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心率昼夜节律与四种老年常见疾病自主神经功能紊乱的相关性研究Relationshipbetweencircadianrhythmofheartrateanddysfunctionofautonomicnervoussystemintheelderlywithfourcommondiseases作者姓名：金菊香领域（方向）：内科学指导教师：李杰副教授类别：临床医学硕士答辩时间：2015年5月27日 前言随着生活水平的提高和老龄化社会的到来，冠状动脉硬化性心脏病（coronaryheartdisease，CHD）、原发性高血压（primary/essentialhypertension，EH）、糖尿病（diabetesmellitus，DM）、良性前列腺增生症（benignprostatichyperplasia，BPH）的发病率持续上升，已成为老年常见病、多发病，与之相关的心血管不良事件发生率也随之增加，严重影响着老年人的生活质量和寿命。这四种老年常见疾病的共同特点为自主神经功能紊乱参与疾病的发生发展过程，国内外相关研究已表明心血管不良事件的发生风险和死亡风险与自主神经功能紊乱密切相关，故对于已患有上述老年常见疾病的患者，如何及早发现自主神经功能紊乱，降低心血管不良事件的发生显得尤为重要。临床上用于检测自主神经功能的方法为Ewing心血管反射法和心率变异性（heartratevariability，HRV），心率昼夜节律属于该领域中的新指标，尚处于探索阶段。近年来的研究发现如同血压（bloodpressure，BP）具有节律性，心率（heartrate，HR）也存在节律变化，这种节律变化是肾素-血管紧张素系统和生物节律共同参与交感神经和副交感神经调节而产生的，即心率昼夜节律（circadianrhythmofheartrate），可反映自主神经功能并预测心血管不良事件。心率昼夜节律值可通过24小时动态心电图检测法获得相关数据后代入公式来计算，具体公式为（昼间平均心率-夜间平均心率）/昼间平均心率，正常值为10%-20%，节律值下降提示自主神经功能紊乱，节律值越低其自主神经功能紊乱程度越重。心率昼夜节律根据其节律值划分为三种形式，杓型心率（节律值≥10%）、非杓型心率（0%＜节律值＜10%）和反杓型心率（节律值≤0%），其中杓型心率属于正常节律，而非杓型心率和反杓型心率均属于异常节律，反杓型心率节律异常程度比非杓型心率更为严重。与HRV和Ewing心血管反射法比较，心率昼夜节律具有其结果值不受个体差异影响的优点，属于定量自身比较法。目前对于心率昼夜节律的研究尚处于探索阶段，所涉及的领域局限，研究焦点是心率昼夜节律变化与CHD、EH、心力衰竭等某一心血管疾病的发生和预后的关系及心率昼夜节律变化与相关靶器官损害的关系，对于同时患有多种具有自主神经功能紊乱环节的老年常见疾病时心率昼夜节律的变化规律、心率昼夜节律变化与HRV在自主神经功能测定中变化趋势的一致性等的报道尚少。本研究拟I 通过24小时动态心电图的检测，研究心率昼夜节律和HRV与同时患有多种老年常见疾病自主神经紊乱的相关性，为预测疾病预后和优化老年常见疾病的治疗提供依据。II 中文摘要心率昼夜节律与四种老年常见疾病自主神经功能紊乱的相关性研究目的：随着人民生活水平的不断提高，人们的寿命逐渐延长，包括中国在内的许多国家已进入老龄化社会，给医疗卫生事业带来了巨大的压力和负担，如何优化老年常见疾病的治疗并合理分配使用医疗资源，提高老年人群的生活质量是我们面临的共同难题。CHD、EH、DM、BPH已成为四大老年常见疾病，严重影响着老年人甚至整个家庭的生活质量。大量研究提示CHD、EH、DM、BPH的发生发展过程中存在与心血管不良事件的发生风险和死亡风险密切相关的环节-自主神经功能紊乱。心率昼夜节律为测定自主神经功能的新指标，目前在临床上的主要应用价值为预测CHD、EH、心力衰竭等某一老年常见疾病的预后，但很多老年患者同时合并多种疾病，如将这种预测价值可延伸应用到患多种常见疾病的人群中意义重大。关于心率昼夜节律变化规律与同时合并多种老年常见疾病的自主神经功能紊乱间的相关性研究尚未见报道，本研究应用24小时动态心电图测定心率昼夜节律和HRV，探讨心率昼夜节律变化规律与合并多种老年常见疾病时的自主神经功能紊乱间的相关性，为预测疾病预后和优化老年常见疾病治疗提供依据。方法：选取2014年8月-2015年2月在吉林大学第一医院老年干部科住院并完成动态心电图的患者144名，年龄≥60岁（平均75.67±9.10岁），根据所患常见疾病（包括CHD、EH、DM、BPH）数量分为四组，A组（未患常见疾病n=11）、B组（患一种常见疾病n=36）、C组（患两种常见疾病n=59）和D组（患三种以上常见疾病n=38），对年龄、性别构成比、平素用药情况、昼间平均心率、夜间平均心率、24小时平均心率、心率昼夜节律和节律值、SDNN、SDANN、rMSSD、三角指数进行分析比较。分析结果应用统计软件SPSS17.0进行统计学分析，以P<0.05为差异有统计学意义。III 结果：心率昼夜节律异常程度与所患老年常见疾病数量正相关（r=0.611，P＜0.05），所患老年常见疾病越多，心率昼夜节律异常程度越重。四组间性别构成比、夜间平均心率和24小时平均心率无统计学差异（P＞0.05）。四组年龄和用药人数所占比例随所患老年常见疾病的增多而逐渐增大，差异有统计学意义（P＜0.05）；昼间平均心率、心率昼夜节律值、SDNN、rMSSD、SDANN、三角指数随所患老年常见疾病的增多而逐渐下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论：1、冠状动脉硬化性心脏病、原发性高血压、糖尿病、良性前列腺增生症中，所患疾病越多，心率昼夜节律值越低，心率昼夜节律异常程度越重，自主神经功能紊乱越重。2、冠状动脉硬化性心脏病、原发性高血压、糖尿病、良性前列腺增生症中，所患疾病越多，心率变异性下降越明显，自主神经功能紊乱越重。3、心率昼夜节律和心率变异性变化趋势相一致。4、同时检测心率昼夜节律和心率变异性可提高老年常见疾病自主神经功能紊乱的检出率。关键词:心率昼夜节律，心率变异性，老年常见疾病，自主神经功能紊乱IV AbstractRelationshipbetweencircadianrhythmofheartrateanddysfunctionofautonomicnervoussystemintheelderlywithfourcommondiseasesBackgroundandaim：Withtheimprovementoflivingstandardandincreasinglongevity，manycountrieshaveenteredtheagingsociety.Theadventofagingsocietyhasbeenaccompaniedbyanincreasingdemandformedicalcareandbroughtgreatpressureandburdentooursociety.Howtooptimizethetreatment,distributemedicalresourcesrationally,andimprovethequalityoflifeintheelderlyarethecommonproblemswearefacing.Coronaryheartdisease,hypertension,diabetesmellitus，benignprostatichyperplasiahavebecomefourcommondiseasesintheelderlyandaffectedthequalityoffamilylifeseriously.Theaimofthisstudyistoidentifypotentiallinksbetweencircadianrhythmofheartrateanddysfunctionofautonomicnervoussystemintheelderlywithabovefourcommondiseasesbymeasuringcircadianrhythmofheartrateandheartratevariabilitythroughthe24-hourambulatoryelectrocardiogram.Thereasontosuspectsuchlinksrelyonthefactthatthesecommondiseasesexhibitincreasedmajoradversecardiacevents.Thismaybeduetothedysfunctionoftheautonomicnervoussystemwhichisthecommonprocessinabovefourdiseases’occurrenceanddevelopment.Hence,itistemptingtoconductthisstudyandthisstudymayprovideabasisfortheprognosispredictionandtreatmentoptimizationofcommondiseasesintheelderly.Methods：Atotalof144subjects，aged60yearsorhigher（average75.67±9.10years），whocompleted24-hourambulatoryelectrocardiogrambetweenAugust2014andFebruary2015inGeriatricsdepartmentoftheFirstAffiliatedHospitalofJilinUniversitywereselectedtothisstudy.TheyweredividedintoA（notsufferingfromV