中国高血压人群血脂水平与新发糖尿病风险的关系：CSPPT研究

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分类号：密级：ＵＤＣ：学号：４１６５２２６１３５７９南昌大学专业学位研究生学位论文中屆高血庙人群血脂水平与新发糖尿病风检的关系；ＣＳＰＦＴ研究ｆ－Ｔｈｅａｓｓｏｃｉａ村ｏｎｏｆｌｉｐｉｄｌｅｖｅｌｓａｎｄｔｈｅｒｉｓｋｏｎｅｗｏｎｓｅｔｄｉａｂｅｔｅｓｉｎａＣｈｉｎｅｓｅｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｏｕｌａｔｉｏｎ：ｔｈｅＣＳＰＰＴｓｔｕｄｐｐｙ李乐亮培养单位（院、系）：南昌大学第二附属医院、指导教师姓名职称：李萍教授主任医师专业学位种类：临床医学硕±专业领域名称；内科学）（也血管论文答辩日期：２０１６年５月＇答辩委员会主席：ｆｅ么辛．＾评阅人：听４嗦每２０１６年５月 学位论文独创性声明学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得南昌大学或其他教育机一构的学位或证书而使用过的材料。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。《Ｉ学位论文作者签名（手写）：：签字日期年月日。学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解南昌大学有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国家有关部口或机构送交论文的复印件和磁盘Ｉ允许论文被查阅和借阅。本人授权南昌大学可Ｗ将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可Ｗ采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编本学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所和中国学术期刊（光盘版）电子杂志社将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》和《中国优秀博硕±学位论文全文数据库》中全文发表，并通过网络向社会公众提供信息服务。（保密的学位论文在解密后适用本授权书）学位论文作者签名（手写）：导师签名（手写）；＾Ｌ签宇日期＝Ｗ由年６月ｆ日签字曰期；户ｑ年＾月曰论文题目、幸同畜反呆－人名咬成ｆ＾１叫＾叩名论文级别±□硕＾＿＿Ｉ学号｜博院／系／所专业皮＾拂巧良每Ｉ如和Ｅｍａｉｌ口备注：么开□保密（向校学位办申请获批准为＂保密＂，年＿＿月后公开） 中文摘要中文摘要背景及目的：目前，血脂水平与新发糖尿病糖尿病（new-onsetdiabetes，NOD）风险之间的关系，仅欧美一些国家有少数的初步研究，但结果尚不一致。而针对高血压患者的血脂水平与NOD之间的关系，目前尚无相关研究。高血压和糖尿病是两种影响人类健康较常见的慢性病，其危害性极大。但是缺乏相关研究证实高血压患者血脂水平与NOD之间的关联。而本研究旨在探讨中国高血压人群中血脂水平（包括总胆固醇，TC；甘油三酯，TG和高密度脂蛋白，HDL）与新发糖尿病风险之间的关系。方法：本课题所有数据均来源于中国脑卒中一级预防试验（ChinaStrokePrimaryPreventionTrail，CSPPT），这是一项大样本随机双盲的临床试验，从2008年5月份至2013年8月份在中国江苏省和安徽省的32个社区进行，共纳入20702例无脑卒中和心肌梗死病史的成年人高血压受试者。而本课题是研究入选受试者基线血脂水平与NOD风险的关系，通过相关排除标准（入组时无血糖或血脂实验室数据者、入组时空腹血糖≥7mmol/L或已确诊为糖尿病或正在服用降糖药物者、入组时正在服用降脂药物者及出组时无空腹血糖数据者），最后共纳入14864名年龄从45岁到75岁无糖尿病的高血压患者(6056名男性，8808名女性)，经过平均4.5年的随访，以NOD作为观察的终点事件。在随访期间被专科医师诊断为糖尿病或使用降糖药物或在随访结束时测得的空腹血糖≥7mmol/L被定义为NOD。通过Logistic回归分析，结果采用比值比（OR）和95%可信区间来表示。OR>1.0表示为危险因素，即可增加糖尿病发生风险，而OR<1.0则说明为保护因素，可一定程度降低糖尿病发生风险。同时校正一些可能对结果有影响的混杂因素，如性别、不同的研究中心、收缩压和舒张压、体重指数（BMI）、抽烟饮酒史及空腹血糖（FPG）等。结果：经过4.5年的随访，共有1615例NOD患者，发病率为10.9%。经过两样本的t检验得出，NOD组受试者的体重指数（BMI）、TG、TC和空腹血糖水平（FPG）均高于非NOD组（P值均<0.05），而HDL及血肌酐（Crea）浓度均低于非NOD组（P值均<0.05）。通过logistic回归分析得，TG水平（OR,1.18;95%CI,1.13-1.25）和HDL水平（OR,0.79;95%CI,0.67-0.93）均和NOD风险呈II 中文摘要独立相关。当校正相关混杂因素后，如性别、年龄、体重指数（BMI）、临床研究中心、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、基线空腹血糖水平、吸烟和饮酒，TG和HDL对NOD的影响效果并没有明显的减弱。进一步对血脂分层分析可知，TG在高水平组（≥1.7mmol/l）每增加一个单位可增加NOD风险35%（OR,1.35;95%CI,1.20-1.51）。与之相反，HDL在高水平组每升高一个单位可降低NOD风险18%（OR,0.82;95%CI,0.72-0.92）。同时HDL对NOD的保护作用在男女之间并无明显差异（交互作用P>0.05），在仅仅校正年龄时，TC水平与NOD风险并无相关性（OR,1.04;95%CI,0.99-1.09），然而，当校正其他相关混杂因素后，TC水平却与NOD风险呈负相关（OR,0.95;95%CI,0.90-1.00），但是这种结果并不可靠，很容易受其他因素所影响。结论：在中国高血压人群中，TG可作为NOD的一个独立危险因素，而HDL则是NOD的一个保护性因素，TC与NOD并无明显相关性。关键词:血脂水平；新发糖尿病；中国高血压人群III AbstractABSTRACTBackgroundandObjectiveCurrently,thereareafewpreliminarystudiesabouttherelationshipbetweenbloodlipidlevelsandnew-onsetdiabetes(NOD)insomeEuropeanandAmericancountries.Buttheresultsarenotconsistent.TherelationshipbetweenlipidlevelsforpatientswithhypertensionandNODcurrentlynorelatedresearch.Hypertensionanddiabetesaretwoeffectsonhumanhealthofchronicdiseasesinourcountry,whichbringsgreatlyharm.ButthelackofrelevantresearchesconfirmedassociationwithserumlipidlevelsinpatientswithhypertensionbetweenNOD.Toinvestigatetheassociationoflipidprofilesincludingtotalcholesterol,triglyceridesandhighdensitylipoproteincholesterolandtheriskofnew-onsetdiabetes(NOD)inahypertensivepopulationinChina.MethodsAlldatawerefromTheChinaStrokePrimaryPreventionTrial(CSPPT),arandomized,double-blindclinicaltrialconductedfromMay,2008,toAugust,2013,in32communitiesinJiangsuandAnhuiprovincesinChina.Atotalof20702adultswithhypertensionwithouthistoryofstrokeormyocardialinfarction(MI)participatedinthestudy.AndthisprojectistostudytherelationshipbetweenthesubjectsenrolledbaselinelipidlevelsandriskofNOD.Afterexclusionofsubjectswithself-reporteddiabetes,undertakingantidiabetictherapy,undertakinglipidloweringtherapy,andthosewithmissingdateforanyoflipid,FPG,FPG≥7mmol/Latbaseline,andFPG≥7mmol/LatExit.Finally,atotalof14864patientswithoutdiabetes(6056men,8808women)aged45-75yearswithamedianfollow-uptimeof4.5years.New-onsetdiabeteswasdefinedaseitherself-reportedhistoryofphysiciandiagnoseddiabetes,oruseofglucose-loweringdrugsduringthefollow-upoftheCSPPT,orafastingplasmaglucoselevel≥7mmol/LattheendoftheCSPPT.Theoddsratios(OR)forNODwerecalculatedusingmultivariatelogisticregressionanalysis.Theresultsarepresentedasoddsratioswith95%confidenceintervals.Anoddsratio>1indicatesanincreasedriskofdiabetesmellitusdevelopment,whileanoddsratio<1.0indicatesreducedrisk.Possibleconfoundingfactorsweretakenintoaccount,suchasgender,IV Abstractcliniccenter,systolicanddiastolicbloodpressure,bodymassindex(BMI),smoking,alcoholconsumption,andFPG.ResultsAfteramedianfollow-upof4.5years,1615subjects(NODincidence=10.9%,including657menand958women)weredevelopednewonsetdiabetes.IndividualswhosubsequentlydevelopeddiabeteshadsignificantlyhigherbaselineFPG,BMI,TG,TCandlowerHDL,Creathanthosewhodidnotdevelopdiabetesinbaseline(P<0.05).Bylogisticregressionanalysis,TGlevels(OR,1.18;95%CI,1.13-1.25)andHDLlevels(OR,0.79;95%CI,0.67-0.93)bothindependentlyassociatedwiththeriskofNOD.Theeffectslightlyattenuatedafteradjustingforpossibleconfoundingvariables,includingage,gender,bodymassindex(BMI),cliniccenter,systolicbloodpressure(SBP),diastolicbloodpressure(DBP),baselinefastingplasmaglucose(FPG),smokinganddrinkingstatus(P＜0.001).Moreover,highTGlevels(≥1.7mmol/l)significantlyincreasedNODriskby35%(OR,1.35;95%CI,1.20-1.51).Meanwhile,lowHDLlevelscandecreasedNODriskby18%(OR,0.82;95%CI,0.72-0.92).WhiletheprotectingroleofHDLinNODtherewasnosignificantdifference(Pforinteraction>0.05)betweenmenandwomen.TChadnoeffectonNOD(OR,1.04;95%CI,0.99-1.09)whenonlyadjustedforage,however,afteradjustingforothercovariables,TCwasnegativelyassociatedwithNOD(OR,0.95;95%CI,0.90-1.00).Butthisresultisnotreliable,easilyaffectedbyotherfactorsinfluencesConclusionTGwasanindependentriskfactorforNODinthisChinesehypertensivepopulation.However,HDLpresentedaprotectiveeffectforincidentNOD.Evidencesuggeststhatnew-onsetdiabetesisindependentoftotalcholesterol.Keywords:lipidlevels;new-onsetdiabetes;ChinesehypertensivepopulationV 