脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究

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分类号：R743.9密级：公开研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的论文题目（中文）相关性研究Correlationbetweenserumuricacid,论文题目（外文）homocysteinelevelandcognitivefunctioninpatientswithcerebralsmallvesseldisease研究生姓名陈海燕学科、专业临床医学·神经病学研究方向脑血管疾病学位级别硕士导师姓名、职称刘宁教授论文工作起止年月2017年3月至2018年3月论文提交日期2018年3月论文答辩日期2018年5月学位授予日期2018年6月校址：甘肃省兰州市 一２２〇１５０９〇４４２０学院：第临床医学院学号：：刘宁学生姓名：陈海燕导师姓名＊？学科名称：临床医学神经病学脑小血管病患者ＵＡ、Ｈｅ水平与认知功能的ｙ日化又进：１曰ＩＩ相关性研宄Ｉ原创性声明本人郑重声明：本人所呈交的学位论文，是在导师的指导下独立进行研宄所取得的成果、数据、观点等，。学位论文中凡引用他人己经发表或未发表的成果均已明确注明出处。除文中已经注明引用的内容外，不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果，。对本文的研究成果做出重要贡献的个人和集体均己在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。日期．论文作者签名：２〇ｆ“：＾ｆＳ＾ｆ关于学位论文使用授权的声明本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属兰州大学、使用学位论文的规定，同意学校保存或向。本人完全了解兰州大学有关保存国家有关部门或机构送交论文的纸质版和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权兰州大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用任何复制手段保存和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或一与该论文直接相关的学术论文或成果时，第署名单位仍然为兰州大学。本学位论文研宄内容：＿以公开□不宜公开，己在学位办公室办理“保密”申请，解密后适用本授权书。一（请在以上选项内选择其中项打Ｖ）论文作者签名：Ｐ每茶．导师签名：＾冷日期：１＾（＞■ｆ日期：＾１１Ｊ 脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究中文摘要目的：探讨脑小血管病（cerebralsmallvesseldisease,CSVD）患者血尿酸、同型半胱氨酸与认知功能的相关性。方法：选取CSVD患者120例，进行蒙特利尔认知功能评定，将患者分为两组，认知功能障碍组与非认知功能障碍组，两组均测定清晨血同型半胱氨酸、尿酸数值。结果：认知功能障碍组血同型半胱氨酸显著高于非认知功能障碍组，尿酸显著高于非认知功能障碍组（P＜0.05）。CSVD患者的认知功能与教育水平、性别、年龄、既往是否有高血压、糖尿病病史、低密度脂蛋白、甘油三酯水平无关（P＞0.05）。结论：血尿酸、同型半胱氨酸水平与认知功能相关。关键词：脑小血管病，尿酸，同型半胱氨酸，认知功能。I Correlationbetweenserumuricacid,homocysteinelevelandcognitivefunctioninpatientswithcerebralsmallvesseldiseaseAbstractObjective:Toinvestigatethecorrelationbetweenserumuricacid,homocysteineandcognitivefunctioninpatientswithcerebralsmallvesseldisease(CSVD).Methods:Assessedcognitivefunctionin120patientswithCSVDusingMontrealCognitiveAssessment,anddividedthepatientsintotwogroups,thecognitiveimpairmentgroupandthenon-cognitiveimpairmentgroup.Measuredbloodhomocysteine,uricacidvalueintheearlymorningfortwogroups.Results:Bloodhomocysteinewassignificantlyhigherinthecognitiveimpairmentgroupthaninthenon-cognitiveimpairmnetgroup,Uricacidwassignificantlyhigherthaninthenon-cognitiveimpairmentgroup(P<0.05).ThecognitivefunctionofpatientswithCSVDwasnotrelatedtoeducationallevel,sex,age,previoushypertension,diabeteshistory,lowdensitylipoprotein,triglyceridelevel(P>0.05).Conclusion:Serumuricacid,homocysteinelevelandcognitivefunctionarerelated.Keywords:Cerebralsmallvesseldisease,serumuricacid,homocysteine,cognitivefunction.II 目录中文摘要.................................................IAbstract................................................II第一章前言.............................................1第二章材料与方法.......................................82.1研究对象....................................................82.2检测方法....................................................82.2.1病史采集...............................................82.2.2实验室检查.............................................82.2.3认知功能评定...........................................92.2.4影像学检查.............................................92.2.5颈动脉彩超检查.........................................92.2.6统计学方法.............................................9第三章结果............................................103.1VCI组与non-VCI组在基本因素方面的比较.....................103.2VCI组与non-VCI组在UA、Hcy水平等因素的比较...............103.3HighHcy与NormalHcy组在基本因素方面的比较...............103.4HighUA与NormalUA组在基本因素方面的比较.................113.5LI计数、WMLs评分与认知功能................................11第四章讨论............................................134.1MoCA量表评定认知功能......................................144.2脑动脉狭窄与认知功能.......................................144.3同型半胱氨酸与认知功能.....................................154.4尿酸与认知功能.............................................17 4.5胆固醇和同型半胱氨酸.......................................184.6胆固醇和尿酸...............................................194.7高血压与认知功能...........................................204.8关于CSVD的治疗............................................20第五章结论............................................22第六章研究不足与展望...................................23参考文献................................................24缩略词..................................................32在学期间的研究成果......................................40致谢................................................41 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究第一章前言随着人口老龄化的加剧以及头颅磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）的普及，研究发现越来越多的患者存在脑小血管病（CerebralSmallVesselDisease,CSVD）。