commondisease,n=11）、B（sufferingfromonecommondisease,n=36）、C（sufferingfromtwocommondiseases,n=59）、D（sufferingfromthreeorfourcommondiseases,n=38）fourgroupsaccordingtothenumberofdiseasestheyweresufferingfrom.Coronaryheartdisease，hypertension,diabetesmellitusandbenignprostatichyperplasiawereincorporatedintothisstudy.Daytimeaverageheartrate,nocturnalmeanheartrate,24-houraverageheartrate,circadianrhythmofheartrate,circadianrhythmindexofheartrate,SDNN,rMSSD,SDANN,triangleindexweredeterminedtoevaluatethefunctionofautonomicnervoussystem.DatawereanalyzedusingSPSS17.0statisticalsoftware(SPSS17.0).AvalueofP<0.05wasconsideredstatisticallysignificant.Results：Thedegreeofabnormalityofcircadianrhythmofheartratewaspositivelycorrelatedtothenumberofthediseasesthatsubjectsweresufferingfrom（r=0.611，P＜0.05）.TheSexratio,nocturnalmeanheartrateand24-houraverageheartratedidnotshowmarkedlydifferentialinstatistics（P＞0.05）.Daytimeaverageheartrate,circadianrhythmindexofheartrate,SDNN,rMSSD,SDANNandtriangleindexdecreasedregularlyfromgroupAtoD（P＜0.05）,whileageandtheproportionofusingdrugincreasedregularlyfromgroupAtoD（P＜0.05）.Conclusions：1、Theelderlyhavelowercircadianrhythmindexofheartrateandmoreseriousdysfunctionofautonomicnervoussystemwhentheyhavemorecommondiseaseswhichincludescoronaryheartdisease，hypertension,diabetesmellitusandbenignprostatichyperplasia.2、Theelderlyhavelowerheartratevariabilityandmoreseriousdysfunctionofautonomicnervoussystemwhentheyhavemorecommondiseaseswhichincludescoronaryheartdisease，hypertension,diabetesmellitusandbenignprostatichyperplasia.3、Thetrendofchangeincircadianrhythmofheartrateisconsistentwithheartratevariability.VI 4、Simultaneousdeterminationofthecircadianrhythmofheartrateandheartratevariabilitythrough24-hourambulatoryelectrocardiogrammayimprovetheearlydetectionrateofdysfunctionofautonomicnervoussystem.KeyWords：Circadianrhythmofheartrate，Heartratevariability，Commondiseasesintheelderly，DysfunctionofautonomicnervoussystemVII 目录第1章绪论...................................................................................................................................1第2章综述...................................................................................................................................32.1老年常见疾病与自主神经功能紊乱的相关性...........................................................................32.1.1CHD与自主神经功能...........................................................................................................32.1.2EH与自主神经功能..............................................................................................................42.1.3DM与自主神经功能.............................................................................................................52.1.4BPH与自主神经功能...........................................................................................................62.2自主神经功能紊乱与心血管不良事件的关系...........................................................................82.3自主神经功能紊乱的治疗和获益...............................................................................................82.4自主神经功能测定手段...............................................................................................................92.4.1Ewing心血管反射试验.........................................................................................................92.4.2HRV分析...............................................................................................................................92.4.3心率昼夜节律......................................................