帕金森病患者视觉诱导水平扫视变化的Meta分析

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分类号：R742.5单位代码：10183研究生学号：2014744045密级：公开吉林大学硕士学位论文（专业学位）帕金森病患者视觉诱导水平扫视变化的Meta分析ChangesforvisuallyguidedhorizontalsaccadesinpatientswithParkinson’sdisease:Ameta-analyticreview作者姓名：徐一心类别：临床医学硕士领域（方向）：神经病学指导教师：陈秋惠主任医师培养单位：吉林大学第二医院2017年4月 未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租Ｖ改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学硕士学位论文原创性声明，是本人郑重声明：所呈交学位论文本人在指导教师的指导下６除文中己经注明引用的内容，独立进行研究工作所取得的成果夕卜，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。－、学位论文作者签名：心＂日期：Ｘｏｆ年女月／／日； 帕金森病患者视觉诱导水平扫视变化的Meta分析ChangesforvisuallyguidedhorizontalsaccadesinpatientswithParkinson’sdisease:Ameta-analyticreview作者姓名：徐一心领域（方向）：神经病学指导教师：陈秋惠主任医师学位类别：临床医学硕士答辩日期：2017年5月17日 前言帕金森病（PD）是一种常见于中老年人的中枢神经系统退行性运动障碍性疾病，以早期黑质致密部多巴胺（DA）能神经元变性缺失和路易小体形成为主要病理基础。65岁以上老年人群PD患病率为1700/10万左右，而近些年来还有上升趋势[1]。PD临床特征包括以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍等为主的运动症状及以感觉障碍、自主神经功能障碍和精神障碍等为主的非运动症状，其中运动症状还包括眼球运动的改变。眼球运动的测量是一种操作精准、精确重复、测量简单的测量手段,可进行无创定量研究。与普通行为学测量不同，眼球运动稳定性好、主观成分低，较其他行动迟缓等运动症状更易测量与重复，能更为精确地呈现PD患者的行为学水平的改变，可作为PD患者的客观评价指标。目前国内对于PD患者的其他运动症状、认知功能障碍等非运动症状研究较为深入，而少有涉及PD眼球运动的研究。帕金森患者扫视的变化在国内研究并不多，在国外反应时间的研究结果不一致。原发性帕金森病患者眼球运动改变的机制非常复杂，且尚不完全清楚。但推测患者由于黑质DA能神经元变性，纹状体DA递质水平减低，乙酰胆碱递质功能相对增加，抑制丘脑对大脑皮质的反馈，最终使大脑皮质控制的运动易化困难。这可能是造成帕金森患者眼球运动异常的最主要原因。Meta分析对多个独立研究的结果收集数据并分析总结，以平均效应量来回答研究问题的统计分析方法，既可以应用于循证医学，也可以运用于其他科学领域。Meta分析为客观合成和分析数据的重要手段，为科学研究提供归纳总结，并指导下一步研究方向。在2010年Chambers等做的Meta分析[2]中显示，帕金森病患者视觉诱导的扫视反应时间较正常对照组延长，然而在随后的各项试验中结果不一，且由于其方法存在一些局限，该结论及其他相关指标的结论仍存在争议。近些年，随着技术的进步和研究的深入，眼球运动的测量手段也在不断完善，但是在2010年以后未再发现有已发表的与此相关的Meta分析。本文用Meta分析的方法分析PD患者视觉诱导的反射性水平扫视的多个指标，希望能总结现有研究，为未来研究做准备，指导下一步研究方向。I 中文摘要帕金森病患者视觉诱导水平扫视变化的Meta分析目的：采用Meta分析的方法，分析相关资料，明确帕金森病患者扫视反应时间、扫视平均峰速度、扫视精确度及扫视错误率与正常对照组相比是否有变化，研究该变化是否有鉴别诊断的意义，同时指导进一步实验和研究。方法：在Medline、Embase、中国知网和中国生物医学文献数据库四个数据库搜索自1972年1月至2017年2月的视觉诱导水平扫视相关文献，再加上其他检索手段所得文献，按照已确定的纳入与排除标准严格选出符合条件的研究纳入Meta分析。采集数据，并进行质量评价及数据分析。其中扫视反应时间、平均峰速度及精确度以标准化均数差(SMD)为研究对象，而错误率以比值比（OR）为研究对象，进行Meta分析。结果：筛选后获得27个对照实验，包括583例原发性帕金森患者，490例对照组。在非间隔扫视（Step）范式中，帕金森病患者扫视反应时间明显高于正常对照组，差异有统计学意义。按年份进行累计Meta分析，发现该结论自1989年开始稳定持续，Begg’s法及敏感性分析证实发表偏倚无统计学意义。当扫视角度大于或等于25°时，帕金森病患者平均峰速度小于正常对照组，且有统计学意义，Begg’s法及敏感性分析证实发表偏倚无统计学意义。而扫视精确度及扫视错误率结果无统计学意义。结论：1、帕金森病患者视觉诱导水平扫视反应时间延长；2、帕金森病患者视觉诱导水平扫视反应时间延长与痴呆不完全相关；3、当扫视角度大于或等于25°时，帕金森病患者视觉诱导水平扫视平均峰速度降低，该结论仍需进一步验证。