“小血管病引起大问题”这一热点问题首次在2008年国际卒中会议及欧洲卒中会议提出便引起了各地区研究者的重视。CSVD指的是通过临床和影像学发现的一种综合征，脑小血管被定义为小静脉、由大脑Willis环发出的直径40～400um的穿支动脉及脑的微小血管包括大多数与毛细血管网吻合的侧枝循环较为狭窄的终末动脉。CSVD与许多缺血或出血性疾病相关。通常情况下，CSVD被用来描述一系列的包括白质和皮层下灰质的影像学改变，另外还有新近发生的小的皮层下梗死、腔隙性梗塞（lacunarinfarction，LI），脑白质高信号（whitematterlesion,WML），增大的血管周围间隙（perivascularspaces,PVS），[1]。脑微出血（Cerebralmicrobleeds,CMBs）和脑萎缩CSVD脑血管病理生理改变包括小动脉硬化、血管脂质玻璃样变性以及血管内膜淀粉样变性（cerebralamyloidangiopathy,CAA），CAA通常产生脑实质内出血，但动脉硬化和脂质玻璃样变性与脑梗塞尤其是腔隙性脑梗死有关[2,3]。大多数情况下，新近发生的小的皮层下梗死会引起急性卒中症状，然而，其它CSVD病灶更为隐匿，因此被称为“沉默”的病变。新的神经影像学方法的发展大大提高了对我们对小血管疾病发病原因的认识。神经影像学资料和神经病理的相关性，对于帮助识别如小出血，微出血、腔隙性梗死，脑白质病变这些异常改变至关重要。脑的大血管病变和小血管疾病都与老年人认知功能受损的风险密切相关[4,5]。此项研究中，我们主要根据影像学表现对脑小血管病分型并阐释。WML影像学表现主要在液体衰减翻转恢复序列（fluidattenuationinversionrecovery,FLAIR）和T2加权像(T[6]2Wightimaging，T2WI)呈现高信号区。腔隙性梗塞，在FLAIR像上呈低信号但在T2加权像、T1加权像均呈高信号，LI有时也被认为是发生在皮层下包括白质或基底节区的小而深的腔隙[7]。CMBS在T2加权像与MRI灌注成像（perfusion-weightedimaging，PWI）呈点状低信号，它被认为与血管周围出血相对应[8]。当血管周围间隙增大时，PVS在MRI的T2加权像上可以是与血管方向垂直的，也可以是与血管方向平行的直径大于3mm的高信号病灶[9]。在血管认知损伤的研究中更应该强调仔细区分腔隙现象和PVS的重要性，如果不能区分这些MRI特征，将会降低CSVD各分型对认知功能影响结果显著差异的灵敏度。1 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究“腔隙”这个词刚开始被Fisher用来形容大脑中一个小的液体空腔，Fisher认为这是已经愈合了的腔隙性梗塞灶。因此，在CSVD的研究中，通常用类似术语如“腔隙性梗塞”、“腔隙性卒中”、“无症状的脑缺血”表示脑MRI或尸体解剖时发现的充满脑脊液的腔隙[10]。实际上，腔隙性现象不一定是卒中，也可能是小出血的残余病灶[11]，同样，许多非空腔缺血性卒中也不一定可被看成腔隙性梗塞。因此，为了避免更多的混淆，“血管起源的腔隙”一词曾被提出用来替换“腔隙”，而现在我们一般不用术语“腔隙性缺血”来形容腔隙现象。尽管许多LI患者可能缺乏急性症状，但当我们发现越来越多的LI现象，并将它与痴呆、认知功能障碍、步态异常相联系时，卒中发生的风险也随之增高[12]。在平均年龄为50～75岁的老年人群中，腔隙性梗塞的患病率从8%到28%不等[12]。系统性的研究表明无症状的大脑缺血（更多时候描述为腔隙现象）在亚洲人群中比在非亚洲人群中发生率高[13]。然而，值得注意的是这些亚洲研究大多以医院人群为研究对象，而所有非亚洲研究都是以社区数据来源为基础的。因此，腔隙现象与其它脑小血管疾病在世界范围中及种族的患病率及其特征需要更多的对照研究来确定。也有人提议在脑小血管病中将腔隙现象作为一种生物学标志物[14]。WML的发生在老年人群中非常普遍，它被认为是CSVD的典型标志。脑白质病变，与细胞外液增加有关，同时，也与不同程度的髓鞘和轴突的病理改变以及神经胶质细胞反应有关。WML的症状如认知损害、痴呆和抑郁是隐匿性的、难以觉察的[15]，但WHM会使卒中的风险增加3倍，痴呆的风险增加2倍，并且会增加死亡风险[16]。PVS是大脑微血管围绕蛛网膜下腔的延伸部分[17]。有人将PVS描述成为沿着血管床穿过脑实质的充满液体的空间。PVS通常是小的病灶，在头颅CT或传统的MRI上无法检测出来。很多PVS病灶位于基底神经节、半卵圆中心，有时也可位于脑干。虽然3毫米一般被认为是区分PVS和LI的分割线[18]，但少数情况下PVS病灶也可能更大，甚至有时会产生占位效应。除非PVS病灶穿过WML病灶区域，一般情况下PVS在T2加权像或者FLAIR像上没有环状高信号，这一点可以帮助区分PVS与LI。以往有研究结果表明PVS会影响患者认知功能，而新的研究发现并非如此。在血管性认知功能障碍研究中，强调仔细区分LI和PVS的重要性，与之前PVS与认知功能研究结果不一致原因可能是于在影像学上区分LI和PVS困难。LI是之前发生的急性小而深的脑缺血或出血的部位形成一个皮层下的空腔，经常看起来与PVS很相似[19]。也有学者认为LI可通过白质途径影响认知功能[20]。在脑小血管病研究中不能充分区分腔隙现象与PVS将会降低研究和临床试验的敏感性。另外一个造成对PVS与认知功能障碍联系结果研究不一致的原因在于之前的大多数研究更倾向于只使用T2加权像所制定的评2 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究分量表评价PVS[21,22]。这种情况下，中至重度的脑小血管病患者很难评估PVS评分[21]，由于评分量表范围较窄（分数在0至4之间），PVS评分经常会被过高或过低估计，这使得PVS纵向评价难以进行，使用T1加权成像测量体积是评价PVS的一种评估方法[23]，在评定同时并发有WML病灶的脑小血管病患者更加准确。以后的研究中，我们需要仔细区分LI和PVS并且研究PVS原有水平并随访5年后脑小血管病症状并进行调查，使用有效评定量表和计算机测量PVS体积变化。此外，收集并整理随着时间推移，PVS体积发生变化并影响认知功能的数据。因此，我们将通过多方面研究进一步了解临床PVS在症状性CSVD中的意义。CSVD影像学特征的病理改变包括广泛的血管破坏如纤维素样坏死，动脉硬化、胶原蛋白沉积[24]。内皮细胞坏死伴随破坏血脑屏障通透性（BBB）的改变被假定成为脑小血管病病理学的一个潜在的致病因素[25]，BBB的完整性取决于血管内皮细胞、外膜细胞及星形胶质细胞和突触小结之间的连接情况，这其中也包括胶质血管单元[26]。除此之外，胶质血管单元的一些损伤可能会有助于脑小血管病理生理学发展。研究发现，缺血性脑小血管病与动脉粥样硬化的病理生理学机制不同，斑块破裂和动脉血栓栓塞是大动脉粥样硬化的主要机制，而在脑小血管病中，脂质玻璃样变性和动脉粥样硬化则是CSVD的主要病理生理改变[27]。我们不能从现有的研究中得出关于动脉粥样硬化和共存的CSVD之间联系的确切机制。动脉粥样硬化与脑小血管病之间的联系有如下假设：第一，脑小血管病与与动脉粥样硬化的进展有关。在以往的研究中，动脉硬化的增加与大动脉的负荷呈正相关[28,29]，动脉硬化增加了脉压，并导致全身高血压损伤。以往有研究表明，脑小血管病的存在与代表动脉硬化的增强指数和脉搏波速度相关[28,29]，由于脑血管阻力小，脑小血管病患者更容易血压增高[30]。另外，在以往研究中，单纯主动脉斑块程度的增加与复杂主动脉斑块相比，也是使血管负担加重并促进脑小血管病进展的原因之一。第二，大动脉粥样硬化、CSVD血管改变与缺血性卒中有一些共同的危险因素。高龄和慢性高血压与大动脉粥样硬化与和脑小血管病有关[31]。研究结果提示动脉粥样硬化患者脑卒中的发展可能不完全依赖于动脉粥样硬化。第三，炎症过程在动脉粥样硬化和CSVD血管病变的发展中起到关键作用[32]。动脉粥样硬化患者白细胞计数及炎症水平均较高。同样地，脑小血管病患者的各项炎症相关标志物水平较高[33]。最后，CSVD病变可以来自于由动脉粥样硬化引起的栓子本身。一项临床研究显示，动脉粥样硬化患者的经颅多普勒检查（transcranialdoppler,TCD）微栓子信号频率很高[34]。尸检及临床研究显示，动脉粥样硬化患者溃疡性斑块血栓或胆固醇栓子可能引起脑小血管病[35]。同样地，动脉粥样硬化与CMBs密切相关，之前有研究结果显示脑叶出血与复杂的动脉斑块相关，但与单纯主动3 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究脉斑块无关。CMBs的病理生理学改变因病变位置不同而发生变化。非脑叶部位CMBs被认为是高血压血管病变导致，脑叶部位CMBs与脑淀粉样变性相关。非脑叶部位CMBs与动脉粥样硬化之间的关系可以用其共有的经典血管病危险因素来解释，包括高血压和高脉压差或动脉硬化程度的增加[30]。相比之下，严格意义上的脑叶部位CMBs患者具有淀粉样变性的危险因素[36]，因为在研究中不能确定复杂主动脉斑块和严格的脑叶CMBs之间的联系机制，所以需要进一步的研究。先前有研究结果表明，PVS患者出现痴呆的可能性大[37]并与WML密切相关[38]，这可能与血脑屏障的通透性增强[17]和炎症反应有联系[39]。然而，最近有研究结果表明，PVS的严重程度与动脉粥样硬化造成的血管负担有关，这一关联的原因仍然不确定。有研究者将CSVD看成是以反复卒中、神经退化为特点的一种卒中的亚型，血脑屏障（Theblood-brainbarrier,BBB）损伤、慢性炎症反应、白细胞浸润是典型的CSVD的病理特征。了解BBB的干扰如何引起炎症反应及神经退化过程对CSVD的治疗也有意义。在腔隙性脑卒中患者脑组织的外周血中发现抗原，患者体内也可检测到对大脑抗原致敏的T细胞。这些发现表明，抗原特异性免疫反应可能在CSVD发生。脑卒中或者腔隙卒中的血液中均可检测到脑蛋白[40]，在脑白质疏松症患者中，针对大脑抗原抗体的发现，提示CSVD患者机体对脑损伤发生体液免疫，而且，由于存在血液循环中的T细胞对大脑抗原的致敏作用，在卒中病人淋巴组织中，抗原提呈细胞携带大脑抗原提示卒中病人可能产生抗原特异性免疫反应，类似于多发性硬化（multiplesclerosis,MS）患者。