目录目录第1章前言······················································································1第2章研究对象与方法·····································································42.1研究对象·············································································42.1.1CSPPT研究简介····························································42.1.2本课题研究内容·····························································42.1.3纳入研究受试者的标准····················································52.2主要仪器设备·······································································52.3研究方法·············································································52.3.1纳入研究受试者的筛选······················································52.3.2基本资料采集与分类·······················································62.4统计学方法··········································································7第3章结果······················································································83.1基线的一般情况····································································83.2血脂水平与NOD的logistic回归分析········································103.3TG水平在各变量亚组中与NOD的logistic回归分析····················123.4TC水平在各变量亚组中与NOD的logistic回归分析····················143.5HDL水平在各变量亚组中与NOD的logistic回归分析·················17第4章讨论····················································································214.1中国高血压人群血脂水平与NOD风险的相关性··························214.2血脂异常导致糖尿病发生的机制··············································214.3结合目前国内外研究剖析本课题研究结果··································224.4本课题研究结果对实际临床的影响···········································234.5本课题研究的局限性及不足····················································23VII 目录第5章结论····················································································25致谢·····························································································26参考文献························································································27攻读学位期间的研究成果···································································32综述·····························································································33VIII 中英文缩略词表中英文缩略词表英文缩写英文全称中文全称BMIBodymassindex体重指数FYFollow-upyears随访时间SBPSystolicbloodpressure收缩压DBPDiastolicbloodpressure舒张压FPGFastingplasmaglucose空腹血清葡萄糖IFGImpairedfastingglucose空腹葡萄糖耐量受损FAFolicacid叶酸NODNew-onsetdiabetes新发糖尿病HDL-CHigh-densitylipoprotein-cholesterol高密度脂蛋白TCTotalcholesterol总胆固醇TGTriglyceride甘油三酯HCYHomocysteine同型半胱氨酸SMKSmokingstatus抽烟ALHAlcoholconsumption饮酒MTHFRMethylenetetrahydrofolatereductase亚甲基四氢叶酸还原酶OROddsratio比值比CIConfidenceintervals可信区间IX 第1章前言第1章前言高血压和糖尿病是两种影响人类健康的较常见慢性疾病。据统计，到目前[1]为止，中国高血压人群已超过3.2亿人，而糖尿病患者也超过1.1亿人，其中[2,3]糖尿病前期患者更是高达4.9亿。在世界范围内中国的人口基数较大，且糖尿病的发病率逐年上升。糖尿病已被认为是一种全球性的公众健康问题。一项[3]最新的国家横断面研究显示，中国成年人糖尿病的流行发病率为11.6%。糖尿病也是一种慢性进行性疾病，其可在最初的10-12年内被诊断，随后随着空腹血糖的逐渐升高而逐渐加重恶化，胰岛β细胞功能也逐渐受损。先前有研究发现[4,5]空腹血糖受损（IFG）或糖尿病患者与冠心病发生风险呈正相关。此外，在2010年的全球糖尿病风险及发病率评估中表明糖尿病可作为缺血性心脏病和脑卒中的一个重要的危险因素,且在2010年因糖尿病所致上述疾病死亡人数达到[6,7]近1300万。糖尿病发病率的增加与人类的生活方式密切相关，包括所谓的“营养过剩”和缺乏身体锻炼，这都是近些年来都市化及科技化所带来的结果，导致一些糖尿病发生的危险因素迅速增加，如肥胖，血脂异常等。2003年伊朗的一项研究表明了血脂异常的流行趋势，在德黑兰成年人中，有超过55%的人群的血清胆固醇水平大于5.18mmol/L，有大约47%人群的血清甘油三酯水平超过1.69mmol/L，此外，分别有超过30%的男性和13%的女性血清高密度脂蛋白水平低于0.9mmol/L。而美国糖尿病协会也建议当人群的体重指数超过25kg/m2、血清高密度脂蛋白水平低于0.9mmol/L和（或）血清甘油三酯水平超过2.82mmol/L时，无论人群年龄多大，都应该常规筛选糖尿病的发生率。早些年关于不同人群的前瞻性研究已报道出一些对糖尿病发生有重要的预测价值，且可作为糖尿病发生的独立危险因素，如体重指数的增高、腰臀比的增大、高血压、不健康的生活习惯、血脂异常或高脂血症、胰岛素抵抗及空腹高血糖等均在列。然而这些研究中却没有详细叙述。所以仍需要更深入的去研究这些糖尿病发生的危险因发挥的具体作用及相关机制。先前有研究已提出代谢综合征是糖尿病及冠心病的一个危险因素，并试图制定一个标准来以代谢综[8-10]合征预测这两者的终点事件发生率。几项大型临床随机对照试验证实基线FPG可作为新发Ⅱ型糖尿病的一个预测因素。近年来的一些研究指出，因人们1 第1章前言不健康的饮食习惯或其他原因所致的高脂血症也可增加糖尿病的发病风险。[11]NaveedSattar等表明高TG水平（≥1.69mmol/L）（HR2.50,95%CI1.68–3.71）和低HDL水平（男性≤1.04mmol/L或女性≤1.29mmol/L）（HR3.49,95%CI2.38–5.13）均与糖尿病发生密切相关，可预测糖尿病的发生，同时该研究还强调代谢综合征与糖尿病的发生风险也明显相关（HR7.47,95%CI4.90–11.46），[12]且可作为糖尿病发生的一个较强的预测因素。早年的瑞典一项大型研究经过长达18年的随访发现，对于瑞典的中年女性来说即使轻微的增加其血清TG浓度也能明显增加糖尿病发生风险，该研究将TG分为4个小组(<1.0;>=1.0,<1.4;>=1.4,<1.9;>=2.0mmol/l)，在校正了年龄，体重指数及血压后发现，血清TG水平大于1mmol/l以上的三个组均可明显的增加糖尿病发生风险[（HR2.97,95%CI1.57–5.65）、（HR3.73,95%CI1.82–7.65）和（HR4.49,95%CI2.01–10.03）]，最后研究证实血清TG水平可作为新发糖尿病的一个独立危险[13]因素。AmirTirosh等发现即使在健康的年轻男性中高甘油三酯水平也可独立于其他传统危险因素而增加糖尿病发生风险，其共纳入14000余人，甘油三酯水平<3.39mmol/l的年龄在26-45岁的健康男性受试者，研究将甘油三酯由低至高水平平均分为5组，经过5.5年的随访发现，在校正其他混杂因素（年龄、体重指数、总胆固醇/高密度脂蛋白比值、家族糖尿病病史、空腹血糖水平及高血压等）后，高甘油三酯Q4组（HR1.72,95%CI1.12–2.64）和Q5组（HR2.11,95%[14]CI1.38–3.22）的糖尿病发生风险明显较高。而著名的LIFE研究分析指出，经过4.7年的随访发现，与基线高HDL水平组（>1.78mmol/l）相比，低HDL水平组（<1.21mmol/l）可使新发糖尿病的发生风险增加将近9倍（HR8.7,95%CI[15]5.0–15.2）。此外，我国台湾学者Yu-senPeng等发现血清HDL与稳态胰岛素[16]评价指数(HOMA-IR)呈反比（R=－0.211，P<0.05）。随后，我国学者Zhang等也发现血脂比，如TG/HDL，TC/HDL和TG水平在肥胖或超重的人群中及正常体重的女性中与胰岛素抵抗的发生密切相关，而LDL/HDL仅在正常体重的女性[17]中与胰岛素抵抗有关。