响PD便秘患者健康相关生活质量的相关因素1.1性别与男性PD便秘患者相比，女性患者对情感状态、身体不适方面的感受较差。可能与女性的社会分工和生活状态有关。1.2年龄老年PD便秘患者的生活质量较非老年患者差，可能和帕金森病本身运动功能下降有关，还有据目前我国老年流行病学调查显示我国老年性便秘的发病率为11.5%，便秘的发生率与年龄呈正相关[7]。1.3病程及PD的疾病严重程度患者的生活质量随病程的延长、疾病的恶化逐渐降低。在本次问卷调查中，帕金森便秘患者PAC-QOL各维度分数与病程呈正相关，病程越长，患者的生活质量越受到影响。H-Y分级与PAC-QOL各个维度的分数之间存在相关性(P<0.05)。只有全面、正确地了解每个个体的疾病状况，并及时给予有效干预，才能最大限度地改善PD便秘患者的生活质量。17 第一部分帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究2.对临床工作的启示在临床工作中，亟待完善和应用系统化、敏感性高、特异性好的检测方法以全面正确认识PD患者的NMS。本研究显示，帕金森便秘患者PAC-QOL各维度分数与病程都显著相关，病程越长，患者的生活质量越受到影响。H-Y分级与PAC-QOL各个维度的分数之间存在相关性(P<0.05)。作为一个综合、有效的评测工具，PAC-QOL具有良好的效度和信度，有助于临床对PD便秘患者做出迅速、全面的临床衡量，在治疗PD患者同时采取有效的干预措施降低患者的便秘症状，可以提高其生活质量。3.本研究的局限性本研究只调查了苏州市中医院的PD便秘患者健康相关生活质量，不是多中心研究。由于时间及病源限制，本研究仅调查了58例PD便秘患者，在以后的研究中可以扩大样本量。PD患者的症状是动态变化的，伴随便秘的程度也是动态的，但本研究仅调查了一个时间点的便秘症状及生活状态，缺乏随访，且未考虑药物因素的影响。本研究的病例组中无H-Y第5级患者，一是因为H-Y第5级患者通常被限制于轮椅或床上，行动极其不便，故很少来门诊复诊；二是因为第5级患者常常有高度的认知功能障碍，无法回答问卷，因此从研究中排除。总之，本研究的数据证明，PAC-QOL可考察患者的生理、心理和满意度等，在临床实践中是一种理想的多维测评工具，简单易行，它易于被患者理解和使用，因而可以帮助更好地了解患者的病情状态，性别、病程、病情分级可以影响帕金森病患者的生活质量。因此，在治疗过程中，重视控制病情进展，可改善PD患者的生活质量。所以，为了提高PD便秘患者的生活质量，PAC-QOL在治疗决策中是一种非常重要的工具。参考文献[1]GibbUR,LeesAJ.TherelevanceoftheLewybodytothePathogenesisofidiopathiecParklnson'sdisease[J].JNeurolNeurosurgPsychiatry,1988,51:745-752.[2]DouglasA,Drossman,eta1.Thefunctiongastrointe-stinaldisordersandtheromeIIIprocess[J].Gastroen-terology,2006,130:1377-1390[3]TomlinsonCL,StoweR，PatelS，eta1．SystematicreviewoflevodopadoseequivalencyreposinginParkinson'sdisease[J]．MovDisord，2010,25(15):2649-2653．18 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究第一部分[4]MarquisP,DeLaLogeC,DuboisD,McDermottA,ChassanyO.DevelopmentandvalidationofthePatientAssessmentofConstipationQualityofLifequestionnaire.ScandJGastroenterol,2005;40:540-551[5]LevyG,TangMX,LouisED,etal.Theassociationofineidentdemenztiawithmortal-ity[J].Neurology,2002,59(11):1708一1713.[6]方积乾.生存质量测定方法及应用.北京医科大学出版社，2000[7]于普林，李增金，郑宏等.老年人便秘流行病学特点的初步分析［J］.中华老年医学杂志,2010,20(2):132-134.19 第一部分帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究第三部分麻仁油软胶囊对帕金森病便秘患者的临床观察对象和方法1.研究对象1.1病人来源本研究病例均来源于苏州市中医医院门诊住院病人。1.2诊断标准帕金森病的诊断参照英国脑库标准[1]，同时符合罗马Ⅲ诊断标准[2]，并同意参与者。1.3纳入标准(一)年龄：40-85岁；(三)西医诊断为原发性帕金森病者；同时伴有功能性便秘，并且符合罗马Ⅲ诊断标准；(四)必须包括以下2个或2个以上症状：①至少有25%的排便感到费力；②至少有25%的排便为块状便或硬便；③至少有25%的排便有排便不尽感；④至少有25%的排便有肛门直肠阻塞感：⑤至少有25%的排便需要人工方法辅助(如指抠、盆底支持)；⑥每周〈3次排便。如果不使用泻剂，很少出现松散便。诊断IBS依据不充分。患者须在诊断前6个月出现症状，在最近的3个月满足诊断标准。1.4排除标准(一)各种帕金森综合征者；(二)消化道本身病变，如肠息肉、肠结核及肿瘤等，感染、中毒及其他各种疾病引起的继发性消化道不良反应；(三)有严重的心、脑、肝、肾、造血系统疾患或恶性肿瘤，精神障碍者；(四)伴随其他严重中枢神经系统疾病者；20 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究第一部分(五)孕妇及哺乳期妇女；(六)患者及家属不接受治疗者。1.5剔除标准(一)入组后纳入对象不符合而误纳入者；(二)入组后虽然随机但并未曾按本研究方案服药的病例；(三)依从性差，不能按要求接受治疗者，未按规定用药或用药不满疗程者。2.研究方法2.1病例分组：采集50例帕金森病便秘患者单盲随机分为治疗组(25例)和对照组(25例)。2.2治疗方法：在常规治疗的基础上治疗组：火麻仁油软胶囊（广西润达制药股份有限公司生产），吞服，每次2粒，每日2次。对照组：聚乙二醇4000商品名长松（重庆华森制药有限公司生产），每日早饭前及晚饭前0.5h口服聚乙二醇4000，每次10g。1月为1疗程，观察1个疗程。2.3观察指标(一)一般指标(根据罗马诊断标准中关于功能性便秘诊断标准部分制定)：2组均以1月为1疗程，观察记录治疗前、治疗后的症状体症以及相应的分值。以分级评分方法观察患者治疗前后排便困难程度、粪便软硬程度、排便时间间隔、伴随症状，以及有无使用辅助手法解除便秘及服药后不良反应等来评分。⑴.排便困难程度：排便自觉困难、有用辅助手法解除便秘(3分)；排便费力但通畅、但不到辅助手法解除便秘的程度(2分)；排便稍费力、稍用力大便即能排出(1分)；排便不费力感(0分)。⑵.粪便软硬程度：粪便干结且不成条(3分)；粪便干结成条(2分)；便稍干燥(1)；粪软成型(0分)。⑶.排便时间间隔：3天以上排便1次(3分)：2天排便1次(2分)；1天排便1次(1分)；排便时间间隔<1天(0分)。⑷.伴随症状：有明显伴随症状，排便后仍有不适感(3分)；伴随症状较明显，21 第一部分帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究排便后可缓解(2分)；偶有伴随症状，但较轻，可自行缓解(1分)；无伴随症状(0分)。（主要评价伴随症状包括：腹胀、腹痛、恶心欲呕、反酸嗳气。）⑸.服药后不良反应：有明显不良反应(3分)；有轻微不良反应者(2分)：无明显不良反应(1分)；无不良反应(0分)。(二)布里斯托大便分类法：第1型：一颗颗硬球(很难通过)；(3分)第2型：香肠状，但表面凹凸；(2分)第3型：香肠状，但表面有裂痕；(1分)第4型：像香肠或蛇一样，且表面很光滑；(0分)第5型：断边光滑的柔软块状(容易通过)；(0分)第6型：粗边蓬松块，糊状大便；(0分)第7型：水状，无固体块(完全液体)；(0分)因为大便的形状和其待在大肠内的时间有关，所以，可以用它来判断食需的时间。分类法：第1类和第2类表示有便秘；第3类和第4类是理想；第4类是最容易排便的形状；第5至第7类则有腹泻的可能性。(三)生活质量评价：用PAC-QOL量表来评价患者治疗前后的生活质量情况。