II 关键词：帕金森病，反射性扫视，反应时间，平均峰速度、Meta分析III AbstractChangesforvisuallyguidedhorizontalsaccadesinpatientswithParkinson’sdisease:Ameta-analyticreviewObjective:Meta-analyticmethodwasusedtoanalyzerelatedstudiesinordertogetaclearresultofwhetherornotthesaccadicchangesinpatientswithParkinson’sdisease,especiallyinreactiontime,averagepeakvelocity,accuracyanderrorrate,comparingtothenormalcontrolgroupisexisted.AndwehopetofindoutwhetheritmeanssomethingfordifferentialdiagnosisofParkinson’sdisease.Wehopethatthestudywillguidetheresearchesinthefuture.Methods:Wehavesearchedforrelatedstudiesinvisuallyguidedhorizontalsaccadesin4databasesincludingMedline,Embase,ChineseNationalKnowledgeInfrastructureandChinaBiologyMedicinediscsince1972.1updatedto2017.2,andaddsomestudiesfromothermethods.Inthissection,weselectedresearchesmeetingthestandardaccordingtotheinclusionandexclusioncriteriaweestablishedbefore,andusedtheminmeta-analysis.Thenwegotthedataweneededanddidqualityassessmentanddatapoolingwithit.Whenwedidmeta-analysis,westudythefactorsincludingsaccadicreactiontime,averagepeakvelocityandaccuracywhichisintheformofstandardizedmeandifference(SMD),andtheerrorratewhichisintheformofoddsratio(OR).Results:Aftersearchingdatabaseswegot27controlstudies,including583patientsand490healthysubjects.Instepparadigm,saccadicreactiontimeinpatientswithParkinson’sdiseaseissignificantlyhigherthaninhealthysubjects,andthedifferenceisstatisticallysignificant.Fromcumulativemeta-analyticmethod,weIV provedthattheresultshasbeenstablesince1989.AndtheBegg’smethodandsensitivityanalysisshowedthatthepublicationbiasisnotstatisticallysignificant.Whenthescanningangleisgreaterthanorequalto25degrees,patientswithParkinson’sdiseasegotlessaveragepeakvelocitythancontrolsubjects,andthedifferenceisstatisticallysignificant.Andthepublicationbiasisnotstatisticallysignificanttoo，accordingtotheBegg’smethodandsensitivityanalysisshowedthat.However,therewasnosignificantdifferenceinsaccadeaccuracyandsaccadeerrorratebetweenthepatientsandthecontrolgroup.Conclusions：1.PatientswithParkinson’sdiseasehaveprolongedresponsetimeinvisuallyguidedhorizontalsaccades;2.Whenthesaccadeeccentricityisgreaterthan(orequalto)25degrees,theaveragepeakvelocityofvisuallyguidedhorizontalsaccadesisreduceinpatientswithParkinsondiseasedecreases;3.PatientsofParkinson'sdiseasewithvisualinducedhorizontalsaccadichaveprolongedreactiontimeandreducedthepeakvelocity,whichisnotcompletelyrelateddementia.Keywords：Parkinson’sdisease,reflexivesaccades,responsetime,meanpeakvelocity,meta-analysisV 