之前伊朗的一项较大样本的研究也发现血脂比可一定程度的预测糖尿病发生风险，研究表明在男性受试者中，总胆固醇/高密度脂蛋白比值与甘油三酯/高密度脂蛋白比值均可有效的预测新发糖尿病，且无明显差异；而在女性受试者中，在预测新发糖尿病风险时甘油三酯/高密度脂蛋白比值则比总胆固醇/高密度脂蛋白比值要更显著，意义更大。同时该研究还提出预测糖尿病的最佳的血脂比值，在男性和女性中，甘油三酯/高密度脂蛋白比值的最2 第1章前言佳截点分别为4.7和3.7；而总胆固醇/高密度脂蛋白比值无论男女其最佳截点为5.3。由此可见，血脂异常在NOD中扮演一个重要的角色。以上研究大多数是针对欧美人群，他们大多表明血清HDL水平降低或TG[11,18]水平升高可作为预测糖尿病发生的一个危险因素。到目前为止，甚少有研究证实在东亚人群中血脂水平与新发糖尿病风险之间的关系，尤其缺乏针对高血压人群，其两者之间的关联到底如何还不得而知。其次，HDL水平升高对NOD的影响存在性别差异，一些研究表明高HDL水平对所有人群在新发糖尿病中均具有保护作用，而另外一些研究则证实高HDL水平只在女性受试者中对新发糖尿病风险有降低作用，而在男性中却无这种保护效应。不同研究结论不一，至[17]今为止尚无定论。FarzadHadaegh等证实高HDL水平对NOD的保护作用仅表现在女性中（OR0.75,95%CI0.64–0.89），而在男性中无保护作用（HR0.91,[19]95%CI0.75–1.09）。同样，我国学者QinX等也发现在MTHFR677TT基因型的女性受试者中，低HDL水平（<1.3mmol/l）中新发糖尿病风险明显较高（OR[20]9.22,95%CI2.62–32.45）。而MeisingerC等纳入的6166例（3052例男性，3114例女性）受试者中却发现无论男女，HDL水平升高对NOD均具有保护作用（女性HR0.60,95%CI0.46–0.78VS男性HR0.72,95%CI0.57–0.90），这种保护作用无性别差异。因此通过以上国内外研究发现结论尚不统一。至今为止，在中国高血压人群中，尚无相关研究发现和证实血脂水平与NOD之间的关系，更缺乏大样本的临床试验研究来考证。而本课题的研究旨在探讨中国高血压人群中，血脂水平与NOD之间的关联，同时深入探索高HDL水平是否对新发糖尿病具有保护作用，而且这种保护作用是否存在性别差异。这将是我国首次大样本的临床随机对照实验，来证实中国高血压患者血脂水平与新发糖尿病风险之间的关系。3 第2章研究对象与方法第2章研究对象与方法2.1研究对象2.1.1CSPPT研究简介[21]中国脑卒中一级预防试验（ChinaStrokePrimaryPreventionTrail，CSPPT），是一项大样本随机双盲临床试验，从2008年5月19日至2013年8月24日在中国江苏省和安徽省的32个社区进行。研究共纳入20702例年龄从45岁-75岁的无脑卒中和心肌梗死病史的成年人高血压受试者。合格的受试者根据亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T基因型（CC，CT和TT）进行分层后，随机，双盲每日服用内含10毫克依那普利和0.8毫克叶酸单位复方制剂——依那普利叶酸片（n=10348例），或者单纯10毫克的依那普利叶酸片（n=10354例）。首要终点事件是首发脑卒中。次要终点事件包括首发缺血性脑卒中；首发出血性脑卒中；心肌梗死；包括心血管死亡、心肌梗死及脑卒中的心血管事件复合终点事件；以及全因死亡。来验证依那普利叶酸片治疗降低中国成人高血压患者首发脑卒中风险的疗效优于单用依那普利片。经过4.5年（中位数）的治疗及随访，和单用依那普利组相比，依那普利叶酸片组发生首发脑卒中、首发缺血性脑卒中和心血管事件复合终点的风险均明显下降。而两组间的不良事件的发生率并没有显著差异。2.1.2本课题研究内容本课题的所有数据均来源于CSPPT研究。根据入选的合格受试者的空腹血脂（TG，TC及HDL）及血糖水平，同时将TG、HDL及TC分别以1.7mmol/L、1.0mmol/L(男性)/1.3mmol/L(女性)及5.2mmol/L为界值，将血脂分为高水平组和低水平组。经过一系列的排除标准，对于入组研究时无血脂数据者、确诊为糖尿病者、正在服用降糖药物者、正在服用降脂药物者、基线FPG≥7.0mmol/L者、出组时空腹血糖数据缺失者、随访期间失访者及死亡者排除后，最后共纳入14864名年龄从45岁到75岁不等合格无糖尿病的高血压患者(6056名男性，8808名女性)为本研究的对象，对于纳入研究的合格受试者，经过平均4.5年的随访，以NOD作为本研究的观察终点事件。在随访期间被专科医师诊断为糖4 第2章研究对象与方法尿病或使用降糖药物或在随访结束时测得的空腹血糖≥7mmol/L被定义为[22,23]NOD。而本课题旨在研究入选受试者的基线血脂（TG，TC及HDL）水平与4.5年后NOD风险之间的关系，同时研究血清TG，TC及HDL在高水平组和低水平组队对NOD风险影响的差别，且深入研究不同亚组中（年龄、性别、临床研究中心、血压、治疗组、抽烟饮酒状态、基线叶酸水平、Hcy水平及MTHFR基因型）血脂水平与NOD风险的相关性。2.1.3纳入研究受试者的标准本课题研究入组45-75岁患有高血压（定义为坐位静止性收缩压在140mmHg或以上，或舒张压在90mmHg以上，或正在服用降压药物）的男性或女性受试者。主要排除标准包括医生诊断的糖尿病、脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、冠状动脉血运重建、先天性心脏病、正在服用降糖降脂药物及无基线血脂血糖水平数据的患者。及4.5年的随访期间药物不耐受者，出组无空腹血糖数据者均排除。2.2主要仪器设备MTHFRC677T基因多态性检测仪LifeTechnologies公司血清叶酸浓度（免疫分析法）新产业公司同型半胱氨酸检测试剂盒（速率法）深圳奥萨制药有限公司血脂及血糖浓度（自动分析仪）BeckmanCoulter公司2.3研究方法2.3.1纳入研究受试者的筛选从CSPPT研究纳入的共20702例高血压受试者中按照本课题的纳入及排除标准进一步筛选。根据所有受试者的问卷调查（饮食，疾病及家族史），基线血脂及血糖水平，出组的血糖水平。整个筛选过程大致如下：首先排除375例无基线FPG数据及1例无基线血脂数据者，剩余20326例受试者；后排除638例自诉确诊为糖尿病者及20例正在服用降糖药物者，剩余19668例受试者；后排除142例正在服用降脂药物者，剩余19526例受试者；后排除1603例基线FPG≥7.0mmol/L，剩余17923例受试者；后排除4.5年后出组FPG数据缺失者5 第2章研究对象与方法2370例；后排除失访人数67例及死亡人数622例，最终纳入符合本课题研究的共14864例非糖尿病的高血压受试者(6056名男性，8808名女性)。对受试者每三个月进行一次随访。每次随访都由经过培训的研究人员及医生对每位受试者的生命体征、药物依从性、合并用药、不良事件及可能的终点事件进行记录，经过平均4.5年的随访，以NOD作为观察的终点事件。2.3.2基本资料采集与分类经严格筛选后被纳入本课题研究的所有受试者均签署知情同意书，并完成入组常规体检（身高、体重、腰围及臀围等，常规测量3次，取均值）和有关生活方式（包括饮食习惯及身体锻炼情况）、疾病史（既往曾获得的疾病、目前所患疾病及家族中的遗传病史等）和药物服用（既往服用过的药物及目前正在服用的药物）等的详细问卷。所有受试者于晨间空腹时取外周静脉血，检测其空腹血脂（TG、HDL和TC）水平、血糖水平、血清肌酐水平、血清同型半胱氨酸水平、血清叶酸水平、血清维生素B12水平及MTHFRC677T基因多态性。临床血液标本检测的基本指标（血脂、血糖、Hcy等水平）均在中国广州南方医院肾脏病国家临床研究中心中心实验室使用自动临床分析仪（BeckmanCoulter公司）进行测定。MTHFRC677T（rs1801133）基因多态性在ABIPrism7900HT序列检测系统（LifeTechnologies公司）上使用荧光定量检测方法进行测定，包括CC基因型（正常纯合子），CT基因型（杂合子）和TT基因型（变异纯合子），重复测定的一致性为99.4%。基线及出组的血清叶酸和维生素B12在一家商业实验室使用化学发光免疫分析法（新产业公司）测定。血脂水平分为连续型和二分类，二分类的TG水平包括正常组和高水平组（>=1.7vs<1.7mmol/L），HDL分为高水平组和低水平组[(<1.0mmol/L(男性)/1.3mmol/L(女性)vs>=1.0mmol/L(男性)/1.3mmol/L(女性)]，TC分为正常组和高水平组（<5.2vs>=5.2mmol/L）。在亚组分析中，将年龄按（≥60和<60岁）、临床试验中心（安庆地区vs连云港地区）、性别（男性vs女性）、实验治疗组（依那普利组vs依那普利叶酸片组）、抽烟史（从不抽烟vs既往抽烟vs现在一直抽烟）及饮酒史（从不饮酒vs既往2饮酒vs现在一直饮酒）、基线体重指数（BMI）（<24;>=24,<28vs>=28kg/m）、基线收缩压（<140;>=140,<160;>=160,<180vs>=180mmHg）、基线舒张压（<90;>=90,<100;>=100,<110vs>=110）、基线叶酸水平（<8.1vs>=8.1ng/ml）、基线Hcy水平（<10vs>=10μmol/l）及MTHFRC677T基因型（CC型,CT型vsTT6 第2章研究对象与方法型）等分组。探讨不同血脂（TG、HDL和TC）水平在各个亚组中对NOD的影响。2.4统计学方法本课题所有的基线数据中为连续型变量者用均数和标准差表示，而分类变量则用数量（百分比）表示。两样本t检验用于分析NOD组和非NOD组两组间的基线特征，Logistic回归模型用于分析预测糖尿病发生：其中模型一仅仅校正了年龄，而模型二校正了年龄和其他一些混杂因素。我们首次探讨了基线血脂水平对NOD发生风险的关系，其他亚组分析变量包括年龄、临床试验中心、性别、实验治疗组、抽烟史、饮酒史、基线体重指数（BMI）、基线收缩压、基线舒张压、基线叶酸水平、基线Hcy水平及MTHFRC677T基因型（CC型,CT型vsTT型）等，并用交互作用P值反应各亚组的效应差异。Logistic回归模型结果采用比值比（OR）和95%可信区间（95%CI）来表示。OR>1.0表示为危险因素，即可增加糖尿病发生风险，而OR<1.0则说明为保护因素，可一定程度降低糖尿病发生风险。同时校正一些可能对结果有影响的混杂因素，如性别、不同的研究中心、收缩压和舒张压、BMI、抽烟饮酒及FPG等。采用P<0.05为统计显著性界值。所有统计学分析均采用Empowerstats软件(http://www.EmpowerStats.com.cn)和R软件(http://www.R-project.org/.version3.2)完成。7 第3章结果第3章结果3.1基线的一般情况经过平均4.5年时间的随访，在纳入研究及随访的14864例受试者中共有1615例被诊断为新发糖尿病，新发糖尿病发病率为10.9%，其中有657例男性患者和958例女性患者。表1为根据有无新发糖尿病和男女性别分组来描述受试者的基线数据特征，包括人口统计学特征和实验室数据结果的特征。从表1我们可以看出无论男女，NOD组患者的基线FPG（男,5.7vs5.3mmol/l;女,5.8vs5.4mmol/l）、BMI（男,25vs24kg/m2;女,26.5vs25.2kg/m2）和TG（男,1.8vs1.5mmol/l;女,2.0vs1.7mmol/l）水平明显高于非NOD组，而HDL水平与基线血清肌酐水平则与之相反，NOD组患者基线HDL水平及基线血清肌酐水平更低，P值均<0.05。对于女性受试者来说，NOD组患者年龄(59.8vs59.1岁，P=0.012)及基线SBP水平(169.4mmHgvs167.8mmHg，P=0.022)明显高于非NOD组，而基线叶酸水平（8.1pg/mlvs8.5pg/ml，P=0.006）则明显低于非NOD组。但这种差异在男性患者中不明显（P>0.05）。此外，男性患者中NOD组的TC水平高于非NOD组（5.4mmol/lvs5.3mmol/l，P=0.019），女性则无差异（P=0.794）。同时，其他变量如治疗组、临床试验中心（安庆与连云港）、基线舒张压、血清同型半胱氨酸水平、血清维生素B12水平及MTHFRC677T基因型（CC型,CT型vsTT型）在两组间未见明显差异（P>0.05）。表1.根据性别分组的NOD组和非NOD组的基线特征男性女性变量非NOD组NOD组P非NOD组NOD组P数量（例）53996577850958年龄,mean(SD),y61.2(7.4)61.4(7.4)0.49059.1(7.3)59.8(7.3)0.012治疗组,No.