(四)结肠传输试验[3]（colonictransittest，CTT）患者于检查前3d停用影响胃肠动力的药物和刺激性食物。检查当日8：00吞服吞服胶囊2枚(每枚含10粒不透X光线的颗粒状态标志物，天津滨江医院生产）不透X线标记物，分别于服用后48h、72h摄腹部X线平片。检查期间生活习惯和饮食习惯正常。采用Prokesch等的读片方法[4]：从胸椎棘突到第五腰椎棘突作连线，再从第五腰椎棘突向骨盆出口两侧作切线，将结直肠分为右侧结肠区、左侧结肠区、直肠乙状结肠区。记录右、左半结肠及直乙部的标记物残留个数，并计算传输指数[5](TransitIndex，TI)，TI=第3d直肠乙状结肠区残留的标记物数/第3d全结肠残留的标记物数。结果判断：结肠排空率=（20-肠道内剩余标记物数目）/20，72h排出80%以上的标记物为结肠传输时间正常（NTC），否则为结肠传输时间延长。CTT异常者中，TI<0.5为慢传输型便秘（STC），TI>0.5为出口梗阻型便秘（OOC），TI=0.5为混合型便秘（MC）。22 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究第一部分图1CTT试验48、72h变化3.疗效评定标准疗程结束后，观察排便情况。显效：治疗后每日排便一次，排便通畅，便质松软，短期无复发；有效：治疗后每2-3天排成形便1次，排便欠畅，便质转润；无效；治疗后症状无改善，仍便秘。4.统计分析方法SPSS18.0软件建立数据库，计量资料采用t(u)检验和X2检验分析，检验水准a取0.05。采用治疗前后各分值的对照及组间对照比较，用t检验分析，临床疗效比较采用X2检验。结果1.一般资料接受本研究病例共50例。其中22个男性，28个女性，治疗组10例男性，15例女性，对照组12例男性，13例女性；年龄于53-74岁之间，平均年龄64岁。1.1两组患者性别构成比较：对两组性别进行Chi-square检验，P>0.05，两组性别差异无统计学意义，具有可比性。（表1）表1.两组患者性别构成比较组别例数性别(男/女)X2p治疗组2510/150.030.86对照组2512/1323 第一部分帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究1.2两组患者年龄构成比较：对两组平均年龄进行IndependentsampleTTest检测，t=0.31，P>0.05，两组年龄差异无统计学意义。具有可比性。(表2)表2.两组患者年龄构成比较组别例数年龄tp治疗组2563.1±12.470.310.76对照组2564.47±12.261.3两组治疗前症状积分比较：对两组治疗前症候积分进行IndependentsampleTTest检测，P>0.05，两组治疗前症候积分差异无统计学意义。具有可比性。(表3)表3.两组治疗前症状积分比较组别例数治疗前症状积分tp治疗组259.87±1.630.410.72对照组259.31±1.712.治疗结果2.1两组患者治疗一月后积分的比较：两组间治疗一月后积分均值较治疗前积分都明显下降，两组患者治疗前后积分比较有统计学意义（P<0.05)，提示两组患者在疗效方面有显著差异，两组间积分差值比较：P>0.05，两组间积分无统计学差异。（表4)。表4.两组患者治疗一月后积分的比较组别例数治疗前症状积分一月后症状积分p治疗组259.87±1.633.61±1.790.0180.037对照组259.31±1.713.83±1.822.2两组排便困难程度积分比较：（表5）表5.两组排便困难程度积分比较组别治疗前症状积分一月后症状积分p治疗组1.85±0.731.02±0.890.0190.038对照组1.91±0.891.13±0.9224 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究第一部分2.3两组粪便软硬程度积分比较：（表6）表6.粪便软硬程度积分比较组别治疗前症状积分一月后症状积分p治疗组1.63±0.631.02±0.210.0030.008对照组1.59±0.711.07±0.472.4两组排便间隔时间比较：（表7）表7.排便间隔时间比较组别治疗前症状积分一月后症状积分p治疗组2.49±0.621.15±0.470.0100.031对照组2.32±0.751.31±0.61对两组病人治疗前、治疗一月排便困难程度、粪便软硬程度、排便间隔时间分别进行IndependentsampleTTest检测，两组治疗前后排便困难程度、粪便软硬程度、排便间隔时间P<0.05，提示差异有统计学意义。两组间排便困难程度、粪便软硬程度、间隔时间P>0.05，提示差异无统计学意义。但治疗组治疗一月后排便困难程度、粪便软硬程度、间隔时间积分差值明显大于对照组，从而提示：火麻仁油软胶囊在改善PD便秘患者排便程度、软化粪便、排便间隔时间上略由于对照组。（表5.6.7）2.5两组疗效的比较：对两组的疗效分布进行Chi-square检验，x2=0.2641，P=0.035，P>0.05，提示两组疗效差异有统计学意义。但治疗组优于对照组（表8）表8.两组疗效的比较组别例数显效有效无效总有效率治疗组25165484.0对照组25136676.02.6PAC-QOL量表评分情况：治疗组治疗后与治疗前相比，各维度得分和量表总分有显著统计学差异(生理、社会心理、担忧、满意度、总分的t值分别为5.349、4.933、4.873、5.375、6.780，均P<0.01)，对照组治疗后与治疗前相比，各维度得分和量表总分有显著统计学差异(生理、社会心理、担忧、满意度、总分的t值分别为5.657、5.019、4.901、5.872、6.7806.973，均P<0.05)，说明治疗组在改善PD便秘患者的生活质量方面优于对照组。（表9）25 第一部分帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究表9.PAC-QOL量表评分情况组别生理社会心理担忧满意度总分治疗组治疗前8.61±3.1118.22±7.5130.12±11.9212.75±4.9168.81±21.45治疗后5.43±3.3814.12±4.8620.69±9.128.33±3.9048.57±16.46对照组治疗前8.47±3.2818.61±8.2430.06±11.7612.59±5.2168.57±21.61治疗后5.84±3.4114.89±5.0120.86±9.588.50±3.2949.06±16.282.7CTT结果比较情况：本组50例口服20粒标志物后48h拍片显示均已通过回盲部进入大肠，滞留部位：50例患者体内不透光标记物停留的部位为，右半结肠4例、左半结肠6例、直乙部28例、全结肠12例，慢性传输型28例，出口梗阻型18，混合型4例。48h结肠排空率明显高于治疗前（P＜0.05），72h结肠排空率虽较治疗前高，但与48h比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组间比较无统计学意义（P＞0.05）（表10-11）表10.治疗组治疗前后患者结肠残留标记物数比较（n=50）治疗组治疗前治疗48h后治疗72h后右半结肠2.59±3.221.53±6.561.00±4.41左半结肠4.02±6.342.88±3.281.71±2.74直乙结肠8.48±6.725.04±5.714.06±5.62全结肠10.82±7.587.42±8.165.76±8.14排空率20.88±37.8837.54±40.7956.19±40.58表11.对照组治疗前后患者结肠残留标记物数比较（n=50）对照组治疗前治疗48h后治疗72h后右半结肠2.47±2.121.53±7.241.13±4.25左半结肠3.94±7.013.04±4.121.98±2.35直乙结肠8.74±6.425.47±6.014.28±5.27全结肠11.21±6.258.14±7.976.04±8.37排空率20.01±34.2936.87±40.4754.74±41.243.安全性对两组患者服药后进行随访，未发现明显不良反应现象。从本样本来看，两组药26 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究第一部分物对患者安全性良好。讨论一、PD主要的NMS及其对患者的影响PD主要的NMS包括：便秘、抑郁、情感淡漠、痴呆、焦虑、幻觉、妄想、精神错乱、体重减轻、睡眠障碍、疼痛、性功能障碍、嗅觉障碍等。它们可存在于PD病程的各个时期，总体来说它们与病程的延长和病情严重程度相关。在不同时期主要症状类型有差别，其中便秘、嗅觉障碍、睡眠障碍、疲劳和抑郁被认为是PD亚临床期的标志性症状，痴呆常被认为是PD晚期重要的NMS。