................................................................11第3章资料与方法......................................................................................................................133.1病例入选标准、排除标准和分组方法.....................................................................................133.1.1入选标准和分组方法..........................................................................................................133.1.2排除标准..............................................................................................................................133.2分析指标.....................................................................................................................................133.3统计学分析.................................................................................................................................14第4章结果.................................................................................................................................154.1各组年龄、性别及用药情况比较.............................................................................................154.2各组昼间、夜间、24小时平均心率及心率昼夜节律值比较.................................................164.3心率昼夜节律与所患疾病数的相关性分析.............................................................................174.4各组心率变异性比较.................................................................................................................18第5章讨论.................................................................................................................................195.1HR与年龄和老年常见疾病的关系...........................................................................................195.2心率昼夜节律与老年常见疾病的关系.....................................................................................195.3HRV与老年常见疾病的关系.....................................................................................................205.4展望.............................................................................................................................................23第6章结论.................................................................................................................................25参考文献......................................................................................................................................26作者简介及在学期间所取得的科研成果......................................................................................31VIII 致谢..............................................................................................................................................32IX 英文缩略词英文缩写英文全称中文全称CHDCoronaryheartdisease冠状动脉硬化性心脏病EHEssentialhypertension原发性高血压DMDiabetesmellitus糖尿病BPHBenignprostatichyperplasia良性前列腺增生症ANSAutonomicnervoussystem自主神经系统HRHeartrate心率HRVHeartratevariability心率变异性BPBloodpressure血压MSMetabolicSyndrome代谢综合征PVProstatevolume前列腺体积BMIBodymassindex体重指数X 第1章绪论经济的飞速发展和人民生活水平不断提高带来了生活方式的翻天覆地变化，这种变化为我们提供便利的生活环境同时也使富裕性疾病的发病率逐渐增高，如肥胖症、高脂血症、脂肪肝、痛风性疾病、CHD、EH、DM、BPH、脑卒中等，严重者可危及生命，心脑血管不良事件后幸存者亦伴有致残或生活能力的完全丧失，严重影响着人们的生活质量。肥胖症、高脂血症、脂肪肝、痛风属于可逆性疾病，在早期积极控制可逆转病变，但CHD、EH、DM、BPH、脑卒中等疾病是不可逆转的，对于已诊断上述疾病患者只能积极进行第三级预防，防止病情恶化，预防并发症和伤残，减少疾病的不良预后。CHD患者因冠状动脉供血与心肌需血间的不平衡而出现心肌缺血缺氧，促发一系列反应，其中自主神经功能异常贯穿于整个过程；DM可并发自主神经病变；EH发病机制中存在自主神经功能受损；BPH易与上述疾病并存，已有研究提示自主神经参与其发生发展过程；总结这四种老年常见疾病的共同特点均存在自主神经功能紊乱。相关研究表明心血管不良事件风险和死亡风险与自主神经功能紊乱关系密切，对于已存在自主神经功能紊乱的患者给予改善自主神经功能治疗可改善疾病预后，故早期发现老年常见疾病自主神经功能紊乱，及时给予干预治疗对降低老年心血管不良事件风险和改善预后意义重大。测定自主神经功能的主要方法有Ewing心血管反射法和HRV，因Ewing心血管反射法对受试者配合程度要求高、操作繁琐、属半定量检测等原因，临床上普遍应用的是HRV，它具有无创性、简便易行、性价比高、可定量检测等优点。已有的国内外研究表明患CHD、EH、DM、心力衰竭、心律失常等疾病的人群中，HRV下降者心血管不良事件风险和死亡风险均高于HRV正常者，表明HRV对心血管不良事件风险和死亡风险具有预测作用。此外，近年来研究发现心率昼夜节律也可代表自主神经功能和预测心血管不良事件风险和死亡风险，除具有HRV的优点外，还有不受个体差异的影响的优点，为自身定量比较法。但目前研究尚处于探索阶段，研究焦点是心率昼夜节律变化与CHD、EH、心力衰竭等某一心血管疾病的发生和预后的关系及心率昼夜节律变化与相关靶器官损害的关系，对于同时患有多种存在自主神经功能紊乱的老年常见疾病时心率昼夜节律的变化规律、心率昼夜节律变化与HRV在自主神经功能测定中变化趋势的一致性等的报道尚1 少。