(%)0.3190.905依那普利片2708(50.2)316(48.1)3941(50.2)479(50.0)依那普利叶酸片2691(49.8)341(51.9)3909(49.8)479(50.0)研究中心,No.(%)0.4200.146安庆1569(29.1)181(27.5)1778(22.6)237(24.7)8 第3章结果连云港3830(70.9)476(72.5)6072(77.4)721(75.3)吸烟史,No.(%)0.5240.009从不1633(30.3)197(30.0)7534(96.0)899(93.9)曾经869(16.1)117(17.8)83(1.1)15(1.6)目前2896(53.6)343(52.2)228(2.9)43(4.5)饮酒史,No.(%)0.0410.263从不1869(34.6)211(32.1)7296(93.0)901(94.1)曾经679(12.6)105(16.0)212(2.7)26(2.7)目前2850(52.8)341(51.9)333(4.2)30(3.1)BMI,mean(SD),kg/m224.0(3.3)25.0(3.7)<0.00125.2(3.7)26.5(4.0)<0.001169.4SBP,mean(SD),mmHg165.4(20.3)166.2(21.4)0.317167.8(20.1)0.022(20.8)DBP,mean(SD),mmHg95.5(12.3)95.6(12.5)0.80793.3(11.4)93.8(11.3)0.254TG,mean(SD),mmol/l1.5(0.9)1.8(1.4)<0.0011.7(0.8)2.0(3.2)<0.001HDL,mean(SD),mmol/l1.4(0.4)1.3(0.4)0.0021.3(0.3)1.3(0.3)<0.001TC,mean(SD),mmol/l5.3(1.1)5.4(1.2)0.0195.6(1.2)5.6(1.2)0.794FPG,mean(SD),mmol/l5.3(0.7)5.7(0.8)<0.0015.4(0.6)5.8(0.7)<0.001血肌酐，mean(SD),76.5(16.9)74.3(14.4)0.00258.7(11.9)57.6(11.5)0.006μmol/L叶酸，median8.1(2.7-38.7.1(0.7-49.1)6.90.9-21.8)0.4608.5(1.4-67.8)0.006（IQR）,pg/ml7)B12,median370.3(39.6-374.2(92.7-377.3(9.9-380.8(69.3-0.3630.147（IQR）,μmol/L2947.5)1644.5)4467.0)1939.7)Hcy,median（IQR），14.114.3(5.011.411.6(5.1-0.8640.894μmol/l(3.0-142.3)-119.4)(3.5-113.5)52.6)MTHFRC677T,No.(%)0.1570.386CC1515(28.1)176(26.8)2141(27.3)260(27.1)CT2644(49.0)308(46.9)3901(49.7)459(47.9)TT1240(23.0)173(26.3)1808(23.0)239(24.9)计量资料用均值（标准差）或中位数（四分位数间距），计数资料用数量（百分比）表示。缩写词：SBP=systolicbloodpressure,DBP=diastolicbloodpressure,TG=triglycerides,HDL=high-densitylipoprotein,TC=totalcholesterol,FPG=fastingplasmaglucose,HCY=homocysteine,BMI=bodymassindex,NOD=new-onsetdiabetes.MTHFR=methylenet-etrahydrofolatereductase9 第3章结果3.2血脂水平与NOD的logistic回归分析无论是连续型还是二分类的TG和HDL水平均与糖尿病发生明显相关，在校正其他混杂因素后它们均可作为糖尿病发生的独立预测因素。从NOD发病率来看（图1），与正常TG水平组(<1.7mmol/L)相比，高TG水平组(>=1.7mmol/L)的NOD发病率更高(13.9%vs.9.2%)。高HDL水平组的NOD发病率则明显低于低水平组(9.8%vs.12.8%)。此外，正常TC水平组(<5.2mmol/L)与高水平组(>=5.2mmol/L)的NOD发病率无差异（10.7%vs.11.0%）。在仅仅校正年龄时，通过Logistic回归分析可以看出，TG每升高一个单位，可增加NOD风险29%（OR,1.29;95%CI,1.23–1.35）；HDL每增加一个单位，NOD风险可降低39%（OR,0.61;95%CI,0.53–0.71）。而当校正其他相关混杂因素，如年龄、性别、临床实验中心、收缩压、舒张压、抽烟饮酒史、体重指数及基线空腹血糖水平后发现，TG每升高一个单位，可增加NOD风险18%（OR,1.18;95%CI,1.13–1.25）；HDL每增加一个单位，NOD风险可降低21%（OR,0.79;95%CI,0.67–0.93）。其次，从血脂水平二分类组与NOD发生风险来看，同样通过Logistic回归分析得出，在仅仅校正年龄后，与正常TG水平组(<1.7mmol/L)相比，高TG水平组(>=1.7mmol/L)致NOD发生风险更高(OR,1.60;95%CI,1.44–1.78)，可使NOD风险增加高达60%之高。而与低HDL水平组[<1.0(男性)/1.3(女性)mmol/L]相比，高HDL水平组[≥1.0(男性)/1.3(女性)]致NOD发生风险则明显较低(OR,0.73;95%CI,0.66–0.81)，可使NOD发生风险降低27%。在校正其他相关混杂因素后发现，与正常TG水平组(<1.7mmol/L)相比，高TG水平组(>=1.7mmol/L)致NOD发生风险更高(OR,1.35;95%CI,1.20–1.51)，相应的使NOD风险增加35%。同时，与低HDL水平组[<1.0(男性)/1.3(女性)mmol/L]相比，高HDL水平组[≥1.0(男性)/1.3(女性)]致NOD发生风险也明显较低(OR,0.82;95%CI,0.72–0.92)，NOD发生风险降低18%。与TG及HDL不同的是，TC在仅仅校正年龄时与NOD无明显相关(OR,1.04;95%CI,0.99–1.09，P=0.1)，然而在进一步校正其他混杂因素后却发现，其与NOD发生风险呈负相关（OR,0.95;95%CI,0.90–1.00，P=0.033）（详见表2），但是其95%的可信区间包含1在里面，且这种结果效应很容易受其他因素干扰和影响，因此这种结果并不可靠。10 第3章结果表2.血脂水平与NOD的logistic回归分析校正年龄校正多因素*变量事件(%)/NOR（95%CI）PvalueOR（95%CI）PvalueTG,mmol/l连续变量1615(10.9)/148641.29(1.23,1.35)<0.0011.18(1.13,1.25)<0.001二分类<1.7901(9.2)/9743refref>=1.7714(13.9)/51211.60(1.44,1.78)<0.0011.35(1.20,1.51)<0.001HDL,mmol/l连续变量1615(10.9)/148640.61(0.53,0.71)<0.0010.79(0.67,0.93)0.005二分类<1.0(males)/1.3678(12.8)/5302refref(females)>=1.0(males)/1.3937(9.8)/95620.73(0.66,0.81)<0.0010.82(0.72,0.92)<0.001(females)TC,mmol/l连续变量1615(10.9)/148641.04(0.991.09)0.1000.95(0.90,1.00)0.033二分类<5.2680(10.7)/6342refref>=5.2935(11.0)/85221.03(0.93,1.14)0.6020.87(0.78,0.98)0.017缩写词：TG=triglycerides,HDL=high-densitylipoprotein,TC=totalcholesterol,NOD=new-onsetdiabetes.*校正因素：age,gender,cliniccenter,SBP,DBP,smokinganddrinkingstatus,baselineFPGandBMI.11 第3章结果图1.TG、TC和HDL分层后的NOD发病率3.3TG水平在各变量亚组中与NOD的logistic回归分析我们进一步分层分析每个血脂（连续型和二分类）与NOD之间的关系。表3显示的是TG与NOD的各亚组的logistic回归分析。首先可以看出从表中可以看出TG水平与NOD发生风险呈正相关，在年龄、性别及临床实验中心等均各组（OR>1，P<0.05）。无论是连续型或是二分类组中，这种效应在安庆地区都更加明显，连续型TG水平中(安庆:OR,1.27;95%CI,1.13-1.43;连云港:OR,1.16;95%CI,1.10-1.23,交互作用P=0.026)；而高TG水平组中(安庆:OR,1.57;95%CI,1.24-2.00;连云港:OR,1.28;95%CI,1.12-1.45,交互作用P=0.028)。其次高TG水平组NOD发病率在安庆地区也明显高于连云港地区（16.5%vs13.3%），而在正常TG水平组两地区的NOD发病率则相近（9.2%vs9.3%）。此外，在高TG水平组（>1.7mmol/L）中，与MTHFR677CC基因型(OR,1.28;95%CI,1.03–1.60)和TT基因型(OR,1.11;95%CI,0.89–1.39)相比，那些CT基因型受试者发生NOD风险则更高(OR,1.54;95%CI,1.30–1.81,交互作用P=0.044)；而在TG连续型水平中三种基因型之间患者的NOD发生风险却无明显差异（交互作用P=0.064）。同时，在年龄、性别、治疗组（依那普利片组vs依那普利叶酸片组）、抽烟饮酒史、BMI、SBP、DBP、基线叶酸水平和Hcy水平的亚分组中TG水平与NOD12 第3章结果发生风险无明显差异(交互作用P>0.1)（详见表3）。表3.各亚组中TG与NOD的logistic回归连续型变量二分类变量P交P交正常组高水平组亚组互作互作事OR用事事OR用PP件,n(%)/N（95%CI）件,n(%)/N件,n(%)/N（95%CI）年龄0.7920.533<607771.18(1.11,<0.004193581.30(1.10,0.002(10.4)/76481.26)1(8.9)/4718(13.0)/27501.52)≥608381.20(1.10,<0.004823561.41(1.20,<0.001(11.3)/73961.30)1(9.6)/5025(15.0)/27311.65)研究0.0260.028中心*安庆4181.27(1.13,<0.002531651.57(1.24,<0.001(11.1)/37651.43)1(9.2)/2763(16.5)/10022.00)连云港11971.16(1.10,<0.006485491.28(1.12,<0.001(10.8)/11091.23)1(9.3)/6980(13.3)/41191.45)9性别0.4150.896男性6571.17(1.09,<0.004172401.38(1.14,<0.001(10.8)/60561.25)1(9.4)/4432(14.8)/16241.66)女性9581.21(1.12,<0.004844741.33(1.15,<0.001(10.9)/88081.30)1(9.1)/5311(13.6)/34971.54)治疗组0.7670.974依那普利7951.18(1.09,<0.004423531.30(1.10,0.002组(10.7)/74441.27)1(9.1)/4855(13.6)/25891.52)依那普利8201.20(1.12,<0.004593611.41(1.20,<0.001叶酸片组(11.1)/74201.29)1(9.4)/4888(14.3)/25321.66)吸烟史0.3520.223从不10961.16(1.09,<0.005875091.27(1.11,<0.001(10.7)/10261.24)1(9.2)/6400(13.2)/38631.46)3既往1321.14(0.92,0.23478541.46(0.97,0.073(12.2)/10841.41)(10.2)/762(16.8)/3222.22)目前3861.23(1.12,<0.002351511.53(1.20,<0.001(11.0)/35101.35)1(9.1)/2577(16.2)/9331.96)饮酒史0.4300.957从不11121.21(1.13,<0.005825301.35(1.18,<0.001(10.8)/10271.29)1(9.0)/6435(13.8)/38421.54)7既往1311.32(1.05,0.01682491.35(0.881,0.168(12.8)/10221.65)(11.5)/634(16.0)/3062.07)目前3711.14(1.05,0.0022361351.34(1.04,0.022(10.4)/35541.24)(9.1)/2584(13.9)/9701.72)BMI0.4865231.12(1.02,0.0153931301.16(0.95,0.1390.345<24(8.3)/62831.22)(7.9)/4947(9.7)/13361.43)6431.14(1.07,<0.003393041.28(1.09,0.002>=24,<28(11.1)/57861.21)1(9.8)/3468(13.1)/23181.49)4481.04(1.02,<0.001682801.36(1.12,0.002>=28(16.1)/27901.05)1(12.7)/132(19.1)/14671.65)3SBP,0.3040.93013 