NMS可先于运动症状出现，NMS的处理往往是非常困难，但若成功则非常有价值，从病因学上讲，NMS的发生往往呈多因素，即NMS的发生与PD的病程、疾病的严重程度、使用的药品种类、年龄等都有关。二、帕金森病便秘的发生机制随人口的老龄化，患病人数逐年增加。非运动症状的发生率高达90.4%[6]，其中便秘是帕金森综合征患者最常见的伴发症状之一，其发生率为93.8%，在PD早期，甚至运动障碍之前出现[7]。其病理生理机制极为复杂，在支配从食管上段到直肠间的副交感神经核及神经(包括迷走神经与肠肌层神经丛)中发现有Lewy小体，同时有多巴胺类神经元的变性或消失；抗帕金森综合征药物使胃和肠腔内多巴活化为多巴胺，经羟基化形成去甲肾上腺素，进一步降低结肠的运动，导致结肠传输时间延长形成慢传输便秘，症状为大便次数减少，少便意或便意消失，粪质坚硬，一般伴有腹胀，病因不清．症状顽固，多发于育龄期妇女，而且随着时间的推移其症状逐渐加重，一部分患者须行结肠次全或部分切除术，但效果欠佳。临床上尽管泻药种类繁多，便秘属于帕金森病并发的消化系统非运动症状，常常与流涎、吞咽障碍、恶心、胃轻瘫、腹胀及不明原因的体重减轻等同时存在。但是便秘问题是所有消化系统并发症中最为常见和严重的问题，其发生机制尚未完全明了。大量研究发现PD便秘与肠神经变性所致的结肠运输延迟、肛门直肠功能障碍及抗帕金森药物等有关。胃肠功能的控制系统是非常复杂的，包括三大组成部分：中枢神经系统，自主神经系统和肠神经系统。但其功能大部分由自主神经系统和肠神经系统控制。副交感纤27 第一部分帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究维支配了消化道的大部分，包括胃，小肠及邻近的结肠段。交感神经系统支配整个肠道系统。当直肠乙状结肠有排便效应形成引起腹部肌肉的收缩时，肛门内外括约肌和耻骨直肠肌必须松弛下来，横隔膜及声带肌肉收缩，以提高腹内压力[8-9]。当这些肌肉的运动不协调时，排便障碍的问题就产生了，这种排便障碍类型对于帕金森病初期和晚期的患者都很明显[10-16]。2.1结肠运输延迟：临床应用肛肠视频测法测量肠蠕动时间，发现PD患者肠蠕动时间明显延长。其中20%-29%PD患者存在结肠运输延迟导致的便秘。一项研究表明：约80%的帕金森病患者存在结肠传输时间延长问题。尽管结肠运动缓，但是，实际上由此引起的排便频率究竟减少了多少，仍然没有明确的结论[17]。虽然，现在已经将少于每周3次的排便视为结肠运输缓慢，帕金森病结肠传输缓慢的发生率依然在20%-89%[18-20]。目前研究表明PD结肠运输延迟与中枢和周围副交感神经核变性有关，已证实迷走神经核、中间外侧核、胃肠道的肌间神经丛和粘膜下丛存在这种变性。F.Blandin等发现黑质纹状体多巴胺能神经元单向的6-羟基多巴胺受损会导致肠蠕动的明显抑制，提示了PD便秘可能由肠蠕动过程中一氧化氮介导的下行抑制受损所致[21]。而James等发现抑制性神经元可能更容易受到帕金森神经毒素的线粒体抑制作用的影响[22]，但目前抑制性神经元可能伴随的影响仍不清楚。近来发现在特发性慢性便秘中存在抑制性神经递质的衰竭，为深入研究NO和肠道血管活性肽物质对PD便秘的影响带来了希望。同时也提出了许多关于神经元损害导致胃肠运动异常的问题。2.2抗帕金森药物：过去认为PD患者便秘是药物的不良反应。对胃肠能动性影响最大的是抗胆碱药和左旋多巴，尤其是抗胆碱药，有明确致便秘的作用，偶有报道可以导致“巨结肠”。这些药物对大便频数的影响可能是由于唾液分泌的减少，缺乏体育锻炼，膈肌紧张和腹部肌紧张的减弱，也可能是因为粗纤维和液体摄人不足。PD便秘可出现在治疗开始前，研究发现未用药患者亦存在结肠运输延迟。但是部分研究发现药物治疗尤其是抗胆碱药和结肠通过时间没有相关性，并且便秘程度和抗胆碱药的应用与否无关，因此一些学者质疑抗帕金森药物在与PD便秘中的作用。虽然左旋多巴对肠运输的影响不大，但是左旋多巴是否会导致便秘存在一定争议。目前，一些更有效地特异性的抗帕金森药物减少了抗胆碱药在帕金森患者中的应用。28 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究第一部分2.3肛门直肠功能障碍：目前肛门直肠功能障碍所致的便秘还没得到充分的认识，但它比结肠运动障碍导致的便秘更常见。表现排便时过度用力并伴有疼痛和排便不尽，研究证明有67%的PD存在肛门直肠功能障等，肛门直肠功能障碍的机制是排便时肛门外括能是PD开始的症状之一。这是一种局部肌张力障碍的表现。三、治疗方法综合目前关于帕金森便秘的治疗，无论是一般治疗、药物、手术或是其他治疗，都存在这样或那样的不足，切勿将一种治疗措施神奇化、泛化，每一种治疗措施都有它的局限性，到现在为止，药物治疗仍无专门针对帕金森便秘的特效药。手术治疗主要针对慢传型便秘效果较佳，而对帕金森病所致便秘的手术治疗国内外均未见报道。其他治疗手段中，盆底生物反馈治疗虽然疗效确切，但它只是针对导致盆底失弛缓型便秘而施行的首选方案，且需结合其他疗法效果才明显。肉毒杆菌注射治疗虽疗效确定且安全，但持续3个月就会失效，需重复注射。当然，中医治疗便秘方面有很大的优势，帕金森病所致便秘也不例外，研究应用前景广泛，目前记载关于中医治疗帕金森病功能性便秘的文献很多，有中药汤剂、中成药、穴位贴敷、针灸、饮食及排便训练等，都有一定的疗效，然而，由于帕金森病患者病情复杂，个体差异较大，加上家庭生活情况以及饮食习惯的差别，患者证型症候千差万别。因此，辩证的准确性及用药的准确性就带来很大的难度，加之各个临证医生水平的差异性，治疗上也会有所差另。所以务必要求医者在用药时要根据患者的个体情况选择更好的治疗方案，以求在临床上起到更好的疗效。总之，帕金森病功能性便秘的临床治疗手段多种多样，在强调综合治疗、个体化和分级治疗的原则下，取得一定程度上的临床疗效。但由于各种治疗手段的局限性、滥用泻药及治疗手段缺乏规范性，以及药物等治疗所带来的不良反应等，对帕金森病便秘患者的生活质量影响很大，因此，有必要寻找一种简单有效且实用的治疗方法，从而改善帕金森病便秘患者的生活质量。四、便秘药物现状通常应用的药物有两类：一类是促胃肠动力药，另一类是泻药，泻药又分为容积性泻药、刺激性泻药、润滑性泻药(又称大便软化剂)、润湿性泻药等，品种较多促胃29 第一部分帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究肠动力药西沙必利(普瑞搏思)和莫沙必利主要作用为促进胃肠运动，仅对轻度慢性便秘者有一定效果。并且常常需要联合其他药物使用。容积性泻药：为一些不易被肠壁吸收而又易溶于水的盐类离子，服后在肠内形成高渗盐溶液，吸收大量水分并阻止肠道吸收水分，使肠容积增大，对肠粘膜产生刺激，从而增加肠蠕动产生排便。如硫酸镁、硫酸钠，聚乙二醇4000是一种长链的高分子物质，通过氢键固定水分子并发挥作用的长链聚合物，能引起局部渗透压增加，能使水分保留在结肠肠腔内，粪便因含水量增加而软化，使结肠的转运更加顺畅，增加了重量的粪便刺激结肠内机械性受体，促进了结肠的转运功能，恢复正常的排便反射，从而促进排便的最终完成。该类泻药可以增加大便的容量，但不能有效地增加结肠张力，肠道运动迟缓者使用受限。刺激性泻药：此类药物本身或在体内代谢刺激肠壁，使肠道蠕动增加，从而促进大便排出。如比沙可定(便塞停)、酚酞(果导)、蓖麻油、大黄等。中成药新清宁片、复方芦荟胶囊、麻仁润肠丸的主要成分为大黄、芦荟等，解除便秘效果较好。据调查，现在我国约有60%-70%的便秘患者经常自我服用果导(主要成分为酚酞)等刺激性泻药及使用开塞露等外用药。近年来番泻叶等中药制剂品种也被许多人应用。该类泻药作用强，迅速，多用于大便嵌塞和需迅速通便患者，不宜长期应用，因其刺激肠黏膜和肠壁神经丛，提高黏膜通透性，影响了肠内水、电解质和维生素吸收以至紊乱，还可致大肠肌无力，形成用药依赖性和大便失禁。服用后可能会出现腹痛，并且长期服用酚酞有致癌性。并且此类药物可引起结肠黑变病及使便秘加重，不宜长期使用。润滑性泻药(又称大便软化剂)此类药物能润滑肠壁，软化大便，使大便易于排出。如蜂蜜、液状石蜡、甘油、开塞露等。此类泻药作为理想的通便剂，但口感差，作用弱，有油渍污染内裤的现象，长期应用可干扰维生素A、D、K以及钙、磷的吸收。渗透性缓泻剂如乳果糖，不在小肠内吸收，他们通过结肠细菌分解并释放有机酸而在结肠内产生作用，并且产生发酵的气体引起腹胀、排气增多，病人服用多有不适感。五、火麻仁的成分药效分析火麻仁其性味甘，平。归脾、胃、大肠经。