我们无法得知是否通过淋巴细胞介导的自体免疫对卒中后认知障碍具有决定性作用，然而，在卒中后患者人群中进行的临床和临床前的免疫调节试验表明使用淋巴细胞靶向疗法已经在认知功能方面取得了一些进展[41]。组织氧化受损，引起炎症反应，诱导白细胞浸润在CSVD的病理特征中也很典型。在理论上，减轻由复发性脑损伤引起的慢性和弥漫性神经炎来预防脑功能退化从而预防CSVD可能是一种可行的策略。然而，这一领域的发展面临的一个挑战是对CSVD和免疫系统之间复杂相互作用知之甚少。因此，在CSVD中，应该在未来的研究中谨慎评估自身免疫的参与以促进CSVD治疗干预措施的有效发展。研究认为CSVD是最为常见的病理生理过程，并在以下三个方面起着至关重要的作用：中风、痴呆和衰老。脑小血管疾病在脑血管疾病中扮演重要角色，是老年人血管性痴呆（Vasculardementia,VaD）的主要病因[42]，与阿尔兹海默氏病（Alzheimer'sDisease）不同的是，VaD在早期被认为是可预防性的，甚至是可逆的，因此CSVD应该成为制定预防和治疗策略的主要目标。血管认知功能障碍(vascularcognitiveimpairment,VCI)是由各种脑血管相关疾病和血管危险因4 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究素引起的不同程度的认知功能障碍综合征。历史上，VCI的临床表现在15世纪由ThomasWillis首次描述，从19世纪开始出现的VaD概念到后来VCI概念的提出，VCI的内容不仅由原来的VaD涵盖意义加以改善，还包括了老年痴呆症(AD)和脑血管疾病相关痴呆、混合性痴呆[43]。因此，VCI是一个更广义的术语，它包含了与脑血管病相关的所有认知功能受损的状态。CSVD的流行病学在亚洲和西方人口可能有所不同，我国更多的是依赖社区的数据和卒中类型的来明确划分这些问题。CSVD导致了45%的痴呆症，占了全世界所有卒中的20%，25%的CSVD发生腔隙性卒中（lacunarstrokes），其中约20%遗留有后遗症[44]。最近研究表明腔隙性脑梗死占缺血性卒中的38～46%[45]。脑小血管疾病，如腔隙性梗死和脑微出血（CMBs），甚至皮层下梗死，也是老年人的认知能力下降的独立危险因素[5]。CSVD认知障碍的特点是执行功能和处理速度显著降低，对情景记忆的相对保存[46,47]。关于CSVD患者认知功能障碍的治疗方法研究相对较少，因为关于治疗方法循证医学的研究，取决于对认知功能障碍下降机制的更好的理解。研究者们已经用头颅MRI影像学进行研究分析，提出了一些可能的机制。一个普遍的假说是，白质损害会导致与认知控制机制和信息处理效率相关的复杂网络系统如白质连接的中断、皮层及皮层下及皮质间连接的中断[48]。CSVD包括腔隙性梗死、弥漫性的脑白质病变、脑微出血都有可能会导致这种中断，另一个与CSVD认知障碍有关的特征是脑萎缩[49]。脑萎缩可能是由于脑小血管病本身病理学的改变，白质束破坏继发灰质萎缩，导致皮质结构失神经支配。与脑白质病变不同的是，腔隙性脑梗死的部位和数量与血管性痴呆患者的认知功能损害密切相关[50]，发生在前额叶的缺血会导致认知功能评分的降低，主要与病人的记忆功能相关。基于Moca评分中有测试情景记忆的延迟记忆能力，结合解剖学理论，内侧颞叶，额叶和前丘脑核主要负责人类情景记忆能力，而额叶更倾向于编码和管理信息[51]，枕叶主要是负责处理物理视觉信息，对认知功能的影响似乎并不重要。颞叶不仅协同额叶对认知功能起作用，而且负责加工听觉信息和管理情绪。因此，颞叶腔隙性梗塞的数量会影响画钟实验的评分，而且两者之间有显著的关系[52]。然而，这种认知功能严重受损的趋势在腔隙现象中主要影响执行能力，并不是认知功能退化的主要依据。它们对认知功能不同的影响归因于潜在的血管病理生理变化不同并且病灶部位不同。CMBs在认知功能障碍中可能与淀粉样变性的联系更为紧密，脑淀粉样变性是以β-amyloid蛋白质的沉积为特点的小血管损伤，90%痴呆患者尸检可发现这种小血管改变。脑室周围白质的渐进性损伤可能不仅由局部缺血期间破坏的神经元变性引起，还可能由血脑屏障损伤引起。慢性缺血性血脑屏障功能不全伴随着淀粉样蛋白前体毒性成分在脑室周围白5 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究质血管周围的空间积累，可能逐渐进展至脑白质疏松症，最终发展为严重痴呆。随着影像学的发展，磁敏感成像序列也越来越普及，有人将CMBs作为成为很重要的神经影像标记，据推测，CMBs对周围脑组织可能造成直接的结构破坏，导致额叶皮层下和临近神经元损害；CMBs也可通过促进小动脉狭窄导致低灌注和微缺血性损伤从而对认知功能起间接作用[53]。在MinFang[54]等人的研究中，微出血尤其是脑叶微出血，对认知功能的影响较腔隙现象更为显著，以往的研究证明微出血与不同类型的认知功能衰退有关，包括信息处理速度，执行功能和反应能力[55,56]。究竟脑微出血是CSVD的一个神经元标记还是它其实对认知功能损害影响不大这个问题仍是未知的。总之，脑微出血在病理学上是否是血管性认知功[57]能障碍与痴呆之间联系的桥梁仍是一个需要深入探讨的问题。PhilipBenjamin等人的研究表明，PVS虽然是CSVD的一个特性，但在5年的随访期内，患者并没有出现认知功能下降证据。在血管认知功能障碍患者的病因中，CSVD患者所占的比例越来越大，一些研究甚至说明了脑小血管病已成为VCI的主要病因[58]。关于大脑的生理和心理活动，尽管已经有MRI检查等广泛的影像学的证据但患者主观的认知功能不能从影像学证据获得[59]。由于操作简单，精度高，灵敏度好，简易智能精神状态检查量表（mini-mentalstateexamination,MMSE）已被广泛应用于神经病学的诊疗过程中。然而，MMSE简易的测量只是对患者认知功能的粗略估计，而不是详细的评价[60]。1995年，加拿大蒙特利尔市的ZiadNasreddine博士为医疗卫生专业人员制定蒙特利尔认知功能评定量表（TheMontrealCognitiveAssessment,MoCA）用来检测轻度认知功能障碍（mildcognitiveimpairment,MCI）。MCI被定义为一种与年龄和教育程度不匹配的认知功能衰退，但对日常生活影响不显著。流行病学显示轻度认知功能障碍的患病率在65岁以上的老年人患病率3%到19%，但其中一半以上的患者5年以内都会进展[61]。与MMSE相反，MoCA量表具有较高的灵敏度且评价认知功能较为精确，由于它的特殊性，在认知功能障碍相关疾病的预测和评价中开始越来越重要。同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）是由蛋氨酸产生的含巯基的非必需氨基酸，高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia,HHcy）可能继发于Hcy代谢关键酶（最常见的是亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T多态性），全身性疾病（如肾功能衰竭），营养状况（维生素B12和叶酸缺乏症）或药物的基因变异。HHcy是大动脉粥样硬化的独立危险因素，它与吸烟、高血压、糖尿病一样，是发生心血管疾病的独立危险因素，并使脑卒中的风险增加至少2.5倍[62]。Feng等人[63]证明Hcy水平与CSVD，尤其是LI密切相关，是CSVD发生的独立危险因素，流行病学数据表明即使是中度升高（>10.0mol/L）的Hcy也会增加6 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究卒中的风险[64]。HHcy可以通过以下机制促进动脉粥样硬化形成：包括增加氧化应激损伤，内皮依赖性血管舒张，平滑肌细胞增殖和凝血途径的激活[62]。有研究表明Hcy水平和CSVD严重程度存在正相关关系[65]，同样也有结果呈负相关的研究[66]。在不同的患者人群中已经统计到增加血Hcy水平可以降低认知水平，但也有一些矛盾的研究[67]。尿酸（uricacid,UA)是一种由黄嘌呤降解而在肾脏中积累的物质，UA和神经退行性疾病之间的矛盾关系是复杂的，可能与它在血浆中的双抗氧化作用和在细胞内促氧化作用有关[68]。尿酸是一种天然的水溶性抗氧化剂，在人体中发挥促进氧化的作用，也有研究表明UA可能会在认知功能的衰退中起到保护作用[23]。有研究结果已经证实血清UA水平是独立的与认知功能状况呈负相关的因子。另外，升高的血压也会损害血管内皮细胞，造成CSVD患者认知功能障碍。有上述危险因素的经头颅MRI检测出的LI和WML患者认知功能障碍的风险都会增加[69]。本研究旨在分析兰州大学第一医院脑小血管病患者认知功能与血浆同型半胱氨酸水平、尿酸的关系。7 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究第二章材料与方法2.1研究对象随机选取2017年1月至2018年1月在兰州大学大学第一医院住院患者120例，其中男68例，女52例，年龄53～85岁，认知功能障碍组男33例，女27例，平均（68.92±9.43）岁，非认知功能障碍组男35例，女25例，平均（67.83±10.15）岁。[70]纳入标准：患者符合脑小血管病诊断标准，经过MRI检查、颈动脉彩超检查、TCD检查后，患者被诊断为脑白质病变，腔隙性脑梗死或脑微出血(CMBs)。具体表现：在大脑皮层下，单个或多个皮层下基底节区、皮层下的直径小于15毫米的腔隙性梗塞灶、侧脑室周围的脑白质病变或经MRI检查SWI像上发现多个点状出血病灶。排除标准：1、根据美国精神病学协会制定的精神障碍诊断和统计手册(DSM-IV)，诊断为痴呆的患者。2、患者就诊前服用过维生素制剂。3、患有肝脏、心脏、肾脏、甲状腺或造血系统疾病的病情严重患者。4、患者具有沟通障碍并可能影响到认知功能的评估。5、脑白质病变可能是由肿瘤、炎症、中毒引起的病理改变。6、患者认知损害可能是由其他大脑疾病引起的，例如正常压力脑积水或帕金森氏病（PD）、阿尔兹海默症患者。7、患者患有肾炎、肾结石及梗阻性肾疾病及有过阿司匹林、利尿剂等可能影响到尿酸结果的用药史。8、经TCD、颈动脉彩超检查，颈内、颈外动脉狭窄患者。