第3章结果mmHg901.36(1.08,0.00948421.43(0.87,0.160＜140(10.6)/8531.72)(8.5)/562(14.4)/2912.34)≥140，＜4951.19(1.08,<0.002762191.34(1.09,0.005160(10.4)/47591.31)1(8.7)/3180(13.9)/15791.65)≥160，＜5951.12(1.03,0.0113342611.31(1.09,0.004180(10.5)/56911.22)(8.9)/3739(13.4)/19521.58)4351.21(1.11,<0.002431921.36(1.09,0.006≥180(12.2)/35611.33)1(10.7)/226(14.8)/12991.69)2DBP,0.8840.344mmHg5311.19(1.07,0.0013092221.40(1.15,<0.001＜90(10.9/4882)1.32)(9.2)/3360(14.6)/15221.72)≥90，＜5511.17(1.07,<0.003082431.33(1.09,0.004100(10.8)/51251.28)1(9.2)/3336(13.6)/17891.61)≥100，＜3681.16(1.04,0.0072041641.19(0.94,0.148110(10.9)/33901.29)(9.5)/2142(13.1)/12481.50)1651.26(1.13,<0.0080851.68(1.18,0.004≥110(11.2)/14671.42)1(8.8)/905(15.1)/5622.39)叶酸,0.6720.104ng/ml8601.17(1.09,<0.004613991.21(1.04,0.016<8.1(11.5)/75101.25)1(10.0)/462(13.8)/28871.41)37461.20(1.11,<0.004343121.50(1.27,<0.001>=8.1(10.3)/72331.30)1(8.6)/5044(14.3)/21891.78)Hcy,0.5650.418μmol/l<103051.14(1.02,0.0181601451.42(1.10,0.008(10.4)/29441.27)(8.4)/1896(13.8)/10481.84)>=1013101.20(1.13,<0.007415691.33(1.17,<0.001(11.0)/11911.27)1(9.4)/7844(14.0)/40701.50)4MTHFR0.0640.044C677T,CC436(10.7）1.13(1.03,0.0082511851.28(1.03,0.029/40921.24)(9.2)/2762(13.5)/13661.60)CT7671.27(1.17,<0.004083591.54(1.30,<0.001(10.5)/73121.37)1(8.5)/4796(14.3)/25161.81)TT412(11.9）1.11(1.00,0.0502421701.11(0.885,0.369/34601.23)(10.9)/222(13.7)/12391.39)1缩写词：SBP=systolicbloodpressure,DBP=diastolicbloodpressure,TG=triglycerides,HDL=high-densitylipoprotein,TC=totalcholesterol,HCY=homocysteine,NOD=new-onsetdiabetes.MTHFR=methylenetetrahydrofolatereductase.校正因素：age,gender,cliniccenter,SBP,DBP,smokinganddrinkingstatus,baselineFPGandBMI,ifnotstratified.3.4TC水平在各变量亚组中与NOD的logistic回归分析继续分析TC与NOD风险之间的相关性，就NOD的发生风险而言，TC在依那普利叶酸片治疗组中似乎是作为一个保护性因素(依那普利叶酸片治疗组:14 第3章结果OR,0.91;95%CI,0.85-0.98;依那普利片组:OR,0.98;95%CI,0.92-1.05,交互作用P=0.034)；而高TC水平组中也有类似结果（依那普利叶酸片治疗组:OR,0.85;95%CI,0.72-0.99;依那普利片组:OR,0.90;95%CI,0.76-1.05），但两者的交互作用P=0.253，说明TC在两组中对NOD发生风险并无明显差别。此外，与既往(OR0.90,95%CI0.75-1.08)或目前(OR0.99,95%CI0.89-1.10)正在吸烟的受试者相比，从不吸烟者TC水平对NOD风险也看似具有保护作用(OR0.92,95%CI0.87-0.98,交互作用P=0.036)。同样类似于治疗组的结果，在高TC水平组中三个吸烟亚组间NOD发生风险并无差异（交互作用P=0.054）。从上看出，TC水平与NOD发生风险呈负相关，然而，从TC的二分类变量来看，进一步的分层分析可知，以上结果并无意义，即正常TC水平组（<5.2mmol/L）与高TC水平组（>=5.2mmol/L）对NOD发生风险并无差别(交互作用P>0.05)。此外，在年龄、性别、临床试验中心、饮酒史、BMI、SBP、DBP、基线叶酸水平、Hcy水平和MTHFR677基因型的亚分组中TC水平与NOD发生风险之间均无明显差异(交互作用P>0.1)（详见表4）。表4.各亚组中TC与NOD的logistic回归连续型变量二分类变量P交正常组高水平组P交亚组互作互作事事OR用OR用事件,n(%)/NP件,n(%)/件,n(%)/P（95%CI）（95%CI）NN年龄0.5170.47<603224557770.97(0.90,0.85(0.72,0.394(10.4)/30(10.4)/40.044(10.4)/76481.04)1.00)87381≥603584808380.93(0.86,0.90(0.76,0.033(11.0)/32(11.6)/40.173(11.3)/73960.99)1.05)55141研究中0.9380.458心*安庆2591594180.93(0.83,0.90(0.72,0.195(10.8)/23(11.6)/10.345(11.1)/37651.04)1.12)93372连云港42177611970.95(0.90,0.85(0.74,0.066(10.7)/39(10.9)/70.015(10.8)/110991.00)0.97)49150性别0.0790.199男性3083496571.00(0.93,0.910.94(0.79,(10.4)/29(11.2)/30.508(10.8)/60561.09)81.12)53103女性3725869580.91(0.86,0.82(0.70,0.005(11.0)/33(10.8)/50.008(10.9)/88080.97)0.95)89419治疗组0.0340.25315 第3章结果依那普3294667950.98(0.92,0.90(0.76,利组0.633(10.3)/31(11.0)/40.184(10.7)/74441.05)1.05)96248依那普3514698200.91(0.85,0.85(0.72,利叶酸0.011(11.2)314(11.0)/40.039(11.1)/74200.98)0.99)片组6274吸烟史0.0360.054从不45863810960.92(0.87,0.82(0.72,0.008(10.9)/42(10.5)/60.006(10.7)/102630.98)0.94)10053既往64681320.90(0.75,0.77(0.51,0.259(12.4)/51(12.0)/50.193(12.2)/10841.08)1.14)767目前1572293860.99(0.89,1.05(0.82,0.877(9.7)/161(12.1)/10.714(11.0)/35101.10)1.33)2898饮酒史0.0880.169从不46364911120.95(0.89,0.86(0.75,0.073(10.7)/43(10.9)/50.032(10.8)/102771.01)0.99)29948既往76551310.81(0.67,0.68(0.45,0.034(13.8)/55(11.7)/40.064(12.8)/10220.99)1.02)072目前1402313710.98(0.89,0.97(0.76,0.769(9.6)/145(11.0)/20.794(10.4)/35541.09)1.23)9095BMI0.4360.5232602635230.85(0.78,<0.000.71(0.59,<24(8.4)/309(8.2)/31(8.3)/62830.93)10.86)<0.001390262381>=24,6430.79(0.73,<0.000.64(0.54,(11.7)/22(10.8)/3<28(11.1)/57860.85)10.76)<0.001455411582904480.85(0.78,<0.000.69(0.56,>=28(15.7)/10(16.2)/1(16.1)/27900.92)10.84)<0.00104786SBP,0.9900.789mmHg4644901.00(0.80,0.86(0.53,＜1400.971(10.7)/42(10.4)/40.547(10.6)/8531.25)1.40)825232263≥140，4950.95(0.87,0.82(0.67,0.274(10.5)/22(10.4)/20.055＜160(10.4)/47591.04)1.00)18541251344≥160，5950.94(0.87,0.85(0.70,0.170(10.6)/23(10.4)/30.091＜180(10.5)/56911.03)1.03)793121512844350.94(0.86,0.96(0.77,≥1800.225(11.5)/13(12.7)/20.731(12.2)/35611.04)1.20)17244DBP,0.7560.910mmHg2542775310.95(0.87,0.84(0.69,＜900.283(10.9)/23(10.9)/20.085(10.9/4882)1.04)1.02)40542231320≥90，＜5510.93(0.85,0.87(0.72,0.075(10.8)/21(10.7)/20.166100(10.8)/51251.01)1.06)4598016 