具有润肠通便、滋养补虚的功效，现代药理学研究发现其能刺激肠粘膜，使分泌增加，蠕动加快，并减少大肠吸收水分的30 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究第一部分作用；具有降低血压、降低胆固醇、降血脂、抗动脉硬化、抗衰老的作用；具有镇痛、降低动物自发活动、惊厥、降低动物体温及影响动物辨别性逃避反应的学习能力的作用。对PD的NMS包括便秘、抑郁、痴呆、焦虑、疼痛都有一定的治疗作用。火麻仁的胃保护作用证明了火麻仁归脾胃经中药药性。火麻仁的降血脂、抗氧化、降血压及诸如改善学习记忆等抗衰老作用也证明了《神农本草经》中所称火麻仁“主补中益气，肥健不老”的观点。因此对火麻仁的开发应用以期更好地应用于临床，造福于患者。六、火麻仁油胶囊治疗帕金森病功能性便秘疗效分析从结果可见，麻仁油胶囊治疗帕金森病患者便秘，治疗一月后症候积分比治疗前症候积分明显下降，差异有统计学意义，说明麻仁油软胶囊治疗帕金森病功能性便秘短期疗效确切。而与对照组相比，治疗组治疗一月后排便间隔时间积分、排便困难程度、粪便软硬程度及总体疗效积分评价上比较提示差异无统计学意义，但治疗组较对照组在缩短患者排便间隔时间、排便困难程度、粪便软硬程度及总体疗效积分评价上方面具有一定优势。提示麻仁软胶囊治疗帕金森病功能性便秘患者疗效确切，考虑帕金森病为慢性进行性加重疾病，需要长期、终身治疗，其便秘症状亦会长期反复。由于本研究时程较短，其长期治疗效果尚不能提供合理的客观依据，尚需严谨的试验设计来证实其长期临床疗效，这有待进一步研究。本实验经过一个月的随访观察得出结论：两组患者比较症状积分、排便困难程度，粪便软硬程度及总体疗效积分评价，用药后均有不同程度的改善，治疗组更为明显。尤其是排便间隔时间、粪便软硬程度这两个指标，治疗组有显著改善，可见火麻仁软胶囊对于增加帕金森病便秘患者排便间隔时间、粪便软硬程度有明显效果。从PAC-QOL量表评分结果来看：两组患者治疗后四个维度评分都有显著差异，本研究发现经麻仁油胶囊治疗后患者随着自发排便次数增加、腹胀和排便费力减轻、泻剂使用减少，焦虑、抑郁情绪减轻、老年痴呆的程度，生活质量显著改善。曹俊岭[23]等发现麻仁油通过对NO、机体的免疫系统及抗氧化作用而起到延缓衰老的目的，对帕金森病的非运动症状有一定的改善，其机理有待进一步的研究和证实。综上所述，用麻仁软胶囊对帕金森病便秘患者进行的治疗，具有明显的临床疗效，本课题主要从改善人体内部整体调节达到治疗目的，但其治疗机制有待进一步的研究。31 第一部分帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究七、存在的问题和展望7.1存在的问题本课题的不足之处：首先自身收集病例较少，研究结果可能存在偏差；其次，随访周期较短，不能观察其临床远期疗效。7.2展望随着社会人口的老龄化，帕金森病发病率正逐年增高，而便秘是帕金森病非运动症状中发生率较高的症状之一。由于粪便在肠道内滞留过久，腐败发酵产生的有毒气体及有毒物质，如氨、甲烷、硫化氢、胺类、亚硝胺等以及粪便中有害菌产生的内毒素不能及时排出而被机体吸收进入血液，从而对各器官组织造成伤害，导致头晕、心悸、乏力、烦燥不安、失眠、注意力不集中、记忆力下降等各种临床症状，另外，由于便秘者粪便干硬，排便困难，使直肠过度充血，久之导致肛裂、痔疮等，便秘也是老年性痴呆、肝性脑病、门脉破裂大出血、心肌梗死等的主要诱因之一，长此以往，就容易形成恶性循环，加重帕金森病本身的症状，因此，便秘带来的危害极大，严重影响了患者的健康和生活质量，治疗和预防便秘非常关键，帕金森病便秘病因复杂，病程较长，治疗困难，治疗后患者很难完全恢复到病前的健康状态，或是容易反复，患者由于便秘而影响工作和生活，出现焦虑、抑郁情绪。反之，被压抑的情绪和心理冲突会在潜意识中不知不觉的“转换”为躯体疾病，借以谋求“心理平衡”[24]。因此便秘的治疗不仅要重视患者的生理功能，更要兼顾其精神心理状态和社会关系，即关注患者的生存质量。因此急需要寻求一种安全长效的治疗药物。这也是下一步需要研究的目标。参考文献[1]GibbUR,LeesAJ.TherelevanceoftheLewybodytothePathogenesisofidiopathiecParklnson'sdisease[J].JNeurolNeurosurgPsychiatry,1988,51:745-752.[2]DouglasA,Drossman,eta1.ThefunctiongastrointestinaldisordersandtheromeIIIprocess[J].Gastroenterology,2006,130:1377-1390.[3]XiongGY,ZhaoZQ.Clinicalsignificanceoffunctionalconstipationcategorizedbycolonictransittimeandpelvicfloorelectromyography.ChineseJournalofDigestiveDiseases,2004,5:156-159.32 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第一部分帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究NeurosurgPsychiatry,2000,68:768-770.[17]PfeifferRF,GastrointestinaldysfuxlctioninParkinsonssdisease.ParklnsonismandRelatedDisorders,doi:Parkreldis,2010,8(3).1016.[18]SiddiquiMF,RastS,LynnMJ,AuehusAP,PfeifferRF.AutonomicdysfunetioninParkinson'sdisease:acomprehensivesymptomsurvey.ParkinsonismRelatDisord,2002,8:277-284.[19]KayeJ,GageH,KimberA,StoreyL,TrendP.ExeessburdenofconstipationinParkinson'sdisease:apilotstudy.MovDisord2006,21:1270-1273.[20]StoeehiF,BadialiD,VaecaL,D,AlbaL,BraeeiF,RuggieriS,etal.AnorectalfunctioninmultiplesystematrophyandParkinson'sdisease.MovDisord,2000,15:71-76.[21]BlandiniF,BalestraB,LevandisG,eta1.FunctionalandneurocherrficalchangesofthegastrointestinaltractinarodentmodelofParkinson'sdisease[J]．NeuroscienceLette-m,2009,467(3):203-207.[22]GreeneJG,NoorianAR,SrinivasanS.DelayedgastricemptyingandentericnervoussystemdysfunctionintherotenonemodelofParkinson'sdisease[J].ExperimentalNeurology,2009;218(1):154-161.[23]曹俊岭，陈刚正，任汉阳.等.火麻仁油对复方地芬诺脂致便秘模型小鼠血清及脑N0及胸腺组织学的影响:河南中医学院学报[J]，2004:9（1）：25-26.[24]顾瑜琦.健康心理学.第1版.北京:中国医药科技出版社[M]，2004:249.34 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究第一部分结语帕金森病（Parkinson'sDisease,PD）是一种好发于中老年的中枢神经系统变性的终身疾病。现代医学治疗本病，以长期药物治疗为主，可以在短期内有效控制症状，但药物副作用大，且存在疗效减退等因素，目前尚无一种药物能控制疾病进展；疾病后期可行手术或DBS治疗，但术后仍需药物治疗，且复发率高。而不管是在帕金森病早期还是中晚期，帕金森病患者便秘发生的几率都非常高。本研究通过PAC-QOL量表的问卷调查来评价帕金森病便秘患者的生活质量水平，进一步了解了帕金森病便秘患者的生活状态，本研究利用简单随机对照观察麻仁油软胶囊治疗帕金森病功能性便秘的临床疗效，初步探讨了麻仁油软胶囊治疗帕金森病功能性便秘的机制。其结果如下：麻仁软胶囊治疗帕金森功能性便秘患者后，患者便秘症状改善明显，疗效确切，差异有统计学意义。