2.2检测方法2.2.1病史采集包括患者年龄、性别、受教育年限、是否有高血压、糖尿病病史、肾脏疾病相关病史以及既往用药史。2.2.2实验室检查患者入院后于次日清晨空腹采集静脉血（一般为肘静脉），测量甘油三酯（TG)、肌酐、胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（HDL-C)、同型半胱氨酸（Hcy）、尿酸(UA）。生化分析仪采用美国BECKMAN-COULTER公司的LX-20全自动生化分析仪，分别使用酶法-抗VC法、循环酶法测定Hcy、UA值，Hcy值参考8 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究范围（0～20umol/L），UA值参考值范围（125～420umol/L）。2.2.3认知功能评定采用MoCA量表对患者进行认知功能评定，满分30分，MoCA检查在10-15分钟内完成。MoCA得分＜26分被归类认知功能障碍组，MoCA分≥26归类为非认知功能障碍组，受教育年限＜12年在原有得分基础上加一分。排除认知功能达到DSM-IV-R手册中痴呆标准的患者。所有量表均由经过培训的专业医师评估。2.2.4影像学检查入院1-2天内对患者进行头颅MRI检查（禁忌患者除外），MRI采用Avent3.0T进行检查，筛选出符合脑小血管病患者，并根据影像学表现将患者进行分类。根据Fazekas评分借助头颅MRI检查评估脑白质病变的严重程度，将脑室旁与深部白质分开评分，将两部分结果相加得出总分。评分范围（0-6分）。脑室旁高信号评分：①0分：无病灶；②1分：戴帽状薄层病变；③2分：病变呈现光滑的光晕，④3分：不规则的脑室旁信号，延伸到深部白质。深部白质信号：①0分：正常；②1分：点状病灶，③2分：融合病灶；④3分：大面积融合病灶。观察皮质下深部白质、灰质内的直径小于15mm的病灶，记录数量。评分医师经过阅片专业培训，对两组患者同时进行评分，采用统一标准。2.2.5颈动脉彩超检查所有纳入的脑小血管病变患者均行颈动脉彩超检查、经颅多普勒超声检查，颈动脉彩超采用美国西门子ACUSONS2000彩超仪，探头频率为10MHz、采用INTER-VIEW型双通道经颅多普勒超声仪探测颅内血管，探头频率为2MHz，排除颅内、外血管狭窄患者。2.2.6统计学方法将两组患者各项信息及数据录入Execl表中，采用SPSS21.0进行统计学分析，认知功能障碍组与非认知功能障碍组性别、高血压及糖尿病病史比较，采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义，两组患者年龄、受教育年限、同型半胱氨酸组（Hcy）、低密度脂蛋白（LDL-C)、胆固醇（TC）、尿酸（UA）等水平比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。9 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究第三章结果3.1VCI组与non-VCI组在基本因素方面的比较认知功能障碍组（VCI组）与非认知功能障碍组（non-VCI组）在年龄、性别、受教育程度、高血压、糖尿病既往病史等因素比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。（注：此研究中将受教育年限≧9年患者划分为受教育程度较高组）表1两组患者在一般人口学特征、高血压、糖尿病等相关病史比较组别例数男/女年龄（岁）受教育程度(年)高血压(n)糖尿病(n)VCI组6033/2768.92±9.43302434non-VCI组6035/2567.83±10.15383228Χ2（t）0.130.612.172.141.20P0.850.550.200.200.363.2VCI组与non-VCI组在UA、Hcy水平等因素的比较认知功能障碍组同型半胱氨酸水平高于非认知功能障碍组，差异有统计学意义（P＜0.05），认知功能障碍组尿酸水平高于非认知功能障碍组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。表2认知功能障碍组与非认知功能障碍组UA、Hcy水平比较组别例数HcyUATGTCCrLDL-C（umol/L）（umol/L）(mmol/L)(mmol/L)（umol/L）（mmol/L）VCI组6020.39±6.54304.25±18.071.84±1.174.01±1.2573.29±19.111.12±0.33Non-VCI组6015.41±4.35289.43±45.481.57±0.634.50±1.1464.13±9.841.16±0.22t4.912.351.582.253.300.86P0.000.020.120.030.0010.4010 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究3.3HighHcy与NormalHcy组在基本因素方面的比较高同型半胱氨酸组性别、年龄、高血压、糖尿病、受教育程度、低密度脂蛋白与正常同型半胱氨酸组比较，差异无统计学意义，两组胆固醇水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。表3HighHcy与NormalHcy组在一般人口学特征、既往病史等因素比较HighHcy（N=24）NormalHcy（N=96）P男/女16/852/440.36年龄（岁）71.58±11.5866.79±8.480.08高血压病史20360.06糖尿病病史12481.00受教育程度高低10/1458/380.11LDL-CH（mmol/L）2.31±0.492.97±2.740.25胆固醇（mmol/L）5.00±0.664.81±0.130.003.4HighUA与NormalUA组在基本因素方面的比较高尿酸组在性别、年龄、高血压、糖尿病、受教育程度、低密度脂蛋白与正常尿酸组比较，差异无统计学意义，两组胆固醇水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。表4HighUA与NormalUA组在一般人口学特征、既往病史等因素比较HighUA（N=48）NormalUA（N=72）P男/女28/2040/320.85年龄（岁）66.77±10.3369.89±8.950.08高血压病史25310.36糖尿病病史28320.19受教育程度高低24/2444/280.26LDL-CH（mmol/L）2.43±0.592.54±0.650.37胆固醇（mmol/L）4.91±0.654.47±0.500.000111 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究3.5LI计数、WMLs评分与认知功能认知功能障碍组（VCI组）与非认知功能障碍组（Non-VCI组）相比，LI计数多，WMLs评分较高，认知功能损害可能性越大，差异具有统计学意义。表5LI计数、WMLs评分与认知功能VCI组Non-VCI组tPWMLs评分3.80±0.973.20±0.990.120.001LI计数5.05±1.594.52±1.232.060.04212 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究第四章讨论痴呆（dementia）是随着年龄的增长认知功能逐渐衰退并且不可逆转的疾病，痴呆已经成为我们这个时代的主要健康问题之一。预防医学和医疗卫生的发展延长了人类的寿命，导致全世界范围内疾病负担的加重，因此，2012年，世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）宣布包括痴呆症在内的非传染性疾病对世界人类的身体健康构成主要威胁。2015年，WHO预计有4750万人罹患痴呆，痴呆人数预计到2050年将会增加三倍。与脑小血管病VCI有关的临床特点包括患者出现步态、情绪和行为障碍，小便失禁。最初是轻微的迹象，随着疾病的进展，表现为痴呆、严重的步态异常，频繁跌倒最终无法行走，情绪抑郁、冷漠尿失禁和显著的椎体外系症状[71]。随着患者症状逐渐加重，家庭和社会需要投入大量的人力、物力支持去照护甚至看护病患。2010年在痴呆患者护理上的花费大概为6亿400万美元，预计在2030年这个数值会增加30%左右。每年有770万新的痴呆症病例被诊断出来，这给我们的家庭、照料者和社会的经济带来了巨大的负担。近年来，脑小血管疾病（CSVD）因其对老年人认知障碍的重大影响而得到重视。在老年人中，我们通常很难将CSVD与神经退行性疾病的影响区分开。CSVD是一种全身性疾病，可能与弥漫性内皮功能障碍有关，CSVD会涉及大脑的穿支动脉、毛细血管和小静脉。尽管它通常是无症状的，但与近似50%的痴呆和相当一部分卒中事件的发生有关。MRI特征包括新近发生的小的皮层下梗死，腔隙性梗死、脑白质脱髓鞘改变、增大的血管周围间隙和脑微出血。在影像学表现上对这些可能由血管内皮细胞功能障碍引起的一类疾病加以分析，从而进一步研究更有效的预防和治疗措施。血管内皮细胞，位于血液和组织界面处，对维持血管内稳态至关重要，因为它能感知血流动力学和血容量的变化，并对内皮细胞参与的各种功能的其它物质起反应，所有参与到与促进或者抑制凝血、纤溶、炎症反应的血管调节因素对维持血管内稳态都是必须的。任何破坏这种平衡的因素都会在脑小血管病整个病理生理过程中产生最终产物，起到不利的作用。通过血管内皮发生的由Abeta沉积、低氧引起的血管因素也会导致痴呆。内皮细胞功能障碍在痴呆患者中可引起神经元退行性病变已经得到证实。患者血脑屏障（BBB）和皮层脑血流（CBF）的变化增加血管通透性，导致血清中的同型半胱氨酸、凝血酶进入周围神经对氧化应激起反应。因此，大脑血管内皮细胞可能代表痴呆患者退行性病变与血管病理生理学因素相互作用的临界位点。因此，与内皮细胞有13 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究关的生物学参数对研究痴呆患者的血管病变因素至关重要。大量研究发现血管性痴呆与其它病因引起痴呆的共同特征是通过影像学发现脑白质脱髓鞘的发生。2018年，博士Kalaria发表了一篇关于脑白质病变的综述，他的研究团队总结了导致这种白质改变的各种途径，详细讨论了不同细胞类型包括小胶质细胞，星形胶质细胞，少突细胞和外周细胞对组织变性的所起的作用[72]。