故本研究选择代表自主神经功能的新评价指标-心率昼夜节律联合经典评价指标-HRV来评价老年常见疾病自主神经功能紊乱水平，分析老年HR变化特点、心率昼夜节律变化规律与所患老年常见疾病自主神经功能紊乱的相关性、心率昼夜节律和HRV变化趋势的一致性等，为早期发现老年常见疾病自主神经功能紊乱提供有效检测手段，以便预测疾病预后、尽早给予干预治疗，使自主神经功能尽快恢复均衡状态而改善预后。2 第2章综述心率昼夜节律与老年常见疾病自主神经功能紊乱的相关性研究CHD、EH、DM、BPH均是老年常见疾病，也是引发或加重心血管不良事件的主要病因，参与上述四种疾病发生发展过程的共同环节是自主神经功能紊乱。多项流行病学研究资料和大量循证医学证据表明HRV下降可作为心血管不良事件风险的预测因子，而HRV为自主神经功能的量化指标，这提示心血管不良事件与自主神经功能紊乱存在相关性。早期发现老年常见疾病自主神经功能紊乱对于优化治疗老年常见疾病、进一步降低心血管不良事件风险和死亡风险具有重大意义。目前自主神经功能的测定主要依赖于24小时动态心电图的HRV分析功能。动态心电图早期主要应用于发现隐匿的心律失常和心肌缺血，对心率动态变化的相关研究开展较晚，早期具有代表性的研究成果为HRV分析，心率昼夜节律是近年来才逐渐被大家重视的新指标，同样可代表自主神经功能，已有研究所涉及的领域局限，主要集中在心率昼夜节律与某一心血管疾病预后的相关性和心率昼夜节律变化与相关靶器官损害的关系。本综述就老年常见疾病与自主神经功能紊乱的相关性、自主神经功能紊乱与老年心血管不良事件风险的相关性、自主神经功能测定手段等方面做一综述。2.1老年常见疾病与自主神经功能紊乱的相关性2.1.1CHD与自主神经功能CHD是冠状动脉粥样硬化使血管管腔狭窄或阻塞，或（和）因冠状动脉功能性改变（痉挛）导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病；当心肌耗氧量增加，冠状动脉的供血与心肌的需血之间发生矛盾，冠状动脉血流量不能满足心肌代谢的需要时引起心肌的缺血缺氧，心肌耗氧量主要由心肌张力、心肌收缩[1]强度和心率所决定，故常用“心率×收缩压”作为估计心肌耗氧的指标。冠状动脉粥样硬化所致的心肌长期缺血缺氧可通过刺激压力感受器、化学感受器等引起各种心血管反射活动，促使自主神经功能出现紊乱，交感神经活性慢[2]性激活，副交感神经活性降低，交感神经活动占优势。交感神经激活可导致一系列神经及体液因素变化，通过多种机制损伤内皮功能，包括增加冠状动脉血管紧张度及氧化应激反应，并激活炎症反应进一步加重冠状动脉粥样硬化，形成恶3 性循环，这说明自主神经功能参与冠状动脉粥样硬化发生发展过程，并起重要作用。CHD患者因存在自主神经功能紊乱而出现心率增快，尤其以夜间心率增快更为显著，出现心率昼夜节律的变化，可由正常的杓型心率转变为非杓型心率甚至反杓型心率。夜间心率增快使心室充盈时间缩短，冠状动脉供血不足加重，导[3]致心肌供氧量降低及耗氧量增加，引起或加重心肌缺血缺氧，从而导致血流动力学改变，引起内皮功能受损、细胞因子的释放、血小板功能和凝血功能紊乱等[4][5]改变，导致血小板聚集，血液粘滞度提高，血栓栓塞，附壁血栓形成。此种状态如持续长期存在可加速CHD的发展进程，甚至升高心血管不良事件的发生率。这不是CHD患者特有的过程，该过程同样可发生于其他疾病如EH、DM等，只要夜间心率增快就可引起上述一系列反应。综上所述，CHD患者如果自主神经系统长期处于交感神经活性占主导的状态，会出现心率增快，而增快的心率增加心肌耗氧量及外周阻力，经过一系列病理生理变化促进粥样硬化斑块的形成和发展，增加了斑块不稳定破裂、恶性心律[6]失常、猝死的发生率，故早期发现自主神经功能紊乱并在治疗上给予积极纠正可降低心血管不良事件的发生率。2.1.2EH与自主神经功能EH是以血压升高为主要临床表现伴或不伴有多种心血管危险因素的综合征，影响重要脏器的结构和功能，包括心、脑、肾等，最终可导致重要器官功能[1]衰竭甚至死亡。高血压的发病率和血压水平随年龄增加而增加，且总体发病率呈明显上升趋势。EH发病机制至今没有完整统一的认识，从血流动力学特点出发，其发病机制集中在交感神经系统活性亢进、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激[1]活、细胞膜离子转运异常、肾性水钠潴留及胰岛素抵抗等环节。从指导治疗和判断预后的角度，主张将高血压按血压升高程度和合并危险因素个数进行分级和危险分层，除此之外还可通过24小时动态血压监测判定血压昼夜节律变化，根据[7]其结果分为杓型高血压和非杓型高血压，这种分类法代表的是EH患者自主神经受损情况。虽然对于高血压发病机制尚无完整统一认识，但对于治疗方案、控制目标等已达成较统一观点，各国已出台高血压防治指南指导临床诊治，而尚未阐明的原发性高血压的发病机制仍然是研究热点。交感神经系统活性亢进在EH的发病机4 制中具有重要意义，自主神经系统（Autonomicnervoussystem，ANS）参与血压昼夜节律调节，EH与自主神经功能关系密切，自然而然成为了高血压领域中的研究热点。多项研究已证实EH患者存在ANS功能损害，且随着病情的加重自主[8][9]神经调节功能进行性下降，这预示发生恶性心律失常、心源性猝死等心血管不良事件的风险逐渐增加，即自主神经功能受损程度越重其心血管不良事件发生率越高，预后越差。其机制可能是过渡激活的交感神经一方面可直接参与和促进高血压和靶器官损害的发生发展，另一方面引起血压和心率的升高，其中夜间心率加快使心、脑、肾等重要靶器官的受损进一步加重，而靶器官的严重受损又促[10]进自主神经功能的受损，互为因果，形成恶性循环。积极改善自主神经功能尽可能终止上述恶性循环对高血压治疗和预后均有重大意义。2.1.3DM与自主神经功能DM是一组代谢性疾病，属于中老年常见病、多发病，以慢性血葡萄糖水平增高为特征，易出现多系统并发症，发病率随着人民生活水平的提高、生活方式的改变及人口老龄化而迅速增加。DM的慢性并发症可遍及全身各重要器官，可导致不可逆的功能和结构改变，包括大血管、微血管病变及神经系统病变等，大血管病变以动脉硬化为特点，与非糖尿病患者相比，DM患者动脉粥样硬化的患病率较高，主要累及冠状动脉、主动脉、外周动脉等，可引起冠心病等多种动脉硬化性疾病。微血管病变是DM特异性并发症，主要表现在肾脏、视网膜、心肌及神经等，其中心脏微血管病变和心肌代谢紊乱可引起糖尿病心肌病，可诱发心力衰竭、心律失常、心源性休克和猝死。国内外多项研究不断将DM和心血管事件高风险联系起来，一项大规模前瞻性荟萃分析显示DM使患血管疾病的风险增[11]加2倍，独立于其他传统危险因素。神经系统并发症包括中枢、周围神经系统及ANS，与心血管系统关系最为密切的为ANS并发症。中枢神经系统及周围神经系统并发症具有相对特异性表现，但ANS并发症的临床表现缺乏特异性，可表现为胃排空延迟、便秘、心动过速、尿潴留等，临床上容易被忽略。常见的糖尿病微血管病变如糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变常见于糖尿病病史超过十年的患者，但已有研究提示自主神经病变与微血管病变不同，在疾病[12]早期即可出现。目前暂无法测定整体自主神经功能，可通过测定心脏自主神经功能来代表整体自主神经功能，常用方法包括Ewing心血管反射试验和HRV分5 [13]析。DM患者自主神经并发症具有起病隐匿、发生早的特点。DM对心脏自主神经损害引起心脏自主神经调节不平衡，导致副交感神经对心脏的抑制作用降低和交感神经张力增高，易出现夜间心率增快，冠状动脉痉挛等变化，诱发急性心肌梗死、致命性心律失常甚至猝死等心血管不良事件。对于临床医生，早期发现糖尿病自主神经病变并给予及时干预治疗对疾病预后以及后续治疗具有重要意义。DM患者自主神经病变临床常用检测手段为Ewing心血管反射试验和HRV分析，此外尚有核素显像法和压力反射敏感性分析，后两种因操作性、性价比等问题，在临床上开展受到一定限制。Ewing法为半定量检查法，需要受试者配合及手动操作，受主观因素影响多，而HRV分析为评价心脏自主神经功能的定量分析方法，具有无需手动操作，受试者易配合，无创性检查等优点，且技术日益成熟，临床上已经得到普遍使用。但是HRV测定也受到多种外界因素的影响，包括个体差异、不同生理状态差异等，因此还需要发现其他方法或指标来提高结果的准确[14]性。也有研究者将心率昼夜节律应用到DM自主神经病变的检测。综上所述，DM患者不仅应警惕与长病程相关的并发症，亦应注意病程早期即可出现的自主神经病变，尤其是心脏自主神经病变。DM患者应做到病程中定期监测自主神经功能，识别高危人群及预测预后，及早发现和及时干预，尽可能降低心血管不良事件的潜在风险。2.1.4BPH与自主神经功能BPH是中老年男性的常见病和多发病，病因为逐渐肥大的前列腺压迫后尿道引起梗阻表现，包括尿频、尿急、排尿困难费力、夜尿次数增加等，严重者可出现尿路完全梗阻致不能排尿，易合并泌尿系统感染、血尿、肾盂积水等并发症，[15]严重影响中老年男性的生活质量。夜尿症是良性前列腺增生症的常见症状，也是影响夜间睡眠和心率的主要原因，易诱发心血管不良事件。