与对照组相比，麻仁油软胶囊治疗组治疗一月后排便间隔、排便困难程度、粪便软硬程度比较提示差异有统计学意义。本研究发现经麻仁油胶囊治疗后患者随着自发排便次数增加、腹胀和排便费力减轻、泻剂使用减少，焦虑、抑郁情绪减轻、老年痴呆的程度，生活质量显著改善。35 综述一帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究综述一火麻仁的研究进展综述董宏利审校刘春风火麻仁(SemenCannabis)为桑科植物火麻(CannabisSativeL)的干燥成熟种子，别名又叫大麻仁、火麻、线麻子，首载于《神农本草经》，《本草纲目》收载大麻子于谷部麻麦稻类。是一味亦药亦食的润下药。其性味甘，平。归脾、胃、大肠经。具有润肠通便、滋养补虚的功效。《药品化义》：“麻仁，能润肠，体润能去燥，专利大肠气结。”广泛分布于我国黑龙江、辽宁、吉林、四川、甘肃、云南、广西、浙江等地。在临床上广泛应用。现代医学已证明它所含脂肪油有润滑肠壁，软化大便、轻度兴奋肠管、增加蠕动、减少大肠吸收水分的作用[1]。现就该药有关研究进展综述如下。一、火麻仁的古文献研究火麻仁的性味归经及临床治疗在诸多典籍中就有记载：《内经》曰，脾欲缓，急食甘以缓之。麻仁、杏仁润物也。《本草》曰，润可去枯。脾胃干燥，必以甘润之物为之主。《本草经疏》：麻子，性最滑利。甘能补中，中得补则气自益，甘能益血，血脉复则积血破，乳妇产后余疾皆除矣。风并于卫，则卫实而荣虚，荣者，血也、阴也。《经》曰：阴弱者汗自出。麻仁益血补阴，使荣卫调和，风邪去而汗自止也。逐水利小便者，滑利下行，引水气从小便而出也。《药品化义》：麻仁，能润肠，体润能去燥，专利大肠气结便闭。凡老年血液枯燥，产后气血不顺，病后元气未复，或禀弱不能运行皆治。大肠闭结不通，不宜推荡，亦不容久闭，以此同紫菀、杏仁润其肺气，滋其大肠，则便自利矣。《本草述》：麻子仁，非血药而有化血之液，不益气而有行气之用，故于大肠之风燥最宜。麻仁之所疗者风，然属血中之风，非漫治风也，而其所以疗风者，以其脂润而除燥，盖由于至阳而宣至阴之化，非泛泛以脂润为功也，《本草思辨录》：仲景麻仁丸证，是脾受胃强之累而约而不舒。于是脾不散精于肺，肺之降令亦失，肺与脾胃俱困而便何能下。麻仁甘平滑利，柔中有刚，能入脾滋其阴津，化其燥气。但脾至于约，其中之坚结可知，麻仁能扩之不能破之。《本经》：补36 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究综述一中益气。《药性论》：治大肠风热结涩及热淋。《唐本草》：主五劳。《本草拾遗》：下气，利小便，去风痹皮顽，炒令香捣碎，小便浸取汁服。《日华子本草》：补虚劳，长肌肉，下乳，止消渴，催生。治横逆产。《纲目》：利女人经脉，调大肠下痢。从上述文献的记载中我们不难得出火麻仁具有补中益气、润肠通便、行气活血的作用。二、火麻仁的化学成分火麻仁种子含木脂素酰胺类：大麻素A[2-3]、B、C、D、E、F、G(canabisinA-G）以及N-反-咖啡酰酪胺（N-trans-caffeoy-ltyramine），N-阿魏酰酪胺（N-trans-feruloyltyramine），N-对-香豆酰酪胺（N-P-cumaroyltyraminegrossamide）。脂肪酸及其酯：含油酸、亚油酸、亚麻酸、棕榈酸、硬脂酸及棕榈酸甲酯。甾体成分：含有5-麦角甾烷-3-酮（5-ergostane-3-one），5-豆甾烷-3-酮（5-stigmastane-3-one），菜油甾醇（campesterol），豆甾醇。烯类：含大麻烯（canniprene）、二氢均二苯乙烯类（dihydrostilbenes）。生物碱：含有cannabinoidliganol、葫芦巴碱（trigone-lline）、1（d）-异亮氨酸［4-6］甜菜碱［1（d）-isoleucinbataine］、白色毒蕈素（muscarin）。其他：含有火麻仁油、麻仁球蛋白、维生素B1、麻仁球朊酶（edestinase）及［4-6］氨基酸等。三、火麻仁的药理作用1.对消化系统的作用：火麻仁能刺激肠粘膜，使分泌增加，蠕动加快，并减少大肠吸收水分，故有润下作用。用复方地芬诺酯使小鼠便秘，并使灌胃墨汁的首粒黑便排出时间明显延长，6h内的排便粒数明显减少。给此模型小鼠灌胃火麻仁压榨油6和12mL/kg，均能明显缩短首粒黑便排出时间，明显增多排便粒数[7-8]。火麻仁在中医临床中常用于润肠通便，张明发研究发现，火麻仁75%乙醇提取物有抑制胃肠推进运动、减少番泻叶引起的大肠性腹泻次数的作用，显示了火麻仁对便秘和腹泻有双向治疗作用[9]。2.抗氧化抗衰老的作用：如果将上述便秘模型连续持续30d或40d，造成便秘相关性衰老，6和12mL/kg的火麻仁压榨油均能明显提高模型小鼠血清和脑组织匀浆低下的超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶的活性，明显降低被升高的血清、肝、脑组织的脂质过氧化产物丙二醛含量，显著升高被降低的小鼠胸腺指数和脾脏指数，改37 综述一帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究善便秘模型所致的小鼠大脑皮层退化程度[7-8]。上述研究表明火麻仁是通过通便清肠、降血脂、增强机体抗氧化和免疫能力，产生抗衰老作用。火麻仁中的大麻素是乙酰胆碱酯酶竞争性抑制剂，也是相当优良的淀粉样B-肽聚集抑制剂，通过与乙酰胆碱酯酶周围的阴离子部位(系参与淀粉样肽生成的关键区域)结合，抑制乙酰胆碱酯酶活性，阻止乙酰胆碱酯酶诱导淀粉样B-肽聚集，直接影响老年痴呆的进程[10]。3.对心血管系统的作用火麻仁有降低血压、降低胆固醇、降血脂、抗动脉硬化的作用，火麻仁酊剂去酒精作成乳剂应用，麻醉猫十二指肠内给2g／kg，半小时后血压开始缓缓下降，2小时后约降至原水平一半左右，心率及呼吸未见显著变化。正常大鼠灌服2及10g/kg，血压亦有显著降低。高血压患者服5-6周，血压亦可降低，［11］且无不良反应。火麻仁油能明显阻止大鼠血清胆固醇升高，对照组喂与高脂饲料，给药组在喂与高脂饲料的基础上加10%火麻仁干品，实验期间每组空腹取血测定胆固［12］醇1次，结果表明火麻仁有阻止大鼠血清胆固醇升高的作用。火麻仁油可以降低血脂，高脂模型组大鼠血清TC、TG、LDL均高于正常对照组，LPO含量亦高于正常组，而给药组大鼠TC、TG、LDL均低于模型组，LPO含量亦低于模型组，且有［13］显著性差异。火麻仁油可使血DL-ch升高，T-ch、TG、LDL-ch降低，AL指数下降，并可减轻动脉壁内膜细胞及平滑肌细胞的病变程度。这种全面而明显地调节脂［14］质代谢的作用，是火麻仁油抗动脉硬化发生与展的主要作用原理或始发环节之一。4.对中枢神经系统的作用大麻具有镇痛、降低动物自发活动、惊厥、降低动物［15］体温及影响动物辨别性逃避反应的学习能力的作用。四、火麻仁的临床应用火麻仁10-30g，枳实10-20g。随证加减。水煎服。治疗100例便秘患者，97例［16］获愈，3例无效。大便得通者，最短为2h，最长为6h。对习惯性便秘、产后便秘、［17-18］手术后便秘等亦有效。提示：对糖尿病、冠心病、不完全肠梗阻所致的大便难［19］［20］亦有效。临床上，麻仁制成的丸药用于大肠术前肠道准备收到较好的效果。［21］［19］［19］［19］［22］［23］亦用于肠梗阻、咳喘、烦躁、噎膈、尿频、月经不调、单纯性［24］肥胖等症。五、火麻仁的毒副作用食用过量(超过50g)可致中毒，多在食后1-2h内发病，中毒程度与进食量成正比，38 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究综述一服用火麻仁出现恶心、呕吐、腹泻、四肢麻木、哭闹、失去定向力者报道8例，呕吐［25］频繁、昏睡半昏迷者5例，抽风、昏迷、瞳孔散大者1例。综上所述，润下药火麻仁虽然有长期和广泛的临床应用，但其现代研究特别是药理作用机制研究还不够深入。据文献报道，火麻仁油具有火麻仁能刺激肠粘膜，使分泌增加，蠕动加快，并减少大肠吸收水分；有降低血压、降低胆固醇、降血脂、抗动脉硬化的作用；延缓衰老的作用如果能将火麻仁的传统的润下作用与现代药理庾结合起来进行研究，无疑将为中医药临床研究拓展新的思路。一些国家正式批准几种大麻制剂临床治疗疼痛、恶心、呕吐、厌食、癌症、多发性硬化、焦虑、抑郁和癫痫等[26-27]。大麻原产自我国，全国大部分地区都有种植，资源广泛，因此不仅要大力开发火麻仁制剂，也应努力开发大麻制剂造福于患者。参考文献［1］南京药学院《中草药学》编写组.中草药学（中册）.南京市：江苏人民出版社，1976:110.［2］永井支典.火麻仁主要成分大麻二酚药理研究［J］.国外医学·中医中药分册，1992，14（4）：55.