一种特定的白质变性会导致一种典型的痴呆形式：皮层下动脉硬化性脑病（Binswanger）。在血管性痴呆实验模型的灰质中，神经胶质细胞如星形胶质细胞表型和功能发生改变。由于星形胶质细胞位于神经元和脑血管之间，脑血管完全被星形胶质细胞的脚板所环绕，具有战略性的定位，因此在血管性痴呆的发展[73]中起着关键作用。LI病理学改变是已知与认知功能损害相关的重要因素，另外对于神经退行性病变导致的认知功能损害也有关。4.1MoCA量表评定认知功能MMSE的一个问题是由于它对正常人的认知功能评定范围的限制，增加了患者在前痴呆阶段和正常人认知功能评分相似（≥24分）的可能性[74]，MMSE对轻度认知功能障碍（mildcognitiveimpairment,MCI）评分的敏感性差，可以归因为缺乏复杂性以及缺乏执行功能评分项目[75]。随着研究越来越关注痴呆的前期阶段，临床医生需要除了MMSE以外的其他选择，以便早期诊断和管理认知功能障碍。MoCA量表提供了较MMSE更具挑战性的测试，包括执行功能、高级语言和复杂的视觉空间执行能力，以使MCI检测具有较低的上限效应。有研究结果显示在评定AD、帕金森氏病（Pakinsondisease,PD）、卒中和短暂性脑缺血发作（transientischemicattack,TIA）患者的轻度认知功能障碍时，Moca量表的敏感性更高[76]。此研究已排除文盲患者，并对研究人员进行专业培训，采用MocA量表精确评定CSVD患者认知功能。4.2脑动脉狭窄与认知功能研究表明，脑动脉狭窄是慢性灌注不足的主要原因。在慢性低灌注状态下，低灌注区的神经元可能缺乏足够的血液和氧气供应，从而抑制细胞的有氧代谢，并通过激活无氧糖酵解来补偿。在这种情况下，神经元的能量产生较低。此外，在缺乏侧支循环的情况下，大脑处于低灌注状态，这可能引起深孔动脉供血区域的缺血，诱导氧化应激，炎症反应，增加少突胶质细胞吞噬作用，以及金属蛋白酶激活，从而降低认知功能。不同程度的脑动脉狭窄患者伴有认知功能障碍。当14 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究狭窄改善，灌注增加时，脑细胞的代谢也会改善。一项纳入3000多名患者多中心研究表明颈动脉狭窄与认知功能损害呈正相关，颈动脉狭窄患者较无狭窄病人相比，认知障碍的风险增加了49%，高级别的颈动脉狭窄在很大程度上被认为是认知功能障碍的重要预测因子。追溯到1951年，Fisher基于尸体解剖研究，首次提出：由于颈内动脉狭窄重新开放，增加大脑灌注的增强，从而改善认知功能。在为一些患者行颈内动脉内膜切除术后，认知功能改善，这也从侧面反映动脉狭窄对认知功能的影响。因此，在此项研究中，使用颈动脉彩超及TCD检查排除颅内动脉狭窄对入组患者认知功能的影响。4.3同型半胱氨酸与认知功能Hcy与许多疾病有关，包括血管疾病[77]、痴呆[78]、认知能力损害[79]、雷诺氏现象[80]、骨质疏松性骨折[81]，心力衰竭[82]和抑郁症[83]。升高的同型半胱氨酸与血管损害的关系可以追溯到1960年[84]。高水平的Hcy会增加脑血管病、卒中和缺血性心脏病[85]，血栓栓塞性疾病[86]和周围血管疾病[87]风险。尽管有少数随机对照试验表明用维生素B[88]12降低同型半胱氨酸水平不能减缓认知功能损害的速度，Hcy仍然与无症状性脑梗死和脑白质病变有关[89]。Hcy水平变化也与解剖学和大脑的神经影像学改变有关。高Hcy是脑血管疾病和心血管疾病发病的独立危险因素一。大脑微循环可能特别容易受到由Hcy引起的内皮功能障碍的影响[90]。关于HHcy可促进大脑萎缩、增加认知损害和痴呆风险，以及它在血管疾病的中的作用机制有很多假说。然而，高Hcy对大脑结构和功能和心脑血管疾病的影响机制仍是不明确的。几种Hcy影响认知功能的机制被提出：包括氧化应激[91]、脱甲基、血管损害[92]和淀粉样变性程度的加重[93]。Hcy增加氧化应激[91]，降低DNA甲基化，两者都增加淀粉样蛋白的生成[93]。此外，Hcy水平过高可能损害神经元的DNA修复，使神经元对淀粉样蛋白引起的氧化损伤更加敏感[94]。在ZhuoJM等人建立的以饮食增加Hcy水平为实验组小鼠模型中，观察到试验组小鼠β-淀粉样蛋白（amyloidβ-protein,A-β）增多，A-β是一种存在于血液、脑脊液中的多肽类物质，A-β的增多与神经元的退行性改变密切相关，过度生产导致记忆力减退、氧化损伤、血脑屏障损伤、神经纤维缠结和淀粉样斑块形成。试验老鼠的淀粉样蛋白降低到生理水平时，其与淀粉样前体蛋白（APP）的反应可以逆转这些效应。因此A-β过度生产应用会导致氧化应激，产生神经损伤的恶性循环[95]。Raoul[96]等人在老年人群中研究的结果与之前报道Hcy与白质病变的体积有关的结果一致的[97]，之前鲜有数据表明同型半胱氨酸水平与腔隙性梗死或无腔15 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究梗灶患者之间有显著性差异[97]。而Raoul等人通过大量数据得出结论：每增加1mol血Hcy，腔隙性梗死的风险增加了4%。非主动脉粥样硬化的患者通过Hcy引起内皮细胞障碍或神经毒性引起微小血管病理改变促进CSVD进展[98]。在65岁以上老年人群中Hcy与脑白质病变的关系更为显著，WML的病理生理学包括室管膜和基质改变，炎症，脱髓鞘，慢性缺血和内皮功能障碍[99]。年龄增大和血管负担可增加室管膜、基质、血管炎性损害、缺血的风险。Hcy对血管内皮细胞有直接毒性损害[98]，它与年龄的相互作用预示脑白质病变将会增加内皮细胞的脆弱性，并使内皮细胞对同型半胱氨酸更加敏感，从而导致内皮细胞功能障碍。有研究结果提示Hcy与腔隙性梗死之间的关系在较年轻病人中关系更为显著，在所有相关研究中都没有成熟的结论来解释这一点，我们猜测这可能与较年轻的有临床症状的病人比年老病人更容易纳入研究有关。在老年患者被纳入研究之前更有可能接受血管疾病治疗，从而降低有症状性腔梗的风险。但如果症状性腔梗和无症状性腔梗潜在发生机制不同，将会导致同型半胱氨酸对LI的影响在年轻和年老病人之间有差异。当脑白质病变体积改变时，认知功能评分仍然较低，表明除了在头颅MRI看到的脑白质病变体积，其他因素也会影响认知功能。流行病学调查显示高Hcy会增加血管动脉粥样硬化形成的风险。血管内皮细胞的损害提示动脉粥样硬化的病理生理进展，内皮细胞的损害与发病机制有关。TFPI是一种kunitz型丝氨酸，是由内皮细胞、血浆、血小板和巨噬细胞生成的蛋白酶抑制剂。TFPI结合FVIIa并且通过FXa依赖途径来抑制FVIIa激活。大脑TF含量较高和变化的TF水平也已经被证实与急性卒中有关。TF通过激活血小板产生TFPI的上调及释放破坏内皮细胞。此外，在CSVD患者中，血液中TFPI的升高是慢性血管内皮细胞损伤与血栓形成的证据[100]。报道称认知功能损害的老年人体内一种重要的抗凝剂，组织因子途径抑制剂（TFPI）升高[93]。痴呆患者的Hcy水平与TFPI水平均增高，并且Hcy水平与TFPI水平呈正相关，叶酸水平与Hcy负相关。在痴呆患者额叶皮层发现TFPI[93]并且有人提出将它作为识别Hcy血管内皮损害的标记物[101]。有研究表明同型半胱氨酸与胆固醇之间存在正相关，但具体机制尚不明确。此研究发现VCI组血清Hcy和显著高于非non-VCI组。先前的报告显示，高Hcy水平可能是认知障碍的一个独立危险因素，Hcy水平越高，认知功能障碍越严重[102]。通过大剂量补充B族维生素来降低Hcy可能会减缓血管性痴呆患者脑萎缩程度的进展。高剂量补充维生素B降低Hcy的治疗可能会降低MCI的脑萎缩速度。McMahon等人通过试验得出结论：通过补充叶酸、维生素B12降低Hcy的水平可以实现患者认知能力的提高[103]。16 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究4.4尿酸与认知功能UA是一种由嘌呤最主要是黄嘌呤被酶降解形成的代谢产物，UA和神经退行性疾病之间的矛盾关系是复杂的，这可能与它在血浆中的双重抗氧化作用和在细胞内促氧化作用有关[68]。UA是一种天然抗氧化剂，它可以防止超氧化物歧化酶的降解，辅助超氧化物的去除，发挥去氧化作用，也可以通过防止与一氧化氮（NO）的反应,阻止过氧亚硝基（ONOO−）的形成而发挥作用。另外，UA与许多疾病有关，包括神经退行性疾病如多发性硬化症（MS），视神经炎[104]，帕金森病和阿尔茨海默病[105]。UA的低水平或清除过多可能无法阻止过氧亚硝酸盐产生的毒性，从而导致酪氨酸和半胱氨酸等氨基酸的硝基化，DNA损伤和线粒体功能障碍导致细胞死亡、坏死和凋亡。因此，UA慢性升高与卒中死亡率升高及卒中后的后遗症有关[106]。但有研究显示急性UA升高可以通过清除过氧亚硝基，作用于星形神经胶质，上调EAAT-1蛋白质含量提供抗氧化保护作用，EAAT-1蛋白质是一种谷氨酸转运体，可以通过防止局部缺血性损伤，保护脊髓和大脑皮层，此外高尿酸血症也是老年人发生心血管和脑血管疾病的重要因素。尽管有抗氧化作用机制的证据，但当急性缺血发生时，每个尿酸分子可以通过酶降解产生O2-，从而抵消阻止ONOO−生成的作用，覆盖神经保护作用。最近研究结果显示，高的尿酸水平与较差的处理速度和执行功能相关，这与RotterdamScan研究发现尿酸与白质萎缩有关[107]。我们之前还发现轻度升高的血清尿酸和大脑结构和功能之间存在类似的有害关联。在一系列的横断面观察研究中，尿酸水平在正常上限的社区成年人在处理速度、语言记忆和工作记忆[108]的测量中得分是尿酸水平达到正常上限四分位数成年人的2.7到5.9倍。在随后的调查中，高血清尿酸水平与白质高信号所表示的脑缺血显著相关[109]。这种关联在60岁或60岁以上的人群中最为明显，并且使缺血性卒中的几率增加了4～5倍。大多数发表的关于血清尿酸和认知的研究都涵盖性别所造成的影响。人们越来越认识到，UA水平与男性和女性的疾病和预后有不同的联系。例如，尿酸与心血管疾病和死亡率之间的关系表现为：在女性包括绝经后妇女中有更强的相关性[108]。有研究发现，高尿酸是脑梗死的一个强有力的独立危险因素，并且只对女性有剂量反应关系。高尿酸也与男性帕金森病的发病率和进展有关，但在女性中却显示出相反的趋势[110]。简而言之，尽管先前的研究有惊人的矛盾，但有证据表明，即使是轻微的血清尿酸升高也与脑缺血、白质萎缩和认知功能障碍的发展有关。