目录第1章引言.........................................................................................11.1眼球运动相关背景.........................................................................11.1.1共轭性眼球运动的分类...........................................................11.1.2水平扫视的机制.......................................................................11.1.3扫视的分类及影响因素...........................................................41.1.4眼球运动的实验与仪器...........................................................51.1.5国内外扫视研究现状...............................................................61.2帕金森病相关背景.........................................................................61.3Meta分析相关背景........................................................................81.4研究的目的和意义.........................................................................8第2章研究方法.....................................................................................92.1纳入与排除标准.............................................................................92.1.1设计类型...................................................................................92.1.2患者类型...................................................................................92.1.3暴露测量...................................................................................92.1.4文献排除要求...........................................................................92.2文献检索策略...............................................................................102.3文献筛选........................................................................................112.4文献质量评价...............................................................................112.5数据提取.......................................................................................122.6数据处理分析...............................................................................13第3章研究的结果与分析...................................................................153.1文献筛选过程...............................................................................153.2纳入文献基本特征及质量评价...................................................15VI 3.3扫视反应时间的Meta分析结果.................................................173.3.1合并统计分析.........................................................................173.3.2发表偏倚检验.........................................................................193.3.3敏感性分析.............................................................................193.4扫视平均峰速度的Meta分析结果.............................................213.4.1合并统计分析.........................................................................213.4.2发表偏倚检验.........................................................................243.4.3敏感性分析.............................