［3］木神原岩.麻仁的成分研究［J］.国外医学·中医中药分册，1991，13（4）：53.［4］中国医学科学院药物研究所.中药志（第3册）［M］.北京：人民卫生出版社，1984.266.［5］陈冀胜，郑硕.中国有毒植物［M］.北京：科学出版社，1987.422.［6］张瑞婷.几种野生油菜种子蛋白质的营养评价［J］.营养学报，1985，7（2）：151.［6］张明发，朱自平，沈雅琴，等.火麻仁的消化系统药理研究［J］.药学实践杂志，1997，15（5）：267.［7］任汉阳,张瑜,刘红雨,等.火麻仁油对便秘模型小鼠抗氧化作用的实验研究[J].中国医药学报,2004,19(2):123-124.［8］曹峻岭,薛杰,任汉阳,等.火麻仁油对复方地芬诺酯致便秘模型小鼠脑SOD、GSH-Px、MDA的影响[J].甘肃中医，2004,17(6):9-10.［9］张明发,朱自平,沈雅琴,等.火麻仁的消化系统药理研究[J].药学实践杂39 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综述二帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究综述二帕金森病便秘的研究进展综述董宏利审校刘春风帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)是一种常见的神经系统退行性疾病，主要源于中脑黑质致密部(Substantianigraparscolnpacta，SNpc)多巴胺神经元退行性变导致的神［1］经元死亡。55岁的人群中发病率是20/10万，70岁的人群中发病率已达到120/10万。［2］便秘是帕金森病非运动症状中发生率较高的症状之一，有报告可达67%，并且可［3］能先于运动症状出现。一些PD患者在运动症状出现前10年，甚至20年就有便秘［4］，帕金森病严重性便秘的报道不一，有调查表明帕金森病严重性便秘的发生率为［5］7%。陈秋惠等人的研究中报道帕金森病非运动症状的发生率为100%，其中对患者生活质量有影响的便秘的发生率为94%[4]。沈吉康等人在对帕金森病非运动症状的［6］研究中发现，便秘的发生率为68.2%。帕金森病便秘病情较功能性便秘患者更为顽固，呈波动性进展。有些帕金森病患者因为严重的便秘问题，就诊于消化或肛肠门诊，普遍造成帕金森病患者对排便问题的担忧。1.帕金森病患者便秘发生的机制便秘属于帕金森病并发的消化系统非运动症状，常常与流涎、吞咽障碍、恶心、胃轻瘫、腹胀及不明原因的体重减轻等同时存在。但是便秘问题是所有消化系统并发症中最为常见和严重的问题，其发生机制尚未完全明了。大量研究发现PD便秘与肠神经变性所致的结肠运输延迟、肛门直肠功能障碍及抗帕金森药物等有关。胃肠功能的控制系统是非常复杂的，包括三大组成部分：中枢神经系统，自主神经系统和肠神经系统。但其功能大部分由自主神经系统和肠神经系统控制。副交感纤维支配了消化道的大部分，包括胃，小肠及邻近的结肠段。交感神经系统支配整个肠道系统。当直肠乙状结肠有排便效应形成引起腹部肌肉的收缩时，肛门内外括约肌和耻骨直肠肌必须松弛下来，横隔膜及声带肌肉收缩，以提高腹内压力[7-8]。当这些肌肉的运动不协调时，排便障碍的问题就产生了，这种排便障碍类型对于帕金森病初期42 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究综述二和晚期的患者都很明显[9-15]。1.1结肠运输延迟：临床应用肛肠视频测法测量肠蠕动时间，发现PD患者肠蠕动时间明显延长。其中20%-29%PD患者存在结肠运输延迟导致的便秘。一项研究表明：约80%的帕金森病患者存在结肠传输时间延长问题。尽管结肠运动缓，但是，实际上由此引起的排便频率究竟减少了多少，仍然没有明确的结论[16]。虽然，现在已经将少于每周3次的排便视为结肠运输缓慢，帕金森病结肠传输缓慢的发生率依然在20%-89%[17-19]。目前研究表明PD结肠运输延迟与中枢和周围副交感神经核变性有关，已证实迷走神经核、中间外侧核、胃肠道的肌间神经丛和粘膜下丛存在这种变性。F.Blandin等发现黑质纹状体多巴胺能神经元单向的6-羟基多巴胺受损会导致肠蠕动的明显抑制，提示了PD便秘可能由肠蠕动过程中一氧化氮介导的下行抑制受损所致[20]。而James等发现抑制性神经元可能更容易受到帕金森神经毒素的线粒体抑制作用的影响[21]，但目前抑制性神经元可能伴随的影响仍不清楚。近来发现在特发性慢性便秘中存在抑制性神经递质的衰竭，为深入研究NO和肠道血管活性肽物质对PD便秘的影响带来了希望。同时也提出了许多关于神经元损害导致胃肠运动异常的问题。1.2抗帕金森药物：过去认为PD患者便秘是药物的不良反应。对胃肠能动性影响最大的是抗胆碱药和左旋多巴，尤其是抗胆碱药，有明确致便秘的作用，偶有报道可以导致“巨结肠”[22]。这些药物对大便频数的影响可能是由于唾液分泌的减少，缺乏体育锻炼，膈肌紧张和腹部肌紧张的减弱，也可能是因为粗纤维和液体摄人不足。PD便秘可出现在治疗开始前，研究发现未用药患者亦存在结肠运输延迟。但是部分研究发现药物治疗尤其是抗胆碱药和结肠通过时间没有相关性，并且便秘程度和抗胆碱药的应用与否无关，因此一些学者质疑抗帕金森药物在与PD便秘中的作用。虽然左旋多巴对肠运输的影响不大，但左旋多巴是否会导致便秘存在一定争议。并且持续空肠内给左旋多巴可改善严重的便秘[23]，Jost[24]认为用药不会导致便秘，但可能导致结肠运输延迟，目前，一些更有效地特异性的抗帕金森药物减少了抗胆碱药在帕金森患者中的应用。1.3肛门直肠功能障碍：目前肛门直肠功能障碍所致的便秘还没得到充分的认识，但它比结肠运动障碍导致的便秘更常见。表现排便时过度用力并伴有疼痛和排便不尽，研究证明有67%的43 综述二帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究PD存在肛门直肠功能障等，肛门直肠功能障碍的机制是排便时肛门外括能是PD开始的症状之一。这是一种局部肌张力障碍的表现。1.4帕金森病便秘的中医认识：便秘的基本病变在于大肠传导失常，同时与肺、脾、胃、肝、肾等脏腑功能失调有关。中医学脾藏象理论认为：脾胃者，仓凛之官；脾以升水谷之清阳为能，胃以降饮食之糟粕为用，二者相辅相成。脾胃升降功能的协调，依赖于肝气的条畅。肝之疏泄有度，则脾气可升，胃气可降；肝属木，脾胃属土，木植土中，肝阴肝血需要脾胃后天的生化之源的充养，否则肝之阴血不足，则肝气亢害，内风由起，走窜四肢筋脉，则肢体震颤；反过来，肝阴肝血不足，肝体失养，肝气不足，则生肝郁；肝气郁而不出，气机不畅，则脾胃奎滞，肠腑不通而成便秘。这是从肝脾和肝胃藏象的角度，阐述了帕金森病和便秘的互相影响的关系。帕金森病便秘的病位层面上的证候要素还包括肾。中医学藏象理论认为“肾主闭藏，司前后二阴”。帕金森病便秘患者以老年男性居多，《内经》云：“丈夫五八肾气衰，发堕齿稿”，帕金森病便秘患者普遍存在小便淋漓不尽，排便无力等肾气不足的表现。另有长期间断服用苦寒泻剂，导致肾中真阳不足，水液不得气化，肠道失其温润，造成大便粪质偏燥，更进一步加重了排便困难症状。综上可见，帕金森病便秘涉及肝胃脾肾四脏，并且由于四脏腑在中医脏腑生理上的地位及意义不同，联系各自脏藏象理论不难发现：肾气不足是帕金森病便秘发生的根源，肾为先天之本，肝肾有“乙癸同源，精血互生”之缘；脾胃为后天之本，脾阳借肾阳以温中焦脾土；先天之肾气需后天脾胃之赔补得以封藏。这样就形成了以肾藏象为核心，旁及肝脾胃藏象的帕金森病便秘的藏象辨证新体系。2.治疗2.1物理治疗：物理治疗包括饮食调节、体育锻炼和积极地生活方式等[25]。如补充足量的蔬菜、水果及大量水分，训练定时排便习惯，适当的体育锻炼应贯穿治疗始终。早期治疗是增加液体食物量和普通灌肠，但仅对轻型有效，对严重便秘的患者无效[26]。2.2促胃肠动力药物治疗：多数便秘的PD患者需要轻型泻药或促胃肠动力药等。促胃肠动力药物治疗便秘44 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究综述二可能有效，包括不能通过血脑屏障的多巴胺拮抗剂。但多潘立酮的有利作用仅限于上消化道，至今没有证明多潘立酮可改善PD便秘。芦比前列酮的代谢产物可以促进肠液分泌，该药显著改善自发的排便频率，但能否改善PD便秘还在进一步研究中。持续空肠内给左旋多巴可改善严重的便秘[27]。近来研究表明结肠功能性磁力刺激可改善PD便秘，并促进结肠能动性[28]。西沙必利可改善慢通过性便秘，但它可能阻断D2受体和心脏毒性限制了它的临床应用。