随着年龄的增长[16]夜尿症患病率逐渐升高，夜间反复起夜和排尿困难不仅增加跌倒风险，亦增加夜间心率及心肌耗氧量，进而加重或诱发心血管疾病，可表现为心绞痛、心力[17]衰竭及直立性低血压等。已有研究显示夜尿症增加老年人的死亡率，而死亡[18]率的增加与夜间发生的跌倒及心血管不良事件风险增加密不可分。BPH的发生机制至今尚未明确，考虑是一组多病因的疾病，目前公认的是伴随年龄的增长体内各种激素水平发生变化、前列腺组织的增殖和凋亡失衡导致6 [19]BPH。既往BPH属于外科疾病，研究者主要来自泌尿外科领域，近年来随着对BPH的认识增加，BPH成为了内科系统的研究热点，尤其是良性前列腺增生症与内分泌系统和心血管系统疾病的相关性研究。内科系统疾病中与BPH关系密切的为代谢综合征（MetabolicSyndrome，MS），MS是复杂的代谢紊乱症候群，以三大物质代谢紊乱为特点，属于心脑血管疾病的危险因素。已有关于MS与BPH的研究范围广，包括MS与BPH发病风险、术后复发、治疗疗效的相关性研究等，此外尚有BPH与高血压病、心血管危险因素、自主神经功能的相关性研究等。[20]Parsons等发现与体重指数（bodymassindex，BMI）正常者相比较，超重者和肥胖者患BPH的风险比分别为1.41和1.27，重度肥胖者则达到3.52，且BMI与前列腺体积（prostatevolume，PV）呈正相关；该研究还发现与空腹血糖正常的男性相比空腹血糖升高者患BPH的风险比是2.98，糖尿病患者与非糖尿病患者相比患BPH的风险增加1倍。尚有国内研究发现高血压患者的PV和PV年增长率[21]明显高于血压正常者，且PV与高血压病程呈正相关，这与国外Hammarsten等[22]的研究结果相符。血脂与BPH的相关性尚不明确，国内外部分动物模型及临床研究支持血脂与PV增大密切相关，但也有研究显示血脂与BPH之间无明确相关性。总结概括国内外学者关于MS与BPH的相关性研究结果，可明确体重、血糖、血压与BPH的发生发展相关，而这些因素共同为心血管疾病的危险因素，可见BPH与心血管疾病间有关联。ANS参与DM、EH、CHD的发生发展过程，BPH的发生发展与血糖、血压等心血管疾病危险因素相关，那BPH的发生发展中是否有ANS的参与呢？一项研究表明对EH合并BPH的患者行24h动态血压监测，其结果显示非杓型高血压组患者PV和PV年增长率较杓型高血压组患者显著升高，与同一研究领域中其他研究所[23]得出的结果一致，这提示PV可能与血压节律异常相关，进一步提示BPH与自[24]主神经功能紊乱相关。Matityahou等通过研究合并BPH的自发性高血压大鼠模型推测交感神经兴奋性增强参与BPH的发病环节。肥胖和血糖异常者大多数存在胰岛素抵抗和继发性高胰岛素血症，国外研究提出胰岛素通过调节交感神经活性[25]参与BPH的发生发展，调节交感神经活性的方式为刺激下丘脑腹内侧核。高胰岛素血症可增加交感神经活性，是通过胰岛素对交感神经的兴奋作用和对血浆儿[26]茶酚胺浓度的升高作用来实现的。国外先前的研究推测儿茶酚胺可能是通过7 [22]减慢细胞凋亡过程来促进前列腺增生，这同样提示ANS与BPH发生发展间具有一定联系。虽然目前对BPH的发病机制尚不明确，但相关研究表明BPH发生发展机制中贯穿着自主神经功能改变，其结论较一致，均认为与交感神经过渡激活相关[27][28]，其具体作用机制及作用大小值得学者们继续深入研究。2.2自主神经功能紊乱与心血管不良事件的关系ANS由交感神经系统和副交感神经系统两部分组成，支配和调节心肌、腺体、内脏和血管平滑肌的活动，并参与三大物质代谢和维持生命体征，通过交感和副交感神经两部分相互拮抗相互协调的方式调节着各器官的生理活动。自主神经功能平衡是机体维持生命及心血管系统稳态的必要前提及重要保证。心脏受交感神经和迷走神经双重支配，交感神经兴奋性增加时表现为心率加快、血压升高等，而迷走神经兴奋性增加时表现相反，对心脏的调节作用以迷走神经占主导地位。心率作为基本生命体征，其变化与心血管系统、呼吸系统、内分泌系统、ANS等多系统功能相关，正常情况下，心率在自主神经系统的双重调节下发生昼夜波动性变化，大量前瞻性临床试验和队列研究已证实心率是心血管疾病的独立危险因素。当自主神经功能紊乱时出现内脏活动的失调，在心血管系统可表现为HR、BP升高及类似心绞痛甚至心肌梗死样的表现，如不能及时得到纠正可产生严重的不良后果。其产生机制可能为长期慢性的交感神经激活、副交感神经功能逐渐减弱导致一系列神经体液及组织变化，即机体内外环境失去稳态，表现为血管活性物质和内分泌活性物质如肾上腺素、去甲肾上腺素、儿茶酚胺、胰高血糖素等分泌增加，肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活，引起一系列血流动力学、各组织器官功能及结构变化，包括血管收缩、血流量增加、血小板聚集、动脉壁[29]肥厚以及物质代谢异常等，增加心血管不良事件的危险性。其中儿茶酚胺类物质作用广泛，通过刺激心肌细胞及血管内皮细胞等导致左心室肥厚和心血管重构，使机体代偿功能增加，但这种保护性措施将再次产生大量儿茶酚胺，如该循[30]环持续存在，可进一步加重心脏和血管重构，最终导致心脏扩大、心力衰竭等。2.3自主神经功能紊乱的治疗和获益自主神经功能紊乱参与老年常见疾病如CHD、EH、DM、BPH的发生发展过程，可通过增快HR而增加心血管不良事件的发生。研究表明β受体阻滞剂和窦房8 结If电流特异性抑制剂除降低HR外还有改善自主神经功能的作用。β受体阻滞剂作用机制为通过抑制肾上腺素能受体降低HR和BP、减低心肌收缩力和心肌耗氧量，在控制HR时作为首选药物；此外它还通过阻断过度激活的肾素-血管紧张素[31]-醛固酮系统，改善自主神经功能。多项大规模临床试验所观察到的β受体阻滞[32]剂可降低心肌梗死后死亡率、减少斑块破裂的风险、改善心功能。目前在临床上应用的窦房结If电流特异性抑制剂是伊伐布雷定，机制为通过抑制If起搏电流降低窦房结节律达到减慢HR、延长心脏舒张期，可有效减少心肌耗氧量和改善冠状动脉灌注，且与β受体相比较优点在于无负性肌力作用，不会影响冠状动脉血运。国外研究发现伊伐布雷定也具有改善心脏自主神经系统功能的作用，通[33]过恢复HR的昼夜节律从而降低阵发性心房纤颤的发作次数。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂虽无降HR的作用，但可通过拮抗神经内分泌的作用抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统而改善自主神经功能。一些研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂可以抑制外周交感神经的张力和降低迷走神经损害，尤[34]其是抑制夜间的交感神经兴奋性增高。2.4自主神经功能测定手段在给予改善自主神经功能的治疗后心血管疾病得到改善表明早期发现老年常见疾病自主神经功能紊乱意义重大。目前自主神经功能测定方法有限，尚无统一测定标准和诊断标准，临床上公认且常用方法为Ewing心血管反射法和HRV分析，近年来出现了新指标-心率昼夜节律，该指标在自主神经功能测定领域中尚处于探索阶段。2.4.1Ewing心血管反射试验原理为利用呼吸、血压、体位变化等刺激来测定HR变化程度，进一步评价自主神经功能，属于无创性半定量检测法，1985年由Ewing等人首次进行，故称为Ewing心血管反射试验，包括Valsalva动作指数、深呼吸心率变化、体位性血压变化、立卧位心率变化及持续握拳升压反应。白天迷走神经活性相对减弱，对[35]于多在白天进行的该项试验赋予了不可避免的缺点。此外，Ewing心血管反射试验存在对受试者配合要求高、需要检查者手动操作、受主观因素影响多等缺点。2.4.2HRV分析9 HRV是每次心动周期间的微小变化，其产生机制为ANS对心脏窦房结的调制，通过测量连续正常P-P间期变化的变异性来反映HR变化的程度和规律，反映ANS活性，可量化ANS活动，定量评估心脏交感神经与副交感神经张力及其平衡性。目前主要用于心源性猝死的预测、急性心肌梗死后及心力衰竭危险性评估、对糖尿病自主神经系统损伤的评估、心律失常危险性评估、血管迷走性晕厥的诊断等。HRV分析方法包括时域分析法、频域分析法及非线性动力学分析法，临床常用的方法为前两种。2.4.2.1频域分析法频域分析法为功率谱分析，提供的基本信息为能量随频率的变化分布，测量指标包括总功率、高频、低频、平衡比等。总功率和低频反映自主神经总体功能，高频反映迷走神经张力，平衡比反映交感神经张力。HRV信号为非线性参数，但频率分析方法实际为线性分析方法，故在分析HRV信号过程中不可避免的丢失一些信息。2.4.2.2时域分析法目前对时域分析法的研究比较成熟，其临床价值已得到公认。分析指标包括SDNN、SDNNindex、SDANN、rMSSD、pNN50。