................................................243.5扫视精确度的Meta分析结果.....................................................263.5.1合并统计分析.........................................................................263.5.2发表偏倚检验.........................................................................273.5.3敏感性分析.............................................................................283.6扫视错误率的Meta分析结果.....................................................293.6.1合并统计分析.........................................................................293.6.2发表偏倚检验.........................................................................30第4章讨论.......................................................................................314.1理论基础与临床意义...................................................................314.2分析结果与主要发现...................................................................314.3研究的局限...................................................................................334.4研究的展望...................................................................................33第5章结论.......................................................................................34参考文献...................................................................................................35作者简介及在学期间所取得的科研成果...............................................41致谢....................................................................................................42VII 英文缩略词表英文缩写英文全称中文全称sNRSubstantianigraparsreticulata黑质网状部FEFFrontaIeyefield额叶眼区PEFParietaleyefield顶叶眼区sEFSupplementaryeyefield辅助眼区DLPFCDorsolateralprefrontalcortex背外侧额叶前皮质LOFCLateralorbitofrontalcortex外侧眶额皮质BNBurstneuron爆发神经元OCOmnipausecell全暂停神经元EBNExcitatoryburstneuron兴奋性爆发神经元PPRFParamedianpontinereticularformation脑桥旁正中网状结构riMLFRostralinterstitialnucleusofthemedial内侧纵束嘴端间质核longitudinalfasciculusNPHNucleusofhypoglossalnerve舌下神经固有核MVNMedialvestibularnucleus前庭内测核NINeuralintegrator神经整合器IBNInhibitoryburstneuron抑制性爆发神经元SCSuperiorcolliculus上丘LIPLateralintraparietalcortex顶内沟外侧区PPCPosteriorparietalcortex后顶叶皮质GPeGlobuspallidusexterna苍白球外侧部STNSubthalamicnuclei丘脑底核DADopamine多巴胺NRTPNucleusofreticulartegmentalpontine脑桥被盖网状核PDParkinson’sdisease帕金森病VIII PSPProgressivesupranuclearophthalmoplegia进行性核上性眼肌麻痹MSAMultiplesystematrophy多系统萎缩UPDRSUnifiedParkinsonDiseaseRatingScale统一帕金森病评定量表SMDStandardizedmeandifference标准化均数差OROddsratio比值比CNKIChineseNationalKnowledgeInfrastructure中国知网CBMChinaBiologyMedicinedisc中国生物医学文献数据库NOSNewcastle-OttawaScale纽卡斯尔-渥太华量表IX 第1章引言第1章引言1.1眼球运动相关背景1.1.1共轭性眼球运动的分类视觉作为人类最重要的感觉，使得眼球成为外部世界向中枢神经系统输入信息的最重要通道，其运动则是进行认知过程不可或缺的一环。