而莫沙必利不影响D2受体功能，可促进PD［29］下消化道运动，因此临床应用较多，袁昌文等用莫沙比利联合聚乙二醇4000治疗帕金森综合征便秘56例，治疗2周和4周总有效率分别为76.8%和85.7%，治疗期间未发生明显不良反应。但在PD便秘的应用也有争议。2.3改善肛门括约肌异常的治疗：若便秘是肛门括约肌的异常收缩引起的，可向骨盆底横纹肌注射肉毒素或阿扑吗啡，它能可逆地减弱外括约肌收缩力，促进直肠排空。尽管肉毒素会导致大便失禁，但和其他治疗如外侧括约肌切开术相比是暂时、少见的。骶神经刺激可调节骨盆底及肠末端神经和肌肉功能，故有望成为治疗PD便秘的方法，但该法属于有创治疗，在临床应用前需要大量的实验研究。2.4中医药治疗目前西医治疗帕金森病便秘只限于对症治疗，中医药在治疗该方面取得很好的临［30］床疗效，陈武善等采用腹部按摩结合耳穴点按法治疗帕金森病患者便秘20例，［31］治疗15次后，临床治愈2例，好转17例，无效1例，总有效率为95%。路煜采用消痞通腑汤治疗帕金森病功能性便秘30例，治疗一个月后观察，总有效率93.3%，［321］王传兰认为帕金森病便秘多属中医“虚秘”采用新加黄龙汤加减治疗帕金森病便秘28例大便通畅，便质转润为治愈，28例均治愈。用药后1天内排便者5例，2天［33］内排便者l7例，3天内排便者6例。佐佐木石雄应用大建中汤治疗帕金森病引起的腹胀及便秘7例，其中3例肠管扩张明显改善，l例肠管内气体轻度减少，3例未［34］见变化，全部病例均减少了用甘油灌肠的次数。周峰等用增液承气汤加减治疗帕［35］金森病便秘36例，疗程1个月。总有效率为94.44%。鲁剑萍等将82例帕金森病便秘患者随机分为观察组和对照组各41例。两组均口服复方麻仁胶囊2粒／次，2次／d；在此基础上，观察组采用自制通腹膏（成分：大黄粉15g，芒硝粉9g，川朴粉9g，枳实粉9g），外敷神阙穴治疗，对照组采用安慰膏外敷神阚穴治疗。连续治45 综述二帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究疗1个月后评价疗效。结果观察组疗效显著优于对照组(P<0.01)。结论综上所述，在PD典型症状前已存在便秘，便秘可能是PD的早期症状之一，然而PD便秘的机制、与其他NMS的关系、与疾病进展的关系、对不典型和早期PD诊断的意义等仍需进一步深入研究。帕金森病便秘与年老体虚，情志失调，饮食及药物的应用等因素有关，帕金森病多为本虚标实，肝肾阴虚，气血两虚为本，风火痰瘀为标，其病所致的便秘多为虚秘，气血亏虚，肝肾不足，肝郁气滞，肝气犯脾，脾胃升降失调，肠道传化异常，治疗多以益气健脾疏肝益肾，润肠通腑为主。中医在这方面有很大的优势，现在临床报道颇多，有汤药、中成药、穴位注射或外敷、饮食及排便训练等，都有一定的疗效，但由于临床上患者病情各异，证型证候的不同，家庭生活情况以及个体的差异，医者在用药时要根据患者的个体情况选择更好的治疗方案，以求在临床上起到更好的疗效。参考文献[1]LevyG，TangMX,LouisED,etal.Theassociationofineidentdemenztiawithmortality［J］.Neurology,2002,59(11):1708-1713.，[2]RonaldFPfeifferGastrointestinaldysfunctioninParkinsonsdiseaseLancetNeurology,2003,2:107-16.[3]HattoriN,KitadaT,MatsumineH,etal.MoleculargeneticanalysisofanovelParkingeneinJapanesefamilieswithautosomalrecessivejuvenilearkinsonism:evidenceforvariablehomozygousdeletionsintheParkingeneinaffectedindividuals.Ann.Neurol,1998,44,935-941.[4]陈秋惠，胡国华，韩艳秋等.帕金森病非运动症状的临床研究[J].中国老年学杂志，2008，9（28）:1829-1830.[5]KroghK,OstergaardK,SabroeS,LaurbergS,CliniealaspeetsofbowelsyrnptomsinParkinson,sdisease.ActaNeurolScand,2008,117:60-64.[6]沈吉康，叶民，刘卫国等帕金森病非运动症状的临床研究[J]，临床神经病学杂志，2010，23(4):251-253.[7]QuigleyEMM,PfeifferRF.AnorectalandPelvicfloordysfunction.Neurostroenterology.46 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综述二帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究[20]BlandiniF,BalestraB,LevandisG,eta1.FunctionalandneurocherrficalchangesofthegastrointestinaltractinarodentmodelofParkinson'sdisease[J]．NeuroscienceLettem2009;467(3):203-207.[21]GreeneJG,NoorianAR,SrinivasanS.DelayedgastricemptyingandentericnervoussystemdysfunctionintherotenonemodelofParkinson,sdisease[J]．ExperimentalNeurology,2009;218(1):154-161.[22]JostwH．GastrointestinalmotilityproblemsinpatientswithParkinson’sdisease：Efiectsofantiparkinsoniantreatmentandguidelinesformanagement[J]．DrugsAging，1997，10(4)：249-258．[23]HonigH，AntoniniA，Martinez-MartinP，eta1．IntejunallevodopainfusioninParkinson’sDisease：apilotmulticenterstudyofeffectsonNon-motorsymptomsandqualityoflifef[J]．MovDisord，2009，24(1O)：1468-1474．[24]JostWH．GastrointestinaldvsfunctioninParkinson’sDisease．JNeurolSci，2010，289(1-2)：69-73．[25]TutejaAK，TalleyNJ，JoosSK，et．a1．Isconstipationassociatedwithdecreasedphysicalactivityinnormallyactivesubjects?[J]．AmJGastronterol，2005，100(1)：124-129．[26]AbbottRD，PetrovitchH，W~fiteLR，eta1．FrequencyofbowelmovementsandtheriskofParkinson’sdisease[J]．Neurology，2001，57(3)：456-462．[27]HonigH，AntoniniA，Martinez-MartinP，eta1．IntejunallevodopainfusioninParkinson’sdisease：apilotmulticenterstudyofeffectsonnon·motorsymptomsandqualityoflife［J］．MovDisord,2009，24(10):1468-1474.[28]ChiuCM,WangCP,SungWH,eta1.FunctionalmagneticstimulationinconstipationassociatedwithParkins-on,sdisease[J].JRehabi1Med，2009,41（13）:1085-1089.[29]袁昌文，杨柏林.莫沙比利联合聚乙二醇4000治疗帕金森综合征便秘疗效观察[J].四川医学，2006,10（27）：1023-1024.[30]陈武善，潘江，石文英等.腹部按摩结合耳穴点按法治疗帕金森病患者便秘症状的体会[J].中医药导报，2011,17（1）：77-78.[31]路煜.消痞通腹汤治疗帕金森功能性便秘30例观察[J].