SDNN是24小时内全部窦性心搏RR间期（简称NN间期）的标准差，常用参考值范围为141±39ms，如该值＜100ms为中度降低，＜50ms为重度降低，反映交感神经和迷走神经总的张力，[36]ATRAMI研究中发现SDNN＜70ms是心血管疾病死亡率的独立预测因子；SDNNindex和SDANN分别为24小时内5min时段NN间期标准差的平均值和平均值的标准差，常用参考值分别为81±24cm和127±35cm，反映心率变异性中的甚低频成分和超低频成分，即交感神经张力；rMSSD是相邻NN间期差值的均方根，常用参考值为27±12ms，pNN50是相邻NN之差>50ms的个数占总窦性心搏个数的百分比，常用参考值为37±15，rMSSD和pNN50均反映心率变异性中的高频成分，[37]即迷走神经张力。时域分析方法因分析方法简单、结果直观性而为临床工作者广泛接受及应用，但存在灵敏度低、特异性差等缺点，区分交感神经、迷走神经及两者均衡状态的变化受限，其中SDNN和SDANN两项敏感性和特异性相对较高，对预示预后具有一定价值。此外时域分析还可行几何图形分析，其中三角指数在临床上的应用价值较肯10 定，是指NN间期总数除以NN间期直方图的高度，无量纲，反映的是自主神经功能总体情况，正常参考值为＞25，≤25为轻度异常，≤20为中度异常，≤15为重度异常。已有研究表明三角指数预测室性心律失常患者和心肌梗死患者预后中具有[38][39]重要意义。三角指数在心肌梗死方面的研究显示三角指数降低程度与梗死[40]的部位、出现室性心律失常、心力衰竭等并发症的严重程度相关。2.4.2.3非线性动力学分析法基于频域分析法和时域分析法的不足，学者们提出了可弥补频域时域分析法的不足、充分描述和体现HRV信号的非线性特征的分析方法，即非线性动力学分析法。其分析指标主要有分形维数、分形布朗运动、近似熵及复杂度等，特点为可获得大量HRV信号信息，进一步揭示心率变化的特征和机理，为心血管疾病诊断提供更有效的方法。该分析方法在心血管内科领域取得了一定的成绩，包括急[41]性心肌梗死后的心功能、恶性心律失常及心源性猝死的预测等。非线性动力学分析法尚处于研究阶段，暂无对照标准，因此需要进一步探索研究、验证及完善作用参数参考值、计算法机制、应用途径的有效性等，故目前尚未得到临床上广泛应用。2.4.3心率昼夜节律心率昼夜节律是近年来被用于反映自主神经功能的新指标，临床上尚未得到广泛应用，可通过24小时动态心电图测定获得结果。如同血压，心率的动态变化存在明显的昼夜规律性，正常情况下，夜间的平均心率应比同天白天平均心率下降10%-20%,而清晨醒后心率开始增快，此种变化称为心率昼夜节律。心率昼夜规律的动态变化区划分没有统一标准，可根据受试者作息习惯适当调整，常用划分法为早7:00至晚23:00为昼间心率，晚23:00至次日早7:00为夜间心率。昼夜节律变化是在肾素血管紧张素系统和生物节律的参与下通过交感神经和副交感神经调节产生的，是非常复杂的过程。根据心率昼夜节律变化特点将其分为杓型心率、非杓型心率及反杓型心率三种形式；当夜间平均心率比同天白天下降≥10%时,这种心率分布称为正常的杓型心率；而夜间平均心率比同天白天下降＜10%时称为非杓型心率；当夜间心率与同天白天心率相比不下降或反而升高[42]时称为反杓型心率。已有研究表明心率昼夜节律可反映心血管自主神经功能，[43]在预测疾病预后方面具有重要价值，Eguch等发现心率昼夜节律变化在预测疾11 [44]病预后方面较就医时心率值更有价值。Kabutoya等将EH患者根据心率和血压昼夜节律分为四组观察其预后，结果发现血压和心率均为杓型者预后最佳，而两者均为非杓型者预后最差。心力衰竭是各种引起心脏结构或功能性改变的疾病导致心脏收缩和（或）舒张功能严重受损而引起的一组综合征，神经和体液机制参与发病过程，包括交感神经兴奋性增强、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活等，导致细胞组织重塑，这些不利因素的长期作用加重心肌损伤和心功能恶化，后者又进一步激活神经体液机制形成恶性循环，多数心脏病最终发展为心力衰竭，并成为心血管病患者的首要死因。相关研究证实心力衰竭患者夜间平均心率下降明显不足，存在明显的心率昼夜节律异常，且与心力衰竭的严重程度密切相关，重度心力衰竭组与轻度心力衰竭组相比非杓型心率所占比例更高，其发生严重心血管事件的风险亦越高[45]，这是交感神经系统过度激活和迷走神经功能严重受损的必然结果。心率昼夜节律和HRV均可反映心血管自主神经功能，国内外研究显示心率昼夜节律变化和HRV在预测心血管疾病风险及全因死亡风险中具有重要的作用，对临床工作具有协助诊断、指导治疗的价值。HRV是把自主神经功能量化的指标，评价个体结果是否正常需与正常参考值比较，而不是跟自身基线值比较，故在某些情况下会产生漏诊。心率昼夜节律与HRV不同，心率昼夜节律为自身比较指标，它的计算结果来自患者自身心率的比较，无需与正常参考值对比，正常情况下应为杓型心率，检测结果为非杓型或反杓型提示存在自主神经功能紊乱，判断这种紊乱是来自疾病本身还是因存在影响自主神经功能的其他因素，需要结合临床仔细分析。心率昼夜节律也存在缺点，它无法区分交感神经、迷走神经及两者均衡状态的变化，只能判定自主神经功能紊乱。综上所述，老年常见疾病CHD、EH、DM、BPH均存与心血管不良事件和死亡风险密切相关的自主神经功能紊乱，给予改善自主神经功能治疗可改善疾病预后，故早期发现自主神经紊乱具有重要意义，检测手段包括Ewing心血管反射法、HRV分析和心率昼夜节律测定等。12 第3章资料与方法3.1病例入选标准、排除标准和分组方法3.1.1入选标准和分组方法选取2014年8月-2015年2月在吉林大学第一医院老年干部科住院并完成动态心电图的患者144例（行动态心电图时满足了以下条件：检测前天及当日未进食含咖啡因和酒精成分的食物和饮品，无情绪波动及剧烈运动，按要求佩戴了动态心电图仪），年龄≥60岁（平均75.67±9.10岁），根据所患老年常见疾病（包括CHD、EH、DM、BPH）数量分为四组，A组（未患老年常见疾病n=11）、B组（患一种老年常见疾病n=36）、C组（患两种老年常见疾病n=59）和D组（患三种以上老年常见疾病n=38）。CHD符合2010年中国卫生行业和世界卫生组织制定的冠心病诊断标准；EH诊断符合2007年欧洲高血压学会/欧洲心脏学会高血压治疗指南诊断标准；DM诊断符合2010年ADA糖尿病诊断标准；BPH诊断符合2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南中良性前列腺增生症诊断。3.1.2排除标准1、合并影响心率及心律的其他疾病：包括非窦性心律(如心房纤颤、心房扑动、植入起搏器者)、病态窦房结综合征、房室传导阻滞、感染性疾病、不明原因发热、贫血、肾功能不全、甲状腺功能亢进、纵膈占位性病变等。2、合并影响夜间排尿的其他疾病：包括前列腺炎、前列腺癌、膀胱癌、其他膀胱疾病等。3、合并严重的多器官功能衰竭、恶性肿瘤消耗状态、精神障碍者。4、1个月内应用过糖皮质激素、接受过手术或受过精神刺激。5、平素喜欢进食含咖啡因或酒精成分的食物或饮品者、作息无规律或就寝时间晚者、失眠症者。6、肠易激综合症、炎症性肠病及帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、锥体外系疾病等神经系统疾病。3.2分析指标对年龄、性别构成比、用药情况（是否规律服用下列药物：血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体拮抗剂、β受体阻滞剂、洋地黄类、非二氢吡啶类钙拮抗剂、窦房结If电流特异性抑制剂）、昼间平均心率、夜间平均心率、24小时13 平均心率、心率昼夜节律和节律值、心率变异性时域指标（SDNN、SDANN、rMSSD、三角指数）进行分析比较。结合老年作息习惯将昼间和夜间的划分点定为早6：00和晚22:00。3.3统计学分析采用SPSS17.0软件进行统计学分析。计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，多组均数比较采用ANOVA方差分析，均数的两两比较采用LSD检验。计数资料用例和（或）率表示，组间比较采用卡方检验。心率昼夜节律与所患常见疾病的相关性研究采用Spearman秩相关分析。各组用药情况比较用卡方趋势检验。以P<0.05为差异有统计学意义。14 第4章结果4.1各组年龄、性别及用药情况比较A、B、C、D四组性别构成比无统计学差异（P=0.376）；A、B组年龄均小于C、D组，差异有统计学意义（P＜0.05）；所有受试者均未应用洋地黄类、非二氢吡啶类钙拮抗剂、窦房结If电流特异性抑制剂，部分受试者为单用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体拮抗剂或β受体阻滞剂，部分受试者联合应用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体拮抗剂和β受体阻滞剂，A、B、C、D四组用药人数所占比例逐渐增高，差异有统计学意义（P＜0.05）；见表4.1和图4.1。