Mengjiao-sun等发现，在女性患者中，高尿酸患者Fazekas评分高于低17 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究尿酸组患者，提示尿酸水平与脑白质病变程度密切相关。女性血管可能比男性更容易受到尿酸升高的影响。大样本的老年社区妇女的血清尿酸和认知的研究显示。较高的血清尿酸与较低的认知功能水平相关。在各种器官和血管床中，UA浓度随着氧化应激、卒中而增加，因此可能是防止自由基产生的一种机体代偿机制[61]。本研究发现，VCI组血清UA水平显著高于Non-VCI组，表明尿酸水平越高，认知功能损害可能性越大，这可能与氧化应激有关，另外，较高的UA水平与认知功能障碍之间的关系可能是由脑缺血所介导的，在脑缺血条件下，尿酸的促氧化作用覆盖了氧化作用所造成的影响。一项基因研究发现尿酸转运基因（SLC2A9）与四种单核苷酸多态性在记忆能力方面显著相关，预示着尿酸和认知功能之间的关系可能归因于一种遗传因素[111]。所以早期的UA测定对评估和预防心脑血管疾病至关重要。4.5胆固醇和同型半胱氨酸高胆固醇血症也是动脉粥样硬化的一种公认的风险。同型半胱氨酸对胆固醇代谢有影响，并且被一种称为HepG2的细胞调节，这种细胞是研究人体肝脏胆固醇新陈代谢调控管理的被证实的模型[112]。研究中[113]已经证明了同型半胱氨酸会通过刺激肝细胞产生胆固醇来升高胆固醇水平。这种对胆固醇合成的刺激作用是通过增强HMG-CoA还原酶调控的，HMG-CoA是胆固醇合成的催化、限速酶，通过抑制该酶的基因转录[114]和酶转化[115]而起到调控作用。在细胞培养过程已经证实，HMG-CoA还原酶被来源于LDL的胆固醇所抑制[116]。看来，同型半胱氨酸不仅有能力消除或克服LDL产生的反馈抑制，而且会进一步促进酶活性的增强。虽然产生这种增强作用的机制还不清楚，在酶和同型半胱氨酸之间，我们已经排除了同型半胱氨酸与这种酶互相作用的可能性。我们仍需要相当长时间研究Hcy是通过引起的级连反应机制或者直接代谢物作用引起增强作用，也不排除由Hcy引起转录和翻译过程中HMG-CoA上调的可能性。在中国农村老年人群中，我们发现胆固醇水平依赖Hcy对认知功能产生影响。有研究表明在正常同型半胱氨酸受试者中，总胆固醇水平与认知分数呈反向u型关系，表明低胆固醇和高胆固醇水平均与认知评分低有关。有研究结果表明，就认知功能而言，正常同型半胱氨酸水平的个体的最优胆固醇水平为170mg/dL，低于200mg/dL的标准治疗点，称为高脂血症。在高同型半胱氨酸水平的受试者中，胆固醇和认知水平之间没有显著的联系。迄今为止还没有研究探讨这两种血管风险标记之间的相互作用。在有关胆固18 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究醇的研究中，关于胆固醇、痴呆和认知功能之间的关系的研究结果相互矛盾。在65岁或65岁以上人群胆固醇水平的研究中，高胆固醇水平与认知障碍有关[117]。尽管一些研究报告称胆固醇水平和痴呆风险没有相关性。然而，也有其他研究人员发现低胆固醇水平与AD、认知能力下降有关[118]，研究结果经常是不一致的。这种不一致性通常归因于与年龄相关的胆固醇下降。然而，除非能证明认知功能损害者与认知功能正常者的认知功能差异是由年龄相关的胆固醇下降引起，否则无法解释观察结果的差异。另一个较少提到的导致结果不一致的因素可能是他汀类药物和其他降脂药物在老年人群中广泛使用所造成的影响。考虑到一些降脂药物对认知的潜在保护作用，在没有适当药物调整下所测得的认知功能与胆固醇之间的关系是没有意义的。在中国人这个群体中，很少有参与者服用常规药物。因此，测量的胆固醇水平可能由于降脂类药物的混杂效应而没有意义。之前的大多数研究都集中在胆固醇水平和认知功能之间的线性关系上，许多研究没有考虑其他潜在的生物标记。YibinCheng等人[119]的研究结果表明，与同型半胱氨酸相关的胆固醇和认知之间的关系更为复杂。在正常Hcy的受试者中，低胆固醇和高胆固醇可能对认知健康有害。此外，在正常同型半胱氨酸的受试者中，胆固醇在170mg/dL人认知功能评分达到了最佳水平。然而，在高同型半胱氨酸的人群中，无论胆固醇水平如何，高同型半胱氨酸对认知的影响是巨大的。有几种可能的机制能可以解释是胆固醇依赖Hcy影响认知功能，在动物研究中，饮食中增加的Hcy增强皮层血脑屏障渗漏，这可能导致认知功能的恶化[120]。动物、细胞和解剖学的研究已经得出结论：胆固醇在参与突触、细胞膜组织、amyloid-β产生和清除、炎症反应在大脑功能起着重要的作用，因此，维持一定的胆固醇水平以保持正常生理需要是非常必要的[44]。在正常的同型半胱氨酸水平下，维持血脑屏障完好，达到一定的胆固醇水平以此获得认知功能的最佳状态。此外，关于心血管疾病风险的研究发现，同型半胱氨酸和脂质相互作用，不论脂质水平如何，高同型半胱氨酸水平会增加疾病风险，然而，低水平的血浆胆固醇似乎并没有对增加血浆同型半胱氨酸的风险提供保护[121]。此研究发现High-Hcy组胆固醇水平高于Normal-Hcy组，而认知功能障碍组胆固醇水平低于非认知功能障碍组，但在Hcy水平不定的情况下，无法得出胆固醇水平与认知功能是否有关的结论，只有在正常的同型半胱氨酸水平下，达到一定的胆固醇水平才能达到认知功能评分的最佳水平。4.6胆固醇和尿酸Becker等人研究发现尿酸水平与总胆固醇水平呈正相关，这与本研究结果一19 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究致，当血清脂蛋白酶升高时，尿酸清除减少，尿酸水平较高时，脂蛋白酶活性降低，胆固醇含量相对升高[122]。4.7高血压与认知功能目前关于认知功能障碍研究较多的一个影响因素是高血压，我们的研究没有得出关于既往高血压病史与认知功能相关的显著性差异，可能与样本量较少，病史采集不准确等因素有关。一般认为，WML进展最重要的危险因素是高血压，一方面长期高血压会导致血管壁增厚、脂质玻璃样变性，使起源于皮质动脉、软脑膜动脉及为深部白质供血的小动脉、微动脉变窄，另一方面，高血压增加血管纤维化，改变4型胶原蛋白和其他细胞外基质分布，导致血管壁变硬，脑血流减少。淀粉样蛋白沉积的高血压患者WML体积增大，进而加重认知功能障碍[123]。高收缩压(SBP)使主动脉弓硬化，有利于左心室肥厚、脑白质脱髓鞘改变，这些改变是由传到脑最小血管脉搏波动增强导致的。此外，深层脑白质病变有一个分水岭式的血液供应，因此比其它部位的脑血流供应更容易受到影响。这表明低灌注和低氧可能是早期的WML的发展特点。Uiterwijk等[124]提出了这样的建议：在WML患者中，灰质体积的减少也与认知障碍（特别是执行功能）显著相关，未规律服用降压药物的患者记忆能力更差。Kitagawa等[125]进行的前瞻性队列研究揭示了这一点，痴呆症患者的受到LI的影响远远大于颈动脉狭窄，与LI相关的并发症可能是弥漫性的脑血管内皮破坏从而导致BBB损伤，局部炎症反应发生，CBF减少，失去自我代偿能力。有研究提示在7年的随访研究中，LI可以作为兴趣、能动性、对环境的反应能力下降的一个预测因素[126]。4.8关于CSVD的治疗通过CT或MRI影像学方法可以识别CSVD。CSVD是造成认知功能障碍的主要原因，并最终导致痴呆与神经退行性疾病的进展。到目前为止，已有多项研究证实，CSVD可以与AD同时发生，在CSVD中也发现了AD病理的迹象，说明CSVD和AD的病理是相互关联的。例如CSVD可以刺激淀粉样病变的产生，而AD相关的大脑淀粉样病变可增强血管损伤，引起脑小血管损伤。然而，目前还没有关于Binswanger的疾病和AD的生物分子报告。他汀类药物似乎在治疗和预防脑小血管病方面起了重要作用，但没有强有力的循证医学来支持这一观点。到目前为止，越来越多的基本分子生物学研究发现，血管疾病的治疗和预20 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究防将有利于CSVD引起的VCI。然而，在临床应用中仍然缺乏大量循证医学证据。已经有人提出，与神经影像学研究与病理学研究一样，CSVD导致的痴呆也应该作为研究靶向，有研究对168例患者进行了随访，随机给予患者胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐或者是18周的安慰剂治疗，研究者发现在CSVD引起的痴呆患者给予活性药物后认知功能衰退有所改善。关于另外一种胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀在初步的两个开放性研究中也取得了令人鼓舞的进行了测试，但需要更大规模的双盲研究来测试。CSVD不仅仅是个体大脑损伤的综合表现，但同时也是“动态”和“全脑”疾病。所有的CSVD子类型可能有一些共同的内在病因，疾病早期的一些病理变化可能是可逆的，但随着血管和组织损伤的加重而恶化，变得不可逆转。直到发现更多具体可行的治疗方案之前，对传统危险因素的修正和健康的生活方式是CSVD预防和治疗的方法。由于对CSVD影像学的有限理解，单抗治疗以及对传统风险因素的管理仍然是重要的治疗和预防途径。越来越多的证据表明新的研究应该考虑以血管内皮和血脑屏障为靶点的药物来治疗和预防脑小血管疾病。小血管疾病是卒中和认知能力下降的重要原因之一。我们需要给予更多的关注和针对性的努力，以更好地探索由小血管疾病引起的认知功能障碍的内在机制，并彻底认清这些疾病的临床、预后。鉴于小血管疾病的不同表现，常见如白质病变和腔隙性梗塞，以及微出血，进一步的研究目的是将CSVD的所有可用的神经影像学标记放在一起研究而不是孤立地进行某种分型研究。21 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究第五章结论同型半胱氨酸水平较髙、尿酸水平较高的脑小血管病患者发生认知功能障碍的可能性大。腔隙性梗塞灶计数、脑白质病变评分越高，认知功能损害越严重。早期筛查、监测Hcy、UA水平对防止脑小血管病患者发生认知功能障碍意义重大。一定程度上，脑白质病变、腔隙性梗死病灶可作为认知功能损害的神经影像学标记。22 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究第六章研究不足与展望通过本研究可以判断认知功能水平与尿酸、同型半胱氨酸之间的相关性，随着尿酸、同型半胱氨酸水平升高，认知功能受到损害，但具体机制仍需要进一步研究。