在正常个体日常生活中，共轭性眼球运动分为视觉诱导的共轭性眼球运动及前庭-眼动反射。其中我们主要探讨的是视觉诱导的共轭性眼球运动，分为3种基本类型：扫视（saccade）、注视（fixation）和追随运动（smoothpursuit）。其中，扫视是一种由位置信息所引导，非连续、阶跃式的快速双眼同向(共轭)运动，让注视点快速移动，使感兴趣的目标所呈的像保持在分辨率最高的视网膜中央凹区域，从而产生清晰的视觉[3]。1.1.2水平扫视的机制目前眼球运动的原理尚不完全明确，但可以明确扫视、注视及追随运动的机制并不相同，而在扫视中，垂直性扫视和水平扫视的机制也不完全相同。通常认为，负责眼球运动的高级中枢、负责随意运动的运动系统的中枢部分由原始运动区（中央前回，4区）、临近的皮质区（特别是运动前区皮质，6区）和两者发出的皮质脑干束组成。大脑皮质的运动系统还受锥体外系（主要包括小脑和基底节区等）调节。大脑皮质发出信息传递给基底节，再由基底节经丘脑返回大脑皮质，构成皮质-基底节-丘脑-皮质回路。从基底节、丘脑的走行上分为直接通路和间接通路，直接通路在基底节神经纤维走行顺序为由尾状核到内侧苍白球-丘脑，间接通路顺序为尾状核-外侧苍白球-丘脑底核-内侧苍白球-丘脑。基底节-丘脑-皮质回路包含运动回路、动眼回路、边缘回路及联络回路。原始运动区、运动前区和辅助运动区发出神经纤维到基底节称为运动回路；动眼运动从所有运动中独立分出，额叶眼区（FEF）、顶叶眼区（PEF）、辅助眼区（sEF）等发出神经纤维到基底节称为动眼回路；前扣带回皮质和内侧眶额皮1 第1章引言质发出神经纤维到基底节称为边缘回路；与此并行的背外侧额叶前皮质(DLPFC)和外侧眶额皮质（LOFC）发出的神经纤维终止于基底节区，称为联络回路。在躯体运动的过程中，基底节-丘脑-皮质回路主要起运动准备和启动的调节，基底节区的信号传入丘脑腹外侧核，再到大脑皮层，由运动区发出指令到脑干和脊髓，指挥躯体（包括眼球）产生随意运动，当病变累及该回路时，眼球运动也会受累。基底节与大脑皮质有广泛联系，或经过下丘脑发出纤维到皮质相关区域[4]。脑干中有眼球运动相关核团，基底节回路与眼球运动的启动相关。脑干是在整个眼球运动的过程中的最后通路，所有眼球运动的通路最终都要通过脑干相关网络、眼球运动核团及神经完成。扫视主要通过爆发神经元（BN）和全暂停神经元（OC）控制实现。兴奋性爆发神经元（EBN）位于脑桥旁正中网状结构（PPRF）及展神经核的嘴端，由内侧纵束嘴端间质核（riMLF）支配的Cajal间质核INC支配。舌下神经固有核（NPH）及前庭内侧核（MVN）组成水平扫视的神经整合器（NI），支配扫视的终止动作。水平扫视的抑制性爆发神经元（IBN）位于延髓嘴端的背内侧的巨细胞旁背侧核中的展神经核的尾端。同向扫视时IBN发出抑制性轴索至对侧展神经核，同时抑制拮抗肌（对侧外直肌与同侧内直肌）的活动。PPRF位于内侧纵束前部，来自FEF的冲动被分别传至调节垂直性扫视的PPRF嘴端和调节水平扫视的尾端，来自PPRF的水平扫视信号经由同侧内侧纵束传至同侧的展神经核与对侧的动眼神经核，从而产生扫视。OC位于中缝核，发出抑制性投射至EBN、延髓的IBN及控制垂直性扫视的riMLF。OC在除扫视前的瞬间和扫视时停止放电其他时间均持续放电，通过这种方式抑制所有的爆发细胞，在不需要进行扫视时阻止扫视的启动[5]。NI将速度信号转化为位置信号，而可产生共轭性水平眼球运动且支配和维持凝视的NI位于NPH及邻近的MVN。NPH及MVN与前庭小脑（特别是绒球和副绒球）有相互联系。与水平共轭运动不同的是，垂直的眼球协同运动的NI位于Cajal间质核中。上丘（SC）位于中脑顶盖，从功能上划分为视觉感觉区和视觉运动区，是控制扫视的高级中枢，可发出纤维投射至对侧PPRF与同侧riMLF，在视野中出现新奇刺激时，可启动对侧方向的自发性扫视，在激发扫视中与FEF起互补2 第1章引言作用。SC的运动部分接受来自顶下小叶、PEF或顶内沟外侧区（LIP），以及直接来自FEF的兴奋性冲动，SC其他部分接受前额叶及sEF的神经传入。SC接受来自皮层的各种感觉信号(包括视、听、触等信号)后,发出神经纤维作用于脑干网状结构的神经元,即BN和OC。人们曾长期认为SC是大脑控制扫视的关键部位，最近发现扫视过程中SC活动，可指定目标位置，但未指定用来获取目标的眼球运动方式。Krauzlis等[6]发现在眼球运动产生前，SC参与描述可能目标的特征。视野范围内有大量视觉信息传入,而我们只对感兴趣的物体产生扫视，这种选择功能要通过许多相关大脑皮质（包括FEF、PEF、sEF、DLPFC等）和SC共同实现。同时SC与尾状核、黑质、网状结构也有重要的联系。大脑皮层中FEF、PEF、sEF可激发扫视。大脑皮质不能单独支配各眼肌，只能协同支配眼肌。在大脑皮质中，扫视过程与FEF、PEF、sEF、DLPFC、后顶叶皮质（PPC）等相关，对于扫视非常重要，这些皮层的病变也会造成扫视功能的降低[7-10]。FEF包括Brodmann6区和4区（而非8区），接受来自PEF、sEF以及PFC或Brodmann46区的纤维，然后投射至SC及脑干的运动前区网状结构，PPRF和中缝核（包括OC）也接受其纤维。PEF位于顶尖沟区，即Brodmann39区和40区，发出纤维至FEF和SC，但不直接与脑干网状结构相联系，FEF主要控制非视觉引导的意向性扫视，而PEF更多的影响视觉引导的反射性扫视。sEF位于辅助运动区额上回后内侧部，接受前额叶皮质及大脑半球后部的投射，在投射至FEF、SC和运动前区网状结构，主要是协调意向性扫视与其他身体运动。PFC位于Brodmann46区，对计划扫视记忆的目标部位非常重要。