表4.1各组年龄、性别构成比和用药情况的比较（x±s）Tab.4.1ComparisonofsubjectbaselinecharacteristicsamonggroupA,B,CandD（x±s）用药情况：性别：男/女年龄（岁）用药人数所占比例（%）（例）1种药物2种药物A组（n=11）67.09±5.8910/10.000.00B组（n=36）72.42±9.9421/1541.670.00*▲C组（n=59）78.39±7.9141/1845.7615.25*▲D组（n=38）77.03±8.5531/750.0036.84P值＜0.0010.376＜0.001*▲注：与A组相比较P＜0.05；与B组相比较P＜0.05。15 A组B组未服药1种药物C组2种药物D组0%20%40%60%80%100%图4.1各组间用药情况比较Fig.4.1ComparisonofmedicationuseamonggroupA,B,CandD4.2各组昼间、夜间、24小时平均心率及心率昼夜节律值比较A、B、C、D四组夜间平均心率、24小时平均心率无统计学差异（P＞0.05）；昼间平均心率A、B组均高于D组，差异有统计学意义（P＜0.05），B组高于C组，差异有统计学意义（P＜0.05）；心率昼夜节律值A、B组均高于C、D组，差异有统计学意义（P＜0.05），C组高于D组，差异有统计学意义（P＜0.05）；见表4.2。表4.2各组昼间、夜间、24小时平均心率及心率昼夜节律值比较（x±s）Tab.4.2Comparisonofdaytimeaverageheartrate,nocturnalmeanheartrate,24-houraverageheartrateandcircadianrhythmindexofheartrateamonggroupA,B,CandD（x±s）昼间平均夜间平均24小时平均心率昼夜节律值心率（次/分）心率（次/分）心率（次/分）（%）A组（n=11）69.85±7.9959.18±5.0465.64±7.0015.01±5.28B组（n=36）69.08±9.3760.28±8.3166.03±8.7512.64±5.90*▲*▲C组（n=59）64.75±8.7060.37±9.1763.27±8.576.62±8.00*▲*▲#D组（n=38）62.79±9.3361.79±9.2262.55±9.051.23±7.89F3.9170.3601.28519.129P0.010.7820.282＜0.001*▲#注：与A组相比较P＜0.05；与B组相比较P＜0.05；与C组相比较P＜0.05。16 4.3心率昼夜节律与所患疾病数的相关性分析A、B组以杓型心率为主，C组以非杓型心率为主，D组以非杓型心率和反杓型心率为主，所患老年常见疾病越多，异常节律所占比例越大，心率昼夜节律异常程度越重，心率昼夜节律异常程度与所患老年常见疾病数呈正相关（r=0.611，P＜0.001），见表4.3和图4.3。表4.3心率昼夜节律与所患疾病数的相关性分析Tab.4.3Correlationbetweencircadianrhythmofheartrateandthenumberofthedisease杓型[例(%)]非杓型[例(%)]反杓型[例(%)]A组（n=11）10（90.91）1（9.09）0（0.00）B组（n=36）27（75.00）8（22.22）1（2.78）C组（n=59）17（28.81）36（61.02）6（10.17）D组（n=38）4（10.53）15（39.47）19（50.00）注：r=0.611，P＜0.05。100%90%80%70%60%反杓型50%非杓型40%杓型30%20%10%0%A组B组C组D组图4.2心率昼夜节律与所患疾病的相关性分析Fig.4.2Correlationbetweencircadianrhythmofheartrateandthenumberofthedisease17 4.4各组心率变异性比较SDNN：A、B、C组高于D组，A、B组高于C组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；rMSSD：A、B、C组高于D组，A组高于C组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；SDANN：A、B、C组高于D组，A组高于C组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；三角指数：A、B、C组均高于D组，A组高于C组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4.4。表4.4各组间心率变异性比较（x±s）Tab.4.4ComparisonofHRVamonggroupA,B,CandD（x±s）SDNN（ms）rMSSD（ms）SDANN（ms）三角指数A组（n=11）143.09±21.2875.27±16.14132.82±12.5029.91±4.48B组（n=36）143.03±35.0872.19±32.60112.92±28.0426.58±8.34*▲***C组（n=59）128.69±35.9467.98±34.53104.00±33.0424.12±6.86*▲#*▲#*▲#*▲#D组（n=38）116.71±32.5654.39±21.0187.79±32.0120.63±8.58F4.2702.8607.8736.037P0.0060.039＜0.0010.001*▲#注：与A组相比较P＜0.05；与B组相比较P＜0.05；与C组相比较P＜0.05。18 第5章讨论随着年龄的增长机体生理和代谢功能逐渐下降,逐渐发生多种疾病，对于已进入老龄化社会的国家而言，日益增多的老年人口和随之出现的健康问题是严峻的挑战。CHD、EH、DM、BPH已成为四大老年常见病、多发病，研究表明这四种老年常见疾病均存在自主神经功能紊乱，并与心血管不良事件发生风险和死亡风险增加相关。早期发现自主神经功能紊乱并给予治疗可改善自主神经功能，进一步降低心血管不良事件发生风险和死亡风险，改善预后。5.1HR与年龄和老年常见疾病的关系年龄是CHD、BPH等诸多疾病的危险因素，本研究中随着所患疾病增多，其平均年龄越大（P＜0.05），符合既往研究结果。一项关于老年人HR特点的研究表明随着增龄性改变平均心率逐渐下降，这种变化与心脏传导系统随着年龄增加[46]出现的退行性改变符合。本研究表明A、B组的平均年龄均小于C、D组，而昼间平均心率高于C、D组，提示昼间平均心率符合增龄性HR改变的特点。但夜间平均心率在四组间无统计学差异，提示以昼间平均心率下降为参照点时C、D组具有夜间平均心率增快的特点，而夜间平均心率的增快抵消了C、D组昼间平均心率比A、B组减慢的效应，故可出现24小时平均心率在四组间无统计学差异的结果。上述结果考虑与疾病相关，所患老年常见疾病越多者其平均年龄越大，结合心脏传导系统增龄性退行性改变特点HR应越慢，但疾病所致的自主神经功能紊乱使HR增快，以夜间HR增快为主，疾病所致的HR增快效应抵消了退行性变所致的HR减慢效应，最终导致不同疾病组间夜间平均心率和24小时平均心率无统计学差异，这进一步提示所患老年常见疾病越多，其隐匿性夜间HR增快效应越明显。相关研究表明与昼间心率相比，夜间心率增快对心血管不良事件的预测[47]作用更强，纳入近4000例受试者的临床研究提示睡眠心率持续增快可作为全[48]因死亡的预测因子。5.2心率昼夜节律与老年常见疾病的关系正常情况下，机体的夜间的平均心率应比同天昼间平均心率下降10%-20%，此种变化称为心率昼夜节律，可反映自主神经功能。节律值代表其夜间平均心率较昼间平均心率下降程度，根据节律值可将心率昼夜节律分为杓型心率（≥10%）、19 非杓型心率（大于0%且＜10%）和反杓型心率（≤0%）三种形式。本研究表明随着所患老年常见疾病的增多，其心率昼夜节律值下降越显著（P＜0.05），并将具体节律值转换为杓型心率、非杓型心率和反杓型心率时可观察到患老年常见疾病越多组非杓型心率和反杓型心率所占的比例越大，心率昼夜节律异常程度与所患老年常见疾病数呈正相关（r=0.611，P＜0.05）。本研究结果提示心率昼夜节律可反映自主神经功能紊乱程度，其变化规律为所患老年常见疾病越多，心率昼夜节律值越低，心率昼夜节律异常程度越重，自主神经功能紊乱越重。5.3HRV与老年常见疾病的关系HRV是临床上测定自主神经功能的主要手段，其技术成熟，应用价值已得到公认。本研究中随着所患老年常见疾病的增多，HRV呈现逐渐下降趋势。B组HRV的四种时域指标较A组均值均有下降，但无统计学差异表明患单一老年常见疾病时自主神经功能紊乱程度轻。C组与A、B组比较、D组与A、B、C组比较时各项时域指标下降且差异具有统计学意义，这提示所患老年常见疾病越多，HRV下降越明显，自主神经功能紊乱程度越重。SDNN代表整体自主神经功能，常用参考值范围为141±39ms，如该值＜100ms为中度降低，＜50ms为重度降低。