1、未来关于脑小血管病的研究应该通过MRI将脑卒中分型并通过MRI诊断和评估危险因素，对脑小血管病与患者卒中发生率进行预测分析。2、临床试验和研究应该以内皮细胞和血管屏障完整性为靶向，研究同型半胱氨酸、尿酸对认知功能的损害。3、同型半胱氨酸水平受营养状况、系统误差的影响，在本次研究中，未排除这些混杂因素造成的影响。4、在未来的研究中，通过补充叶酸和维生素B12进行Hcy降低治疗仍有待探索，以降低认知功能障碍在脑小血管病患者中的发病率。5、此研究仅限于入住兰州大学第一医院的甘肃省本地研究对象，研究较为局限，样本量少，仍需要大样本、多中心试验研究以增强数据的可靠性。23 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兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究缩略词英文缩写英文全称中文名称MRImagneticresonanceimaging头颅磁共振成像CSVDcerebralsmallvesseldisease脑小血管病LIlacunarinfarction腔隙性梗死WMLwhitematterhyperintesities脑白质病变PVSperivascularspaces增大的血管周围间隙CMBCerebralmicrobleeds脑微出血BBBblood-brainbarrier血脑屏障VCIVasculardementia血管性痴呆Hcyhomocysteine同型半胱氨酸HHcyHyperhomocysteinemia高同型半胱氨酸血症UAUricacid尿酸MoCATheMontrealCognitiveAssessment蒙特利尔认知功能评定量表32 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究综述脑小血管病与认知功能新进展摘要：随着人类社会的老龄化，一系列与年龄相关的退行性疾病越来越成为威胁老年人生活质量的因素，其中认知功能障碍尤为重要，而脑小血管病成为重要因素，本文主要结合脑小血管病的影像学分型、病理学特征对其与认知功能的影响进行阐述。关键词：脑小血管病，认知功能，腔隙性梗死，脑白质病变随着人口老龄化的加剧以及头颅磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）的普及，我们发现越来越多的患者存在脑小血管病（CerebralSmallVesselDisease,CSVD）。“小血管病引起大问题”这一热点问题首次在2008年国际卒中会议及欧洲卒中会议提出便引起了各地区研究者的重视。CSVD指的是通过临床和影像学发现的一种综合征，脑小血管被定义为小静脉、由大脑Willis环发出的直径40～400um的穿支动脉及脑小血管或微血管包括小动脉、大多数与毛细血管网吻合的侧枝循环狭窄的终末动脉。CSVD与许多缺血或出血性疾病相关。通常情况下，CSVD用来描述一系列的包括白质和皮层下灰质的影像学改变，另外还有新近发生的小皮质下梗死、腔隙性梗塞（lacunarinfarction），脑白病变（whitematterhyperintesities,WML），增大的血管周围间隙（perivascularspaces,PVS），脑微出血（Cerebralmicrobleeds,CMBS）和脑萎缩[1]。腔隙性梗塞（LI）“腔隙”这个词刚开始被Fisher用来形容大脑中一个小的液体空腔，Fisher认为这是已经愈合了的腔隙性梗塞灶。因此，在CSVD的研究中，通常用类似术语如“腔隙性梗塞”、“腔隙性卒中”、“无症状的脑缺血”表示脑MRI或尸检中充满脑脊液的腔隙[2]。实际上，腔隙性现象不一定是卒中，也可能是小出血的残余病灶[3]，尽管许多LI患者可能缺乏急性症状，当越来越多的LI现象被发现，并与痴呆，认知障碍，步态异常相联系，往往增加了卒中发生的风险[4]。在（平均年龄=为50～75岁）的老年人群中，腔隙现象的患病率从8%到28%不等[4]。系统性的研究表明无症状的大脑缺血（更多时候描述为腔隙现象）在亚洲人群中比在非亚洲人群中发生率高[5]。有人提议在脑小血管病中33 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究将腔隙现象作为一种生物标志物[6]。特别是在血管认知损伤的研究中强调仔细区分腔隙现象和Pvs，如果不能区分这些MRI特征，将会降低研究结果显著差异的灵敏度。腔隙性梗塞在FLAIR像上呈低信号但在T2加权、T1加权像均呈高信号，LI有时也被认为是发生在皮层下包括白质或基底节区的小而深的腔隙[7]。脑白病变（WML）在老年人群中非常普遍，它被认为是CSVD的典型标志。脑白质病变，与细胞外液增加有关、不同程度的髓鞘和轴突的病理改变和神经胶质细胞反应有关，WML的症状如认知损害、痴呆和抑郁是隐匿的、难以觉察的[8]，但WHM会使卒中的风险增加3倍，痴呆的风险增加2倍，并且会增加死亡风险[9]。WML影像学表现在主要在液体衰减翻转恢复序列（fluidattenuationinversionrecovery,FLAIR）和T2加权磁共振成像呈现高信号区[10]。增大的血管周围间隙（PVS）是大脑微血管围绕蛛网膜下腔的延伸部分[11]。有人将PVS描述成为沿着血管床穿过脑实质的充满液体的空间。PVS通常是小的病变，在头颅CT或传统的MRI上无法检测出来。很多PVS病灶位于基底神经节、半卵圆中心，有时也可位于脑干。虽然3毫米一般被认为是区分PVS和LI的分割线[12]，偶然情况下PVS病灶也可能更大，甚至有时会产生占位效应。除非PVS病灶穿过WML病灶区域，PVS一般情况下在T2加权像或者FLAIR像上没有环状高信号，这一点可以帮助区分PVS与LI。当血管周围间隙增大时，PVS在MRI的T2加权像上可以是与血管方向垂直的，也可以是与血管方向平行的直径大于3mm的高信号病灶[13]。脑微出血（CMBS）CMBs的病理生理学改变因病变位置不同而发生变化。非脑叶部位CMBs被认为是高血压血管病变，脑叶部位CMBs与脑淀粉样变性相关。非脑叶部位CMBs与动脉粥样硬化之间的关系可以用其共有的经典血管病危险因素来解释，包括高血压和高脉压差或动脉硬化程度的增加[14]。相比之下，严格意义上的脑叶部位CMBs患者具有淀粉样变性的危险因素[15]，因为在研究中不能确定复杂主动脉斑块和严格的脑叶CMBs之间的联系机制，所以需要进一步的研究。在MinFang[16]等人的研究中微出血，尤其是脑叶微出血，对认知功能的影响较腔隙现象更为显著，以往的研究证明微出血与不同领域的功能衰退有关，包括信息处理速度，执行功能和手速[17,18]。对严重脑室周围脑白质疏松，是高血压性脑小血管病脑白质病功能退化的一个预测因素，脑微出血也同样显著影响认知功能。然而，这种认知功能严重受损的趋势在腔隙现象中主要影响执行能力，并不是认知功能退化的主要依据。它们对认知功能不同的影响归因于潜在的血管生理病理改变不同并且病灶部位不同。脑小血管病中，脂质玻璃样变性和动脉粥样硬化则是CSVD的主要病理生理改变[19]。我们不能从现有的研究中得出关于动脉粥样硬化和共存的CSVD之34 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究间联系的确切机制。动脉粥样硬化与脑小血管病之间的联系有如下假设：第一：动脉硬化性病变与动脉粥样硬化之间的进展有关。在以往的研究中，动脉硬化的增加与大动脉的负荷呈正相关[20,21]，动脉硬化增加了脉压，并导致全身高血压损伤。以往有研究表明，脑小血管病的存在与代表动脉硬化的增强指数和脉搏波速度相关[20,21]，由于脑血管阻力小，脑小血管病患者更容易血压增高[14]。另外，在我们的研究中，单纯主动脉斑块程度的增加与复杂主动脉斑块相比，也是动脉硬化负担加重与脑小血管病进展的原因之一，并促进了CSVD的进展。第二，大动脉粥样硬化和CSVD血管改变有缺血性卒中的相同危险因素。老年和慢性高血压与大动脉粥样硬化与和脑小血管病有关[22]。研究结果提示动脉粥样硬化患者脑卒中的发展可能不完全依赖于动脉粥样硬化。第三，炎症过程在动脉粥样硬化和CSVD血管病变的发展中起到关键作用[23]。动脉粥样硬化患者白细胞计数及炎症水平均较高。同样地，脑小血管病患者的各项炎症相关标志物水平较高[24]。最后，CSVD病变可以来自于由动脉粥样硬化引起的栓子本身。一项临床研究显示，动脉粥样硬化患者的经颅多普勒检查（transcranialdoppler,TCD）微栓子信号频率很高[25]。尸检及临床研究显示，动脉粥样硬化患者溃疡性斑块血栓或胆固醇栓子可能引起脑小血管病[26]。我们的研究表明动脉粥样硬化与CMBs密切相关。有研究表明了严格的脑叶出血与复杂的动脉斑块相关，但与单纯主动脉斑块无关。先前的研究结果表明，PVS患者出现血管性痴呆的可能性大[27]。PVS与WMLs密切相关[28]，可能与血脑屏障的通透性增强[11]和炎症反应[29]有联系。然而，我们的研究结果表明，PVS的程度与动脉粥样硬化造成的血管负担有关，这一关联的原因仍然不确定。研究认为CSVD是最常见的病理生理过程，在以下三个方面起着至关重要的作用：中风、痴呆和衰老。脑小血管疾病在脑血管疾病中扮演重要角色，是老年人血管性痴呆（Vasculardementia,VCI）的主要病因[30]，与阿尔兹海默氏病（Alzheimer'sDisease）不同的是，VCI在早期被认为是预防性的，甚至是可逆的，因此SVD应该成为制定预防和治疗策略的主要目标。血管性痴呆是由各种脑血管相关疾病和血管危险因素引起的不同程度的认知功能障碍综合征。从历史上看，VCI的临床表现在15世纪由ThomasWillis首次描述。从19世纪开始出现的VD概念到后来VCI概念的提出，VCI的内容不仅由原来的VD涵盖意义加以改善，还包括了老年痴呆症（AD）和脑血管疾病相关痴呆、混合性痴呆和VCI[31]。因此，VCI是一个更广义的术语，它包含了与脑血管病相关的所有认知功能受损的状态。CSVD导致了45%的痴呆症，占了全世界所有卒中的20%，25%的CSVD发生腔隙性卒中（lacunarstrokes），其中约20%为遗留后遗症[32]。最近研究表明35 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究腔隙性脑梗死占缺血性卒中的38～46%[15]。