实用中医药杂志,2007，48 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究综述二3(9):558.[32]王传兰.新加黄龙汤加减治疗帕金森病便秘28例[J].实用中医药杂志，2005，21(10):598.[33]佐佐木雄.应用大建中汤治疗帕金森病引起的腹胀及便秘[J].国外医学·中医药分册，2003,25(5):295.[34]周峰王东张旗等.增液承气汤加减治疗帕金森病便秘36例[J].上海中医药杂志，2010,44（3）：46-47.[35]鲁剑平，朱建平.自制通腹膏外敷神阙穴治疗帕金森病致便秘[J].护理学杂志,2008，23(17):15-16.49 攻读博士期间公开发表的学术论文帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究攻读博士期间公开发表的学术论文1.董宏利，刘春风，胡小伟.《帕金森病患者非运动症状对其生活质量的影响》。中华医学杂志,2014,94(11):813-815.2.董宏利，刘春风.《帕金森病患者便秘的临床研究进展》。光明中医杂志，2014,29(7):1563-1565.3.董宏利《润肠丸加减治疗气血两虚型帕金森病患者便秘30例观察》。湖南中医药杂志，2014，30（9）:17-19.4.董宏利《天舒胶囊治疗血管性头痛30例临床观察》。中华中医药杂志，2012,27(12):64-65.5.董宏利《桃红四物汤加减治疗血管性痴呆36例临床疗效观察》。江苏中医药杂志，2012,27(9):1782-1783.6.董宏利《丹栀逍遥散加减治疗肝郁化火型失眠30例疗效观察》。辽宁中医药杂志，2012,44(11):38-39.50 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究中英文对照缩略词汇表中英文对照缩略词汇表英文缩写英文全称中文全称PDParkinson'sdisease帕金森病NMSnon-motorsymptoms非运动症状PAC-QOLPatientAssessmentof便秘生存质量量表ConstipationQualityofLifescaleMSAmultiplesystematrophy多系统萎缩PSPprogressivesupranuclearpalsy进行性核上性麻痹MMSEMini-MentalStateExamination简易智能精神状态检查量表SNpcSubstantianigraparscolnpacta脑黑质致密部QOLQualityofLife生存质量CTTcolonictransittest结肠传输试验51 附录帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究附录附录1英国帕金森病协会诊断标准第一步：PD的症状诊断标准运动迟缓(自主运动启动缓慢,伴重复动作的速度、幅度呈进行性下降)并伴有下列症状之一：1)肌肉强直；2)4一6HZ的静_LL性震颤；3)非视觉、前庭、小脑、本体感觉障碍导致的姿势不稳第二步：PD的排除诊断标准1)反复中风导致的帕金森症状呈阶梯式加重2)反复头外伤3)确定的脑炎史4)动眼危象5)症状出现时使用过神经安定剂治疗6)患病亲属超过一人7)症状持续缓解8)严格意义上的单侧症状持续3年以上9)核上性凝视麻痹10)伴小脑疾病症状11)早期出现自主神经系统严重受累12)早期出现严重痴呆伴随记忆、语言、行为紊乱13)Babinski征阳性14)CT发现大脑肿瘤或者交通性脑积水15)大剂量左旋多巴完全无效(排除吸收障碍)16)MPTP(1一me七hyl一4一phenyl一1,2,3,6一tetrahydropyridine,1一甲基一4一苯基一1,2,3,6一四氢毗陡)接触史52 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究附录第三步：PD诊断确立的支持诊断标准(确诊PD需满足3条或3条以上)1)单侧发病2)存在静止性震颤3)进行性疾病4)持续存在以发病侧为重的不对称性症状5)左旋多巴反应良好(70%一1000&)6)大剂量左旋多巴可诱导舞蹈样动作7)左旋多巴疗效持续5年或更长8)10年以上病程53 附录帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究附录2便秘患者生活质量问卷（PAC一QOL）这张问卷调查在过去的两周内便秘症状对您日常生活所造成的影响，每条问题只能选择1个答案。一点比较非常有一点一般下列问题与便秘的症状有关。过去2周中，也不严重严重下面症状的严重程度或强度123451感到腹胀?口口口口口2感到身体发重?口口口口口没有多数偶尔有时总是下列问题关于便秘与日常生活。过去2周中，时间时间有多少时间……123453感到身体不舒服？口口口口口4感到欲大便却解不出来？口口口口口5与他人在一起感到不自在？口口口口口6因为便秘，吃得越来越少？口口口口口一点比较非常有一点一般下列问题关于便秘与日常生活。过去2周中，也不严重严重下面问题的严重程度或强度123457必须关心吃什么？口口口口口8食欲下降？口口口口口9担心不能随意选择食物（如在朋友家）？口口口口口10出门在外，因在卫生间时间太长感到不自在？口口口口口11出门在外，因频繁去卫生间感到不自在？口口口口口12.总是担心改变生活习惯(如旅行、出门等)？口口口口口没有多数偶尔有时总是下面问题与便秘的感觉有关。过去2周内，时间时间下面症状出现的时间频率1234513.感到烦躁易怒?口口口口口14.感到不安?口口口口口15.总是困扰?口口口口口16.感到紧张?口口口口口17.感到没有自信?口口口口口54 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究附录18.感到自己完全受便秘控制，不能随心所欲口口口口口一点比较非常有一点一般下面问题与便秘的感觉有关。过去2周内，也不严重严重下面问题的严重程度或强度1234519为不知道什么时候能够排便而担心口口口口口20担心不能够排便?口口口口口21因为不排便而影响生活?口口口口口没有多数偶尔有时总是下列问题关于便秘与日常生活。过去2周中，时间时间下面症状出现的时间频率1234522.担心情况会越来越糟?口口口口口23.感到身体不能正常工作?口口口口口24.大便次数比想象的要少?口口口口口比较有点很不很满意一般下面问题关于满意度，过去2周内，下面问满意不满意满意题的严重程度或强度1234525.对大便次数满意吗口口口口口26.对大便规律满意吗口口口口口27.对事物经过肠道的时间满意吗口口口口口28.对以往治疗满意吗口口口口口55 附录帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究附录3罗马Ⅲ诊断标准1.包括下列2项或2项以上的症状：a.25%以上的排便中感觉到排便费力b.25%以上的排便中出现粪便硬结c.25%以上的排便中感觉到排便不尽感d.25%以上的排便有肛门直肠梗阻/堵塞感e.排便时需要手指辅助f.每周少于3次排便2.不用泻剂时很少出现松软便3.不符合肠易激综合征的诊断标准诊断前症状出现最少6个月，近3个月症状符合以上标准。56 帕金森病患者便秘的古文献整理及临床研究致谢致谢三年的博士学习转瞬即逝，回首走过的岁月，心中充满了留恋，充满了期望，更充满了感激。首先衷心感谢我的博士导师刘春风教授。感谢您为我的学业完成倾注的大量心血！我的每一个进步都离不开您的悉心指导和帮助！您科学严谨的治学态度、执着热忱的科研精神、诚挚谦虚的高尚品格和积极乐观的生活态度，为我树立了一辈子学习的典范。衷心感谢苏州大学附属第二医院神经内科罗蔚锋教授、曹勇军主任等老师给予的关心和指导。衷心感谢神经科学研究所徐兴顺教授、胡丽芳副教授，杨亚萍、王为华、王芬、李君等老师在学习和生活中给予的悉心指导和热心帮助。衷心感谢上海复旦大学附属华山医院神经内科赵重波教授、王坚教授在课题实施过程中给予的无私帮助和指导！衷心感谢苏州大学附属第二医院科教处李朝晖老师，感谢您给予的关心和指导。衷心感谢同学顾琴博士、胡小伟博士、顾晓苏博士、徐德恩博士、肖国栋博士、李杰博士、尤寿江博士、秦媛媛博士、孟祥奇博士、李东辉硕士、董晓峰硕士在过去的三年里与我携手共进，感谢大家给予我的极大的帮助。衷心感谢苏州市中医医院葛惠男院长、潘军副书记、马奇瀚副院长、程军平副院长多年来对我学习和工作的鼎力支持和帮助！！衷心感谢苏州市中医医院神经内科须进主任以及科室全体同事多年来对我学习和工作的支持和帮助！最后感谢我的父母，感谢我的爱人，感谢你们给予我的支持、鼓励和爱护！让我克服生活中、工作中的困难，勇敢的坚强的面对困难！不断进取、不断学习！让我懂得了人生的意义！57