第3章结果142226≥100，3680.93(0.84,0.84(0.66,0.201(10.7)/13(11.0)/20.162＜110(10.9)/33901.04)1.07)28062531121651.01(0.87,1.01(0.70,≥1100.854(10.0)/52(11.9)/90.956(11.2)/14671.18)1.47)938叶酸,0.6470.355ng/ml3395218600.96(0.89,0.91(0.78,<8.10.201(11.1)/30(11.7)/40.257(11.5)/75101.02)1.07)644463364107460.94(0.87,0.83(0.70,>=8.10.097(10.4)/32(10.2)/40.031(10.3)/72331.01)0.98)16017Hcy,0.660.967μmol/l<101311743050.96(0.86,0.86(0.67,0.474(10.0)/13(10.7)/10.271(10.4)/29441.07)1.12)12632>=1054976113100.94(0.89,0.87(0.76,0.033(10.9)/50(11.1)/60.029(11.0)/119141.00)0.99)28886MTHFR0.9270.507C677T,CC202234436(10.7）0.95(0.86,0.84(0.67,0.295(10.7)/18(10.6)/20.119/40921.05)1.05)85207CT3304377670.94(0.87,0.84(0.71,0.085(10.7)/30(10.4)/40.032(10.5)/73121.01)0.98)98214TT412(11.9）0.96(0.87,0.4401482640.97(0.77,0.777/34601.06)(10.9)/13(12.6)/21.22)59101缩写词：SBP=systolicbloodpressure,DBP=diastolicbloodpressure,TG=triglycerides,HDL=high-densitylipoprotein,TC=totalcholesterol,HCY=homocysteine,NOD=new-onsetdiabetes.MTHFR=methylenetetrahydrofolatereductase.校正因素：age,gender,cliniccenter,SBP,DBP,smokinganddrinkingstatus,baselineFPGandBMI,ifnotstratified.3.5HDL水平在各变量亚组中与NOD的logistic回归分析最后我们发现HDL水平与NOD发生风险呈负相关，这种保护作用在安庆地区较明显，而HDL水平连续型中差别更大(安庆:OR,0.42;95%CI,0.29-0.61;连云港:OR,0.94;95%CI,0.78-1.13,交互作用P<0.001)，但两组的NOD发病率无明显差别（11.1%vs10.8%）。而在高HDL水平组中也有类似结果（安庆:OR,0.61;95%CI,0.47-0.79;连云港:OR,0.89;95%CI,0.77-1.02,交互作用P=0.028），NOD发病率也无差异（9.2%vs10.0%）。同样，我们得出基线高叶酸水平组与低叶酸水平组相比，其对NOD发生风险的保护作用更大(≥8.1ng/ml:OR,17 第3章结果0.65;95%CI,0.51-0.83;vs<8.1ng/ml:OR,0.95;95%CI,0.76-1.19,交互作用P=0.027)；而在高HDL水平组中两者也有差异（≥8.1ng/ml:OR,0.76;95%CI,0.64-0.91;vs<8.1ng/ml:OR,0.88;95%CI,0.74-1.04），但是交互作用P=0.498。此外，我们可以看出，高HDL水平组中，与一直在饮酒（OR,1.08;95%CI,0.75-1.55）的受试者相比，既往（OR,0.47;95%CI,0.31-0.72）或从不饮酒者（OR,0.83;95%CI,0.73-0.95）保护作用更明显。反之，在年龄、治疗组（依那普利片组vs依那普利叶酸片组）、抽烟史、BMI、SBP、DBP、基线Hcy水平和MTHFR677基因型的亚分组中HDL水平与NOD发生风险之间均未见明显差异(交互作用P>0.05)，包括性别分组，无论在连续型HDL中(男:OR,0.88;95%CI,0.67-1.13;女:OR,0.73;95%CI,0.58-0.91,交互作用P=0.199)，还是高HDL水平中(男:OR,0.92;95%CI,0.73-1.16;女:OR,0.79;95%CI,0.68-0.91,交互作用P=0.262)均无性别差异（详见表5）。可见HDL水平对NOD的保护作用并无性别差异。表5.各亚组中HDL与NOD的logistic回归连续型变量二分类变量PP交低水平高水平交亚组互作互事事OROR用Events,n(%)作件,n(%)/P件,n(%)/（95%CIP（95%CI）/N用NN）年龄0.320.2931<607773400.860.87(0.69,437(10.4)/760.262(11.9)/28(0.72,0.0831.11)(9.5)/460648621.02)≥608383380.770.71(0.56,500(11.3)/730.004(13.9)/24(0.65,0.0030.89)(10.1)/495696400.92)研究中心*<0.000.0218安庆4181790.610.42(0.29,<0.00239<0.00(11.1)/37(15.3)/11(0.47,0.61)1(9.2)/2592165730.79)连云港11974990.890.94(0.78,698(10.8)/110.492(12.1)/41(0.77,0.0981.13)(10.0)/6970099291.02)性别0.260.1992男性6571150.920.88(0.67,542(10.8)/600.311(12.9)/89(0.73,0.4981.13)(10.5)/51645621.16)女性9585630.790.73(0.58,395(10.9)/880.006(12.8)/44(0.68,0.0010.91)(9.0)/439808100.91)治疗组0.190.9224依那普利组7950.79(0.63,3484470.780.0570.004(10.7)/741.01)(13.1)/26(9.4)/4779(0.65,18 第3章结果44650.92)依那普利叶8203300.850.77(0.61,490酸片组(11.1)/740.027(12.5)/26(0.72,0.0630.97)(10.2)/478320371.01)吸烟史0.450.5988从不10965690.76(0.62,5270.80(0.70,(10.7)/100.010(12.5)/450.0020.94)(9.2)/57150.92)26348既往132370.630.62(0.35,95(12.2)/100.111(16.9)/21(0.39,0.0481.12)(11.0)/8658491.00)目前386711.010.94(0.68,315(11.0)/350.682(13.3)/53(0.74,0.9541.28)(10.6)/29781021.38)饮酒史0.030.3560从不11125820.830.77(0.63,530(10.8)/100.016(12.7)/45(0.73,0.0080.95)(9.3)/5688277890.95)既往131520.470.52(0.27,79<0.00(12.8)/100.048(18.3)/28(0.31,0.99)(10.7)/73812240.72)目前371431.080.90(0.66,328(10.4)/350.477(10.1)/42(0.75,0.6861.21)(10.5)/31305441.55)0.65BMI0.24225231290.72(0.56,3940.74(0.59,<24(8.3)/6280.008(8.7)/1490.0070.92)(8.2)/47920.92)316432930.670.57(0.45,350>=24,<28(11.1)/57<0.00(12.4)/23(0.56,<0.000.74)(10.2)/3418861680.79)14482560.650.49(0.35,192>=28(16.1)/27<0.00(17.7)/14(0.53,<0.000.69)(14.3)/1347901430.80)1SBP,0.800.524mmHg090410.730.96(0.45,49＜140(10.6)/850.913(13.0)/31(0.43,0.2392.05)(9.1)/537361.23)4952140.830.72(0.53,281≥140，＜160(10.4)/470.035(12.4)/17(0.66,0.0890.98)(9.2)/304059191.03)5952480.820.80(0.61,347≥160，＜180(10.5)/560.103(12.4)/20(0.67,0.0491.05)(9.4)/368791041.00)4351750.820.83(0.61,260≥180(12.2)/350.223(13.9)/12(0.65,0.1001.12)(11.3)/229861631.04)DBP,0.430.182mmHg05312400.760.67(0.50,291＜90(10.9/4880.008(13.3)/18(0.62,0.0100.90)(9.5)/30712)110.94)5512280.810.84(0.63,323≥90，＜100(10.8)/510.224(12.3)/18(0.66,0.0441.11)(9.9)/327825470.99)19 第3章结果3681430.950.97(0.70,225≥100，＜110(10.9)/330.863(12.3)/11(0.74,0.7211.35)(10.1)/222490661.24)165670.750.57(0.33,98≥110(11.2)/140.047(14.0)/47(0.51,0.1460.99)(9.9)/9896781.11)叶酸,ng/ml0.490.02788603700.880.95(0.76,490<8.1(11.5)/750.678(13.3)/27(0.74,0.1351.19)(10.4)/472610841.04)7463050.760.65(0.51,<0.00441>=8.1(10.3)/72(12.3)/24(0.64,0.0030.83)1(9.3)/476133720.91)Hcy,μmol/l0.500.4574<103051560.760.73(0.50,149(10.4)/290.110(12.4)/12(0.58,0.0431.07)(8.9)/168244620.99)>=1013105220.830.80(0.66,788(11.0)/110.016(12.9)/40(0.72,0.0070.96)(10.0)/7878914360.95)MTHFR0.190.055C677T,3CC4361790.820.62(0.45,257(10.7）0.004(12.6)/14(0.64,0.0920.86)(9.6)/2675/4092171.03)CT7673380.760.78(0.61,429(10.5)/730.043(12.8)/26(0.64,0.0020.99)(9.2)/466812440.91)TT4121610.931.01(0.74,251(11.9）0.936(13.0)/12(0.73,0.5721.39)(11.3)/2219/3460411.19)缩写词：SBP=systolicbloodpressure,DBP=diastolicbloodpressure,TG=triglycerides,HDL=high-densitylipoprotein,TC=totalcholesterol,HCY=homocysteine,NOD=new-onsetdiabetes.MTHFR=methylenetetrahydrofolatereductase.校正因素：age,gender,cliniccenter,SBP,DBP,smokinganddrinkingstatus,baselineFPGandBMI,ifnotstratified.20 第4章讨论第4章讨论4.1中国高血压人群血脂水平与NOD风险的相关性先前的相关研究表明在白种人群中，基线血脂水平可作为NOD的一个重要预测因素。然而到目前为止尚缺乏对东亚人群的相关研究，即对于我们东亚人群基线血脂水平是否也能作为NOD的一个预测因素，尤其是对于高血压人群，类似研究更是缺乏。我们使用的数据均来源于CSPPT研究，一项纳入江苏省和安徽省共32个社区的高血压人群的大型临床随机对照试验，而本课题的研究则是基于CSPPT研究分析受试者基线血脂水平与4.5年后NOD发生的关系，在国内尚属首次大样本关于血脂水平与NOD之间的关联性研究。