rMSSD代表迷走神经功能，常用参考值是27±12ms。SDANN代表交感神经功能，正常参考值为127±35cm。三角指数代表整体自主神经功能，常用参考值为＞25，≤25为轻度异常，≤20为中度异常，≤15为重度异常。本研究中HRV各指标均呈现随所患常见疾病的增多逐渐下降趋势，但与常用参考值比较各指标变化程度不同，甚至有些指标尚未达到诊断自主神经功能紊乱的标准。以HRV下降最为显著的D组为例，SDANN下降比较明显，而SDNN、三角指数与正常参考值相比较其下降程度仅为轻度，rMSSD甚至比参考值高。同样以D组为例，观察心率昼夜节律的变化情况，D组的心率昼夜节律值仅为1.23±7.89%，与10%-20%的正常标准相比较下降显著，明显达到诊断自主神经功能紊乱的标准；再比较C组的心率变异性和心率昼夜节律，心率昼夜节律已有下降，但心率变异性基本在常用参考值范围内。这提示同一人群中心率昼夜节律和HRV虽然都能反映自主神经功能变化，但两者的变化程度不同。出现上述差异的原因为HRV结果判定需与参考值比较，但HRV暂无适合老年人群的参考值，采用上述临床上常用参考值时可能给老年人群自主神经功能的判定带来困难，而20 心率昼夜节律就可弥补这一缺点。本研究表明虽然HRV整体变化趋势符合自主神经功能紊乱程度，但研究具体指标的具体值时会发现有些参考值不适用于老年患者的结果评价，这种结果可能与老年人机体的增龄性改变、易并存多种疾病等相关，提示老年人群的HRV结果判断需要建立符合老年人变化特征的参考值，或应结合其他指标来综合判断。心率昼夜节律为自身比较法，不像HRV需要与参考值比较，弥补这一缺点，但不能细分交感神经和迷走神经的变化，故将心率昼夜节律和HRV两者结合起来有助于更加全面地、真实地反映自主神经功能。本研究中所患老年常见疾病越多，心率昼夜节律值越小，心率昼夜节律异常程度越重；同样所患老年常见疾病越多，HRV下降越明显；这表明心率昼夜节律和HRV变化趋势是相一致的。关于心率昼夜节律与死亡患者自主神经功能评价的[49]研究表明HRV在非杓型心率组较杓型心率组低，另一项研究表明EH患者中杓[50]型心率者HRV较非杓型心率者高，同样说明心率昼夜节律和HRV变化趋势是一致的。本研究表明心率昼夜节律可反映自主神经功能变化，其异常程度与自主神经功能紊乱程度正相关，与经典指标-HRV比较时其变化趋势呈现一致性，提示心率昼夜节律可用于测定老年常见疾病自主神经功能紊乱，并且所患老年常见疾病越多其异常程度越重。HRV为自主神经功能测定的经典指标，具有无创性、操作方便、定量检测法等优点，但它的缺点体现在应用于老年患者时缺乏适合老年人群的公认的参考值，在同一个体中监测其动态变化是可行的，但用于首次测定自主神经功能是否异常时容易出现漏诊。心率昼夜节律同样具有无创性、操作方便、定量检测法等优点，此外具有自身比较的特点，但不能区分交感神经、迷走神经及两者均衡状态的变化为其缺点，故联合测定心率昼夜节律和HRV可互相弥补对方的缺点而提高诊断率，且这两种指标可通过24小时动态心电图同时测出，性价比和可行性高，易于在临床上推广使用。不少研究已揭示HR不仅是心血管疾病的独立危险因子，也是心血管疾病患[51]者强有力的预测死亡因子。心率增快是自主神经功能紊乱的结果，尤其是夜间心率和睡眠心率增快，它在心血管不良事件发生中起重要作用，其可能机制如下：1、冠状动脉供血与心肌需血失衡：HR增快，心肌耗氧量增加，使老年心脏21 储备功能减低，进一步加重心肌缺血。2、机械冲击损伤内皮细胞，促进动脉粥样硬化：HR增快使血流加速，加强血管搏动性及血管剪切力，损伤血管内皮，促进动脉粥样硬化。3、氧化应激损伤内皮细胞，促进动脉粥样硬化：慢性HR增快可使体重指数、红细胞计数增加，进而增加血液凝固性和胰岛素抵抗，胰岛素抵抗产生大量的活性氧基，同时胰岛素抵抗所继发的高胰岛素血症使血脂代谢失衡，血中胆固醇和甘油三酯升高，各种脂蛋白在血液中滞留并发生脂质过氧化反应产生大量自由基，大量的自由基和活性氧基导致内皮细胞损伤，促进动脉粥样硬化。4、细胞和组织重塑，心功能恶化：HR增加同时伴有儿茶酚胺、血管紧张素等生长因子的分泌增加，这些生长因子可刺激心肌细胞肥大和间质纤维化，促使左心室肥厚，增加左心室做功，进一步加重心肌缺血并引起HR在加快的基础上更加加快，如此循环最终引起心室重构、导致心力衰竭。5、降低心律失常阈值，诱发恶性心律失常：增快的HR加重心肌缺血，可使快速型心律失常，尤其是室性心律失常的阈值降低，易出现心房纤颤、室性期前收缩、室性心动过速，甚至心室颤动而增加死亡率。给予控制心率治疗可减轻或抑制上述过程从而达到改善自主神经功能和预后的效果。目前临床上用于控制心率的常用药物有β受体阻滞剂、洋地黄类、非二氢吡啶类钙拮抗剂、窦房结If电流特异性抑制剂。BEAUTIFUL试验、ASSOCIATE试验等多项临床试验证明，伊伐布雷定可通过减缓HR治疗心绞痛，并能减少CHD患者的心血管不良事件，特别适用于对其他控制HR药物效果不佳、[52]有β受体阻滞剂禁忌症或无法耐受者。本研究中所有受试者均无规律或间断服用洋地黄类、非二氢吡啶类钙拮抗剂、窦房结If电流特异性抑制剂的病史，部分患者规律服用β受体阻滞剂和/或血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体拮抗剂。分析比较A、B、C、D四组用药情况，结果表明随着所患常见疾病增多服药人数（包括单一用药和联合用药）所占比例逐渐增大，差异具有统计学意义。因本研究中四组间用药情况有差异，拟比较四组人群中排除用药情况后的HRV、心率昼夜节律、平均心率等指标，但将各组人群按用药情况细分后人数相差甚多，无法进一步行统计学分析，造成了本研究的不足，需继续纳入受试者来完善。从理论上讲，β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体22 拮抗剂均可改善自主神经功能，服用这些药物的患者其心率昼夜节律和HRV均应改善，因用药人数所占比例从A组到D组逐渐增多（包括单一用药和联合用药），故服药对于研究结果的影响是缩小实际存在的差异，使所患老年常见疾病越多自主神经功能紊乱越重的规律消失或使这一规律不那么明显。但本研究中心率昼夜节律值和HRV仍体现出了从A组到D组逐渐降低的趋势，即体现出了所患老年常见疾病越多自主神经功能紊乱越重的变化规律。这种结果可用两种情况来解释：一种情况为本研究中所得到的结果是自主神经功能通过用药得到改善后的结果，如果对未用药人群进行心率昼夜节律和HRV与老年常见疾病自主神经功能紊乱的相关性研究，其变化规律可能比现有结果更要明显；另一种情况为因受到服药剂量、服药方式、服药时间等因素的影响，上述药物未起到明显改善自主神经功能的作用，对本研究结果未产生显著影响。关于β受体阻滞剂服药时间的研究表明β受体阻滞剂可改善血压和心率昼夜节律。降压治疗领域的相关研究发现奈必洛尔的最佳服药时间是睡前，与早晨服药相比可避免药效损失和昼夜血压比值降[53]低，这提示睡前口服奈必洛尔对维持血压昼夜节律效果更佳。比索洛尔对40例慢性心力衰竭心率昼夜节律影响的研究表明夜间服用比索洛尔组患者从非杓型心率转为杓型心率的例数是早上服用比索洛尔组的1.78倍，但无统计学差异，[54]可能与样本量少有关，但可看作是改善自主神经功能治疗的有益的初步探索。5.4展望关于心率昼夜节律对心血管不良事件的预测作用已有相关报道，也有关于心率昼夜节律异常者其疾病进展迅速、预后差等方面的报道。小规模的临床研究表明心率昼夜节律由非杓型心率转换为杓型心率后可观察到心血管不良事件发生风险和死亡风险的降低和预后的改善，这提示心率昼夜节律对了解疾病的动态变化过程具有积极作用，可为今后的临床试验和临床针对性治疗提供依据，进一步为优化老年常见疾病治疗提供新的参考指标。基于目前的研究结果，我们还需进一步解决如下问题：何种药物具有改善心率昼夜节律或自主神经功能的作用，多种药物之间是否存在协同作用，何时服用治疗药物对恢复心率昼夜节律或改善自主神经功能产生最大获益，各种心血管疾病的昼间、夜间和平均心率干预点和控制靶点是多少等。综上所述，在积极探索改善自主神经功能治疗手段的同时我们应进一步加强23 自主神经功能紊乱的检测手段以提高其检出率。心率昼夜节律和HRV可用于检测老年常见疾病自主神经功能紊乱，其中HRV因缺乏老年人群参考标准而可能出现漏诊，心率昼夜节律的自身比较特点可起到弥补作用。结合本研究结果，我们建议通过24小时动态心电图联合检测心率昼夜节律和HRV，从而实现自主神经功能紊乱的更高检测率。24 第6章结论1、冠状动脉硬化性心脏病、原发性高血压、糖尿病、良性前列腺增生症中，所患疾病越多，心率昼夜节律值越低，心率昼夜节律异常程度越重，自主神经功能紊乱越重。2、冠状动脉硬化性心脏病、原发性高血压、糖尿病、良性前列腺增生症中，所患疾病越多，心率变异性下降越明显，自主神经功能紊乱越重。3、心率昼夜节律和心率变异性变化趋势相一致。4、同时检测心率昼夜节律和心率变异性可提高老年常见疾病自主神经功能紊乱的检出率。25 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