脑小血管疾病，如腔隙性梗死和脑微出血（CMB），甚至皮层下梗死，也是老年人的认知能力下降的独立危险因素[33]。CSVD认知障碍的特点是执行功能和处理速度显著降低，对情景记忆的相对保存[34,35]。关于CSVD患者认知功能障碍的治疗方法研究相对较少，因为关于治疗方法循证医学的研究，取决于对认知功能障碍下降机制的更好的理解。研究者们已经用头颅MRI研究，提出了一些可能的机制。一个普遍的假说是，白质损害会导致与认知控制机制和信息处理效率相关的复杂网络系统如白质连接的中断、皮层及皮层下及皮质间连接的中断[36]。CSVD包括腔隙性梗死、弥漫性的脑白质病变、脑微出血都有可能会导致这种中断，另一个与CSVD认知障碍有关的特征是脑萎缩[37,38]。脑萎缩可能是由于脑小血管病本身病理学的改变，白质束破坏继发灰质萎缩，导致皮质结构失神经支配。大多数CSVD研究都着眼于脑萎缩，来评估一个特定脑区的变化是否会驱动这种联系，而不是通过区分灰质和白质体积。与脑白质病变不同，腔隙性脑梗死的部位和数量与血管性痴呆患者的认知功能损害密切相关[39]，发生在前额叶的缺血会导致认知功能评分的降低，主要与病人的记忆功能相关。基于Moca评分中有测试情景记忆的延迟记忆能力，结合解剖学理论，内侧颞叶，额叶和前丘脑核主要负责人类情景记忆能力，而额叶更倾向于编码和管理信息[40]，枕叶主要是负责处理物理视觉信息，枕叶对认知功能的影响似乎并不重要。颞叶不仅协同额叶对认知功能起作用，而且负责加工听觉信息和管理情绪。因此，颞叶腔隙性梗塞的数量会影响画钟实验的评分，而且两者之间有显著的关系[41]。CMBs在认知功能障碍中可能与淀粉样变性的联系更为紧密，脑淀粉样变性是以β-amyloid蛋白质的沉积为特点的小血管损伤，90%痴呆患者尸检可发现这种小血管改变。随着影像学的发展，磁敏感成像序列也越来越普及，有人将CMBs作为成为很重要的神经影像标记，据推测，CMB对周围脑组织可能造成直接的结构破坏，导致额叶皮层下和临近神经元损害；CMB也可通过促进小动脉狭窄导致低灌注和微缺血性损伤从而对认知功能起间接作用[42]。究竟脑微出血是CSVD的一个神经元标记还是它其实对认知功能损害影响不大这个问题仍是未知的。总之，脑微出血在病理学上是否是血管性认知功能障碍与痴呆之间联系的桥梁仍是一个需要深入探讨的问题。PhilipBenjamin[43]等人的研究表明，PVS虽然是CSVD的一个特性，但在5年的随访期内，患者并没有出现认知功能下降证据。相比之下，LI是预测未来认知能力的重要指标。我们需要给予更多的关注和针对性的努力，以更好地探索由小血管疾病引起的认知功能障碍的内在机制，并彻底认清这些疾病的临床、预后。鉴于小血管疾病的不同表现，常见如白质病变和腔隙性梗塞，以及微出血，进一步的研究目的36 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究是将CSVD的所有可用的神经影像学标记放在一起研究而不是孤立地进行某种分型研究。参考文献[1]WardlawJM,SmithEE,BiesselsGJ,etal.Neuroimagingstandardsforresearchintosmallvesseldiseaseanditscontributiontoageingandneurodegeneration.LancetNeurol2013;12(8):822-838.[2]PotterGM,MarlboroughFJ,WardlawJM.Widevariationindefinition,detection,anddescriptionoflacunarlesionsonimaging.Stroke2011;42:359-66.[3]FrankeCL,vanSwietenJC,vanGijnJ.Residuallesionsoncomputedtomographyafterintracerebralhemorrhage.Stroke1991;22:1530-3.[4]VermeerSE,LongstrethWTJr,KoudstaalPJ.Silentbraininfarcts:asystematicreview.LancetNeurol2007;6:611-19.[5]FanningJP,WongAA,FraserJF.Theepidemiologyofsilentbraininfarction:asystematicreviewofpopulation-basedcohorts.BMCMed2014;12:119.[6]BenjaminP,ZeestratenE,LambertC,SterIC,WilliamsOA,LawrenceAJ,etal.ProgressionofMRImarkersincerebralsmallvesseldisease:samplesizeconsiderationsforclinicaltrials.JournalofCerebralBloodFlow&Metabolism.2016;36(1):228.[7]RomanGC,ErkinjunttiT,WallinA,PantoniL,ChuiHC.Subcorticalischaemicasculardementia.LancetNeurol2002;1:426-436.[8]PantoniL.Cerebralsmallvesseldisease:frompathogenesisandclinicalcharacteristicstotherapeuticchallenges.LancetNeurol2010;9:689-701.[9]DebetteS,MarkusHS.Theclinicalimportanceofwhitematterhyperintensitiesonbrainmagneticresonanceimaging:systematicreviewandmeta-analysis.BMJ2010;341:c3666.[10]FernandoMS,IncePG.Vascularpathologiesandcognitioninapopulation-basedcohortofelderlypeople.JNeurolSci2004;226:13-17.[11]StarrJM,WardlawJ,FergusonK,MacLullichA,DearyIJ,Mar-shallI.Increasedblood-brainbarrierpermeabilityintypeIIdi-abetesdemonstratedbygadoliniummagneticresonanceimaging.JNeurolNeurosurgPsychiatry2003;74:70-76.[12]HernandezMdelC,PiperRJ,WangX,etal.Towardstheautomaticcomputationalassessmentofenlargedperivascularspacesonbrainmagneticresonanceimages:asystematicreview.JMagnResonImaging2013;38:774-85.[13]PotterGM,ChappellFM,MorrisZ,etal.Cerebralperivascularspacesvisibleonmagneticresonanceimaging:developmentofaqualitativeratingscaleanditsobserverreliability.CerebrovascDis.2015;39:224-31.[14]O’RourkeMF,SafarME.Relationshipbetweenaorticstiffeningandmicrovasculardiseaseinbrainandkidney:causeandlogicoftherapy.Hypertension2005;46:200-204.[15]VernooijMW,vanderLugtA,IkramMA,WielopolskiPA,Nies-senWJ,HofmanA,etal.Prevalenceandriskfactorsofcere-bralmicrobleeds:theRotterdamScanStudy.Neurology37 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兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究在学期间的研究成果发表论文陈海燕，刘宁等.产褥期颅内静脉窦血栓形成一例及相关文献复习[J].神经病学与神经康复学.2018，14(1).40 兰州大学硕士研究生学位论文脑小血管病患者UA、Hcy水平与认知功能的相关性研究致谢“逝者如斯夫，不舍昼夜”，三年的时光转瞬即逝，时间悄悄从我们指尖滑过，我们即将离开兰州大学美丽的校园，和蔼可亲的老师和善良可爱的同学们。过去的三年里，在兰州大学浓郁的文化氛围里汲取知识，图书馆里有我们认真阅读、奋笔疾书的身影，运动场上有我们挥汗如雨、不断拼搏的足迹，在兰州大学第一医院各个临床科室里轮转培训，充实自己，患者床旁有我们耐心讲解病情、事无巨细的叮咛，办公室有我们集思广益，孜孜以求的身影。首先，感谢敬爱的导师刘宁教授，成为她的学生是我的荣幸与骄傲，生活上导师对我们无微不至，关怀备至。当遇到问题向导师倾诉时，她耐心倾听，如春风化雨般抚慰我们，学习上有困惑时，老师全面分析、指点迷津，教导我们，刘老师丰富的临床经验、渊博的知识、严谨治学的态度让我们受益终生。感谢兰州大学第一医院神经内科陈军主任、鲁雅琴主任、谷有全主任、陈江君老师、王颖老师、杨奎老师、王天红老师、姚利和老师、王强老师、刘赵东老师在临床实践中给予的指导和无私帮助，你们认真负责、一丝不苟的态度，高尚的医德医风、扎实的理论知识开阔了我的视野，提升了我的临床技能。感谢闫柏灵护士长和全体护理老师在临床资料收集方面给予我的支持与帮助。感谢蒋珍秀师姐、周喆师姐、武文娟师姐、陈海林师兄、赵俊杰师姐、包红辉师兄、陈小明师兄在科研设计、数据处理方面给我的启发、帮助。感谢同窗王明远、张延朋在生活上、学习上对我的支持和鼓励。感谢我的父母和亲人，是你们给我物质上的帮助，精神上的支撑，你们的鼓励和支持是我前进的动力，在今后的工作和生活中，我一定拼搏进取，不断前行。感谢参与论文评议的各位专家，谢谢！41