经过相关排除标准后，共纳入14864例合格的受试者经过平均4.5年的随访后有1615例新发糖尿病患者，糖尿病发病率为10.9%。我们发现高TG水平与低HDL水平可作为糖尿病发生的一个独立危险因素。从我们的分析结果可以看出，在高TG水平组可增加NOD发生风险35%(OR,1.35;95%CI,1.20-1.51)。尤其是对于安庆地区及MTHFR677T基因型为CT型的高血压患者则更易患糖尿病。与之相反，高HDL水平组则与NOD呈负相关(OR,0.79;95%CI,0.67-0.93)，而这种保护作用在安庆地区更明显(安庆vs连云港,交互作用P<0.001)，此外，这种保护作用无论在连续型HDL中还是分类HDL中均无性别差异(交互作用P=0.199，0.262)。可见HDL水平对NOD的保护作用在男女之间无差异。然而，我们并未发现TC水平与NOD之间的关联(P=0.1)。4.2血脂异常导致糖尿病发生的机制目前，血脂异常导致新发2型糖尿病的具体机制尚不清楚。尽管还处于争论中，有研究者提出低水平的HDL和高甘油三酯血症是胰岛素抵抗的早期征象[24]及对远期糖尿病的发生起到重要作用。先前的一些细胞学研究也提出HDL可[25,26]通过胰岛素抵抗来调节体内血清葡萄糖代谢。此外，HDL可直接通过影响骨骼肌来增加葡萄糖代谢，AMP-活化蛋白激酶（AMPK）活化蛋白激酶通过增加脂肪酸β氧化来激活并生成ATP，同时可增加葡萄糖摄取，AMPK在骨骼肌的葡萄糖代谢中起到重要作用,而血清HDL在骨骼肌中可明显提高AMPK的活21 第4章讨论[27,28]性。然而这条途径在针对人类的临床研究中，除HDL外其它胆固醇的代谢[29,30][31]中并未发现类似结果。Henry等证实血清甘油三酯在机体胰岛素抵抗中扮演一个重要的角色。研究显示在胰岛素抵抗的Ⅱ型糖尿病患者体内脂蛋白酯酶[32]活性往往会被降低。先前有些研究已证实在肥胖或胰岛素抵抗的患者体内血[33-35]清VLDL及TG的水平也有相应的升高。反之，胰岛素抵抗也可以干扰脂质代谢，有研究证实胰岛素不仅能刺激脂质生成而且在载脂蛋白B的分泌及降[36,37]解中起到重要作用。事实上，在体外培养的细胞内、所有的动物试验中及人[38-41]类体内，如果一旦发生胰岛素抵抗体，体内的载脂蛋白B的降解将明显减少。[42]Taghibiglou等研究显示LDL受体能在基因表达水平上一定程度上受胰岛素控制。同时有研究还发现在胰岛素相对或绝对缺乏的糖尿病患者中往往伴有体内[43]血清LDL清除率下降。早年有研究已证实血清游离脂肪酸（FFA）集聚与心[44,45]血管危险因素（高血压及血脂异常）密切相关，且可进一步导致胰岛素抵抗。随后多项研究发现长期血清FFA浓度升高可导致β细胞功能紊乱从而发展为Ⅱ[46-48][49]型糖尿病。BodenG等指出体内游离脂肪酸浓度的升高可通过影响胰岛素分泌和对抗胰岛素在内源性葡萄糖产生过程中的作用来致使机体血糖升高，甚至导致糖尿病的发生。另一方面，甘油三酯可在肝脏代谢分解为内源性甘油和脂肪酸。但是血脂水平与NOD之间的具体作用机制有待以后进一步的研究发现。4.3结合目前国内外研究剖析本课题研究结果综合现有的研究来看，无论男女，血清TG水平可独立于其他的危险因素而作为预测糖尿病发生的一个危险因素，已有相关研究证实空腹血清TG与NOD[18,50]的关系。但是大部分研究是用血清TG和其他危险因素联合来预测糖尿病或[13]心血管疾病的发生风险。我们的研究结果与之前的国外研究结果大致相似，TG每增加一个单位，NOD风险则增加18%，在高TG水平组(≥1.7mmol/l)NOD风险将增加35%。此外，血清低HDL水平也是糖尿病发生的一个重要预测因素[11]，也有研究指出可通过提高血清HDL水平来增加葡萄糖代谢，从而一定程度[51]的减少糖尿病的发生。但是HDL的这种保护作用是否有性别差异尚无定论。从我们的研究结果可证实HDL对NOD的发生具有保护作用，数据显示HDL每增加一个单位，NOD发生风险则下降21%，此外，我们并未发现这种保护作用在男女之间有差异(交互作用P=0.119)。这也进一步说明对于中国高血压人群，22 第4章讨论无论男女，HDL均对NOD的发生具有保护作用。至今为止，甚少有关于TC与[52]NOD的相关临床研究。MozaffarianD等指出低TC/HDL比值可降远期低糖尿病的发生(-4.7%;P<0.001)。我们的研究分析可知，在仅仅校正年龄时，TC与NOD无明显相关(P=0.1)。然而在校正其他相关混杂因素后TC却与NOD之间却呈负相关，这提示我们TC与NOD之间较易受其他因素干扰，结果可靠程度较低。因此，未来还需要更多的相关临床研究来证实TC与NOD之间的关系。4.4本课题研究结果对实际临床的影响在实际临床工作中，对于患者的血脂水平，我们往往更重视患者的血清总胆固醇及低密度脂蛋白水平，从而很容易忽略血清甘油三酯水平。从我们的研究结果可知对于中国高血压患者，不仅要单单只关注其血清总胆固醇水平，而且更要观察患者血清甘油三酯水平，尤其是在我们实际临床工作中，对于糖尿病风险高发人群尤要密切观察并测量其血清甘油三酯水平。而在治疗的同时应该定期随访并监测其血清甘油三酯水平，将其血清甘油三酯水平控制在一个较低水平对其以后糖尿病发生风险将大大降低。根据指南给出的指导意见，在患者血清TG水平处于1.70mmol/l到2.25mmol/l之间时，临床医生常建议患者改善生活方式来降低TG水平；而当患者血清TG水平处于2.26mmol/l到4.5mmol/l之间[53,54]时，则建议患者改善生活方式同时结合贝特类药物的治疗。从我们的研究结果不难看出，对于我国高血压患者控制其血清TG浓度在一个较低水平是极其重要。同时，我们也知道体内血清TG浓度易受饮食的影响，改善生活习惯和加强身体锻炼或许可以通过降低体内TG浓度来达到减少远期糖尿病发生风险。此外，高水平的血清高密度脂蛋白可降低糖尿病发生风险，不难推测提高高血压患者血清HDL浓度或许也有类似效应。这也为我们临床实际工作提供的新思路和新方法。4.5本课题研究的局限性及不足对于我们的研究仍有一些不足之处。首先，本实验患者的血清血脂水平（TC,TG和HDL）均来源于入组时一次的测量结果，因此，TG和HDL的回归稀释偏倚不能被忽视。此外，有些重要的实验参数未纳入其中，如循环中的胰岛素水平，对于症状较典型的的患者临床医生会将血清胰岛素水平作为常规检测23 第4章讨论指标，但不会作为成年人的常规筛查项目。最后，糖尿病的发生也会受人们的生活饮食和锻炼所影响，而本实验人群样本量大，较难控制平时受试者的生活饮食和身体锻炼情况。24 第5章结论第5章结论在中国高血压人群中，TG可作为NOD的一个独立危险因素；而HDL则是NOD的一个保护性因素，这种保护作用无性别差异；TC与NOD并无明显相关性。在实际临床中针对高血压人群，尤其是糖尿病发生风险较高的患者，更应该重视其血清TG水平和HDL水平。这也为众多中国高血压患者的糖尿病防治提供新思路及新方法。25 致谢致谢时间如白驹过隙，三年的研究生生活即将结束。回首过往，感谢我的亲人、老师、同学及朋友们的关心和帮助，是你们的付出帮助我不断地提升自己。饮其流时思其源，成吾学时念吾师。感谢我敬爱的导师李萍教授，感谢您在过去三年时间里对我无微不至的指导和帮助。毕业论文从题目的选定到写作过程中的细节都得到了老师和黄晓师姐的指导，老师悉心地解疑答惑帮我逐渐明晰写作的思路和框架，最终顺利完成论文的写作。老师不仅对我的学习进行指导，还教会我临床思维以及很多为人处事的道理，再次感谢李老师的指导与帮助！非常感谢CSPPT团队的帮助和支持，以及前期为CSPPT做出贡献的深圳奥萨医药研究机构，尤其是徐希平教授（中国广州南方医院国家肾病临床研究中心，深圳奥萨医药有限公司）。诚挚感谢程晓曙教授、吴清华教授、苏海教授、吴延庆教授、洪葵教授、李菊香教授、姜醒华教授、胡建新教授、程应樟教授、陈静教授，杨人强教授、徐劲松、俞建华、陈琦、李运德、李秀丽主任医师，董一飞、游志刚、鲍慧慧、颜素娟、邬涛副主任医师，胡金柱、黄铁球、徐莹莹、彭强主治医师，谢遥、雷光涛、黄晓、周慧、黄强辉住院医师在研究生学习期间的帮助使得我的临床思维及技能得以提升；感谢心内科全体老师；感谢南昌大学研究生院及二院科教科全体老师；感谢江西省分子医学重点实验室的全体老师。再次感谢黄晓师姐对我课题的指导和帮助，另外感谢我的同门张浩、阳玉晶和崔杰对我实验及临床的帮助，临床研究期间我们互相鼓励，默契配合。同时感谢师兄秦少博和师姐王春对我课题的指导，支持及帮助。同时感谢我的室友罗贤都、郭自豪、李滕政、许静毅及樊启伟，感谢你们对我的包容与帮助。最后，我要感谢我的家人，感谢你们多年以来对我的支持。李乐亮2016年6月26 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综述综述血脂水平与新发糖尿病风险的关系李乐亮综述李萍审校摘要：高血压和糖尿病是影响人类健康的较常见的两种慢性疾病。先前有研究已提出代谢综合征是糖尿病及冠心病的一个危险因素。而单纯的血脂水平与新发糖尿病糖尿病（new-onsetdiabetes，NOD）风险之间的关系，欧美一些国家已有少数的初步研究，但结果尚不一致。在我国糖尿病患者数量较大，其危害性也极大。但目前在我国尚无相关研究来证实血脂水平与NOD的关系。同时也缺乏大样本的随机临床试验来验证这两者的关系。本文就血脂水平与新发糖尿病风险之间的关系做一综述。关键词：血脂水平新发糖尿病风险Abstract:Hypertensionanddiabetesastwochronicdiseasesaffectinghumanhealthinpublic.Previousstudieshaveraisedthemetabolicsyndromeisariskfactorfordiabetesandcoronaryheartdisease.SomepreliminarystudiesofEuropeanandAmericancountriesabouttherelationshipbetweenlipidlevelsandnew-onsetdiabetes(new-onsetdiabetes,NOD)hadbeenresearched,Buttheresultsarenotconsistent.Alargernumberofpatientswithdiabetesinourcountry,bringgreatharmself-evident.ButinourcountrythereisnorelevantstudiestoconfirmtherelationshipbetweenlipidlevelsandNOD.Meanwhile,lackingofalargesampleofrandomizedclinicaltrialstoverifytherelationshipbetweentheeachother.Inthispaper,wedoareviewontheassociationbetweenserumlipidlevelsandnew-onsetdiabetes.Keywords:lipidlevelsnew-onsetdiabetesrisk33 综述1.前言高血压和糖尿病是两种影响人类健康的常见慢性疾病。据统计，到目前为[1]止，中国高血压人群已超过3.2亿人，而糖尿病患者也超过1.1亿人，其中更[2]令人震惊的是糖尿病前期患者更是高达4.9亿。糖尿病已被认为是一种全球性的公众健康问题。一项最新的国家横断面研究显示，中国成年人中糖尿病的流[3]行发病率为11.6%。先前有研究发现空腹血糖受损（IFG）或糖尿病患者与冠[4]心病发生风险呈正相关。糖尿病发病率的增加与人类的生活方式密切相关，包括与“营养过剩”和缺乏身体锻炼，这都是近些年来都市化及科技化所带来的结果，导致一些糖尿病发生的危险因素迅速增加，如肥胖，血脂异常等。2003年[5]伊朗的一项研究表明了血脂异常的流行趋势，在德黑兰成年人中，有超过55%的人群的血清胆固醇水平大于5.18mmol/L，有大约47%人群的血清甘油三酯水平超过1.69mmol/L，此外，分别有超过30%的男性和13%的女性中血清高密度[6]脂蛋白水平低于0.9mmol/L。而美国糖尿病协会也建议当体重指数超过225kg/m、血清高密度脂蛋白水平低于0.9mmol/L和（或）血清甘油三酯水平超过2.82mmol/L时，无论年龄多大，都应该常规筛选这些人群中的糖尿病发生率。此外，在2010年的全球糖尿病风险及发病率评估中表明糖尿病可作为缺血性心脏病和脑卒中的一个重要的危险因素,且在2010年因糖尿病所致上述疾病死亡[7]人数达到将近1300万。可见其重要性及危害性之大。2.血脂异常与糖尿病的关系早些年在不同人群中的前瞻性研究已报道出一些对糖尿病发生有重要的预测价值且可作为糖尿病发生的独立危险因素，如体重指数的增高、腰臀比的增大、高血压、不健康的生活习惯、血脂异常或高脂血症、胰岛素抵抗及空腹高血糖等均在列。然而这些研究中却没有详细叙述。所以仍需要更深入的去研究这些糖尿病发生的危险因素在其中发挥的具体作用及相关机制。先前有研究已提出代谢综合征是糖尿病及冠心病的一个危险因素，并试图制定一个标准来以[8-10]代谢综合征预测这两者的终点事件发生率。随后几项大型临床随机对照试验证实基线空腹血糖水平（FPG）可作为新发的Ⅱ型糖尿病的一个预测因素。近年来的一些研究指出，因人们不健康的饮食习惯或其他原因所致的高脂血症也可增加糖尿病的发病风险。34 综述2.1甘油三酯（TG）与糖尿病的关系有研究者提出高甘油三酯血症是胰岛素抵抗的早期征象及在远期糖尿病的[11][12]发生中起到重要作用。NaveedSattar等在纳入PROSPER和BRHS两项研究后发现，代谢综合征可一定程度的预测糖尿病的发生。文章指出高TG水平（≥1.69mmol/L）与糖尿病发生密切相关（HR2.50,95%CI1.68–3.71），可作为[13]糖尿病发生的一个独立危险因素。早年的瑞典一项大型研究经过长达18年的随访发现，对于瑞典的中年女性来说即使轻微的增加其血清TG浓度也能明显增加糖尿病发生风险，该研究将TG分为4个小组(<1.0;>=1.0,<1.4;>=1.4,<1.9;>=2.0mmol/l)，在校正了年龄，体重指数及血压后发现，血清TG水平大于1mmol/l以上的三个组均可明显的增加糖尿病发生风险[（HR2.97,95%CI1.57–5.65）、（HR3.73,95%CI1.82–7.65）和（HR4.49,95%CI2.01–10.03）]，这也证实血清TG水平可作为新发糖尿病的一个预测因素。[14]AmirTirosh等在一项共纳入14000余人，甘油三酯水平<3.39mmol/l的年龄在26-45岁的健康男性受试者中，该研究将甘油三酯由低至高水平平均分为5组，经过5.5年的随访发现，在校正其他混杂因素（年龄、体重指数、总胆固醇/高密度脂蛋白比值、家族糖尿病病史、空腹血糖水平及高血压等）后，高甘油三酯Q4组（HR1.72,95%CI1.12–2.64）和Q5组（HR2.11,95%CI1.38–3.22）的糖尿病发生风险明显较高。表明即使在健康的年轻男性中高TG水平也可独立于其他传统危险因素而增加糖尿病发生风险。2.2高密度脂蛋白（HDL）与糖尿病的关系[11]VanLinthout等发现低水平的HDL也是胰岛素抵抗的早期征象，同样其[15]对远期糖尿病的发生起到一定的作用。我国台湾学者Yu-senPeng等发现血清HDL与稳态胰岛素评价指数(HOMA-IR)呈反比（R=-0.211，P<0.05）。著名的[14]LIFE研究分析指出，经过4.7年的随访发现，与基线高HDL水平组（>1.78mmol/l）相比，低HDL水平组（<1.21mmol/l）可使新发糖尿病的发生风险增加[16]将近9倍（HR8.7,95%CI5.0–15.2）。此外，我国学者QinX等也发现在MTHFR677TT基因型的女性受试者中，低HDL水平（<1.3mmol/l）中新发糖尿病风险明显较高（OR9.22,95%CI2.62–32.45）。而高HDL水平对NOD的保护作用也被证明，但是这种影响存在性别差异，一些研究表明高HDL水平对所有人群在新发糖尿病中均具有保护作用，而另外一些研究则证实高HDL水平只在35 综述女性受试者中对新发糖尿病风险有降低作用，而对于男性却无此保护作用。[17]FarzadHadaegh等证实高HDL水平对NOD的保护作用仅表现在女性中（OR0.75,95%CI0.64–0.89），而在男性中无保护作用（HR0.91,95%CI0.75–1.09）。[18]同样，而MeisingerC等纳入的6166例（3052例男性，3114例女性）受试者中却发现无论男女，HDL水平升高对NOD均具有保护作用（女性HR0.60,95%CI0.46–0.78VS男性HR0.72,95%CI0.57–0.90），这种保护作用无性别差异。不同的研究，结论不一致，至今为止尚无定论。2.3总胆固醇（TC）及血脂比值在新发糖尿病中的作用至今为止，甚少有关于TC与NOD的相关临床研究。而血脂比也是目前研[19]究中常用到的一个指标，我国学者Zhang等发现血脂比，如甘油三酯/高密度脂蛋白，总胆固醇/高密度脂蛋白和甘油三酯水平在肥胖或超重的人群中及正常体重的女性中与胰岛素抵抗的发生密切相关，而低密度脂蛋白/高密度脂蛋白仅[17]在正常体重的女性中与胰岛素抵抗有关。之前伊朗的一项较大样本的研究也发现血脂比可一定程度的预测糖尿病发生风险，该研究共纳入年龄大于20岁的非糖尿病受试者共5201例，经过6.4年的随访，观察血脂比与新发糖尿病之间的关系及进一步探讨预测新发糖尿病的最佳血脂比截点。研究表明在男性受试者中，总胆固醇/高密度脂蛋白比值与甘油三酯/高密度脂蛋白比值均可有效的预测新发糖尿病，且无明显差异；而在女性受试者中，在预测新发糖尿病风险时甘油三酯/高密度脂蛋白比值则比总胆固醇/高密度脂蛋白比值要更显著，意义更大。同时该研究还提出预测糖尿病的最佳的血脂比值，在男性和女性中，甘油三酯/高密度脂蛋白比值的最佳截点分别为4.7和3.7；而总胆固醇/高密度脂蛋白比值无论男女其最佳截点为5.3。由此可见，血脂比在NOD中也扮演着一个重要的角色。3.血脂异常致糖尿病发生的机制目前对于血脂异常导致糖尿病发生的具体机制尚不十分清楚。先前的一些[20]细胞学研究提出HDL可通过胰岛素抵抗来调节体内血清葡萄糖代谢。此外，HDL可直接通过影响骨骼肌来增加葡萄糖代谢，AMP-活化蛋白激酶（AMPK）活化蛋白激酶通过增加脂肪酸β氧化来激活并生成ATP，同时可增加葡萄糖摄取，AMPK在骨骼肌的葡萄糖代谢中起到重要作用,而血清HDL在骨骼肌中可明36 综述[21]显提高AMPK的活性。然而这条途径在针对人类的临床研究中，除HDL外[22][23]其它胆固醇的代谢中并未发现类似结果。Henry等证实血清甘油三酯在机体胰岛素抵抗中扮演一个重要的角色。研究显示在胰岛素抵抗的2型糖尿病患者[24]体内脂蛋白酯酶活性往往会被降低。先前有些研究已证实在肥胖或胰岛素抵[25]抗的患者体内血清VLDL及TG的水平也有相应的升高。反之，胰岛素也可以干扰脂质代谢，有研究证实胰岛素不仅能刺激脂质生成而且在载脂蛋白B的[26]分泌及降解中起到重要作用。事实上，在体外培养的细胞内、所有的动物试验中及人类体内，如果一旦发生胰岛素抵抗体，内的载脂蛋白B的降解将明显[27][28]减少。Taghibiglou等研究显示LDL受体能在基因表达水平上一定程度上受胰岛素控制。同时有研究还发现在胰岛素相对或绝对缺乏的糖尿病患者中往往[29]伴有体内血清LDL清除率下降。早年有研究已证实血清游离脂肪酸（FFA）集聚与心血管危险因素（高血压及血脂异常）密切相关，且可进一步导致胰岛[30]素抵抗。随后多项研究发现长期血清FFA浓度升高可导致β细胞功能紊乱从[31][32]而发展为2型糖尿病。BodenG等指出体内游离脂肪酸浓度的升高可通过影响胰岛素分泌和对抗胰岛素在内源性葡萄糖产生过程中的作用来致使机体血糖升高，甚至导致糖尿病的发生。另一方面，甘油三酯可在肝脏代谢分解为内源性甘油和脂肪酸。但是血脂水平与NOD之间的具体作用机制有待以后进一步的研究发现。4.总结综合现有的研究来看，无论男女，血清TG水平可独立于其他的危险因素而作为预测糖尿病发生的一个危险因素，已有相关研究证实空腹血清TG与NOD[17,33][12]的关系。此外，血清低HDL水平也是糖尿病发生的一个重要预测因素，有研究指出可通过提高血清HDL水平来增加葡萄糖代谢，从而一定程度的减少[34]糖尿病的发生。但是HDL的这种保护作用是否有性别差异尚无定论。至今为[35]止，甚少有关于TC与NOD风险之间的相关临床研究。MozaffarianD等指出低TC/HDL比值可降远期低糖尿病的发生(-4.7%;P<0.001)。未来还需要更多的相关临床研究来证实TC与NOD之间的关系。在平常的实际临床工作中，对于患者的血脂水平，我们往往更重视其血清总胆固醇及低密度脂蛋白水平，从而很容易忽略血清的甘油三酯水平。从我们的综述不难看出，对于糖尿病高发人37 综述群或具有糖尿病家族史的患者，平时不仅要关注其血清总胆固醇水平，而且更要观察其血清甘油三酯水平。在治疗的同时应该定期随访并监测其血清甘油三酯水平，将其血清甘油三酯水平控制在一个较低水平对其以后糖尿病发生风险将大大降低。同时，我们也知道体内血清TG浓度易受饮食的影响，改善生活习惯和加强身体锻炼或许可以通过降低体内TG浓度来达到减少远期糖尿病发生风险。此外，而高水平的血清高密度脂蛋白可降低糖尿病发生风险，不难推测提高高血压患者血清HDL浓度或许也有类似效应。这也为我们临床实际工作提供的新思路和新方法。参考文献：[1]WangJ,ZhangL,WangF,etal.Prevalence,awareness,treatment,andcontrolofhypertensioninChina:resultsfromanationalsurvey[J].Americanjournalofhypertension,2014,27(11):1355-1361.[2]NingM,ZhangQ,YangM.Comparisonofself-reportedandbiomedicaldataonhypertensionanddiabetes:findingsfromtheChinaHealthandRetirementLongitudinalStudy(CHARLS)[J].BMJopen,2016,6(1):e009836.[3]XuY,WangL,HeJ,etal.PrevalenceandcontrolofdiabetesinChineseadults[J].JAMA,2013,310(9):948-959.[4]LevitzkyYS,PencinaMJ,D’AgostinoRB,etal.Impactofimpairedfastingglucoseoncardiovasculardisease:theFraminghamHeartStudy[J].JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2008,51(3):264-270.[5]AziziF,RahmaniM,GhanbarianA,etal.SerumLipidLevelsinanIranianAdultsPopulation:TehranLipidandGlucoseStudy[J].EuropeanJournalofEpidemiology,2003:311-319.[6]AmericanDiabetesAssociation.Standardsofmedicalcareindiabetes—2010[J].Diabetescare,2010,33(1):S11-S61.[7]LozanoR,NaghaviM,ForemanK,etal.Globalandregionalmortalityfrom235causesofdeathfor20agegroupsin1990and2010:asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy2010[J].TheLancet,2013,380(9859):2095-2128.[8]LaRosaJC,GrundySM,WatersDD,etal.Intensivelipidloweringwithatorvastatininpatientswithstablecoronarydisease[J].NewEnglandJournalofMedicine,2005,352(14):1425-1435.[9]PedersenTR,FaergemanO,KasteleinJJK,etal.,theIncrementalDecreaseinEndPointsThroughAggressiveLipidLowering(IDEAL)StudyGroup.High-doseatorvastatinvsusual-dosesimvastatinforsecondarypreventionaftermyocardialinfarction[J].JAMA,2005;294:2437–45.[10]TheStrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels(SPARCL)38 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