PPC主要参与视空间整合，发射纤维至PEF及PFC。海马参与记忆相关的扫视。丘脑中的板层或板内层接受来自FEF、sEF、顶下小叶、SC、基底节及小脑的神经纤维，从而帮助控制扫视的精确性及匹配眼位与靶位。丘脑枕部可维持和转移视觉注意。基底节位于于大脑皮质与SC之间,从解剖学角度考虑,对眼球运动起着桥梁作用。目前认为基底节参与扫视动作有三个通路：1、直接通路：皮质及丘脑的信息传入尾状核，尾状核抑制黑质网状部（sNR），使sNR对SC的抑制作用减弱，扫视反应时间缩短；2、间接通路：尾状核发出抑制性神经纤维到苍白球3 第1章引言外侧部（GPe），苍白球外侧部的一些抑制性神经元发出纤维抑制黑质网状部，尾状核激活时，对黑质网状部间接激活，使其对SC抑制作用增强，扫视反应时间延长；3、丘脑底核（STN）接受FEF、sEF等大脑皮质及GPe的信息，可兴奋黑质网状部sNR，对SC活动产生抑制，抑制扫视活动。基底节携带的信息经常是与记忆、期望、预测和回报有关[11],所以基底节一般执行有目的、有记忆、预测性的行为,包括有注意力、短时记忆、预期、学习引导的的眼球运动。扫视中枢是由大脑皮质的FEF、PEF、sEF及DLPFC组成，这些结构从短时记忆、判断、预测等方面来参与扫视的过程，DLPFC为其中翘楚[12]。黑质由神经元紧密排列的致密部和神经元松散排列的网状部组成，位于中脑大脑脚的背侧。黑质致密部包括多巴胺（DA）能的神经元辐射到纹状体及黑质纹状体DA系统。黑质-纹状体DA通路是基底节-丘脑-皮质回路的一个侧支，在锥体外系运动调节方面具有关键作用。曾有研究表明，抑制丘脑眼球运动区可延迟反射性扫视[13]，但也有结论相反的研究[14]。虽然上述结论不明确，但同向性扫视的调节一定需要双侧大脑半球通过基底节-丘脑-皮质通路来完成。黑质网状部发出神经元对SC强直性放电，从而抑制无意义扫视；这种抑制可被额叶通路兴奋尾状核神经元阻断。黑质网状部发出γ-GABA能纤维到SC和丘脑，黑质神经元发出短期动作电位和自发爆发，平均频率约为12-100sp/s。这种强直性放电对SC有强直性抑制的作用。当抑制被解除,基底节发放的神经冲动会执行扫视动作。机体无需扫视时，对SC的强直性抑制可防止过度频繁扫视的发生。小脑也参与眼球运动的调节，皮质眼区的纤维通过脑桥核进入小脑。脑桥被盖网状核（NRTP）位于PPRF上腹侧，接受FEF及sEF的纤维，并发出纤维至小脑背侧蚓部和下端的顶核、PPRF。背侧小脑蚓部和顶核影响扫视辩距的发生，绒球与副绒球引起扫视后漂移。1.1.3扫视的分类及影响因素扫视是三种基本眼球运动类型之一，分为内源性扫视和外源性扫视。外源性扫视为反射性扫视（reflectivesaccade），是外源性刺激所致扫视，如在周边视野突然出现新视觉目标物或离心位置的声音而引起的向刺激发生方向的扫视。内源4 第1章引言性扫视为自主性扫视（voluntarysaccade），是受意志力控制、由个体主动发起的扫视，比如按指导语要求进行的扫视，包括记忆引导的扫视（延迟扫视）及要求扫视和目标方向相反的扫视（反向性扫视）。在本文中主要探讨视觉诱导的外源性扫视，即一般所说的视觉诱导扫视。在面对日常画面时，外源性扫视中的外源性刺激主要指前注意信息，包括刺激物的大小、形状、颜色、位置、质地、深度、光泽、运动、空间排列等为刺激物所具有的基本特征[15]。当物体特征差别大于该特征的可察觉阈值时，会对扫视产生影响。反之，则对扫视影响较小或者没有影响。所以，本文纳入单刺激研究，控制无关变量，从而得出更为科学的结论。视觉刺激需在大脑中进行感觉转换并通过眼球运动通路支配眼肌运动，存在时间延迟，因此在刺激出现到扫视执行之间存在一段反应时间（不应期），正常人大约100ms。在此之内的任何视觉刺激无法影响扫视的目标选取。当在一个动作中存在一系列扫视时，这些扫视的反应时间是不相等的，最初的反应时间最长[16]。因此在做重复实验时，应在中间预留停顿时间，避免影响下一次结果。许多精神心理和神经疾病都会引起扫视的改变，如精神分裂症、抑郁症、自闭症、学习障碍、注意缺陷多动障碍、亨廷顿舞蹈症、情感障碍、阿尔茨海默病及额叶损伤等[17]，不同疾病对同一扫视范式的影响不同，而同一疾病的不同扫视范式改变也不同。至于内源性扫视及记忆扫视，均与认知功能密切相关[18]，在本文中不做讨论。值得一提的是，可预测性扫视是一种自主性扫视，在扫视实验中，目标视觉刺激物有规律地出现，受试者能预测目标出现的位置而提前开始扫视，需要对视觉目标产生短时空间记忆。Simo等[19]在正常受试者进行可预测性扫视及反射性扫视的同时进功能核磁共振检查,证实前者更能激活前额叶皮质、扣带回前部和海马区的神经元，至少明确可预测性眼扫视不仅仅是一种简单的感觉-运动传输，已消除反射性扫视的成分,将感觉驱动转化成记忆驱动的任务,因此其与认知功能的联系更加密切。1.1.4眼球运动的实验与仪器眼球运动是灵长类动物具有的频率最高（3/s）、潜伏期短（150-250ms）、5 第1章引言生物机制较简单（单关节）的随意运动行为，提供了一种可以研究感觉运动障碍的模型系统，稳定性良好、主观成分较低，能反应PD患者的行为学水平的改变。1961年Rashbass提出非间隔范式作为后人的样本，研究者通常以此为蓝本设计自己的实验。而后来人们发现扫视分为简单性扫视和复杂性扫视。复杂性扫视任务包括预测性扫视、判断性扫视、反向扫视、自发性扫视以及外部频率暗示自发性扫视等[20]。简单性扫视任务一般为视觉诱导的反射性水平扫视，标准任务是让被试者注视目标，一段时间后目标消失，的目标在中央注视点的左侧或右侧随机出现，要求被试者向新目标方向注视。这是研究最深入广泛的范式。从中演变出三种变式，包括非间隔（Step）、间隔（GAP）及重叠（Overlap）三种扫视范式[20]。其中，非间隔扫视是指在凝视目标消失的同时，新的目标出现；而间隔扫视指在原目标消失后一段时间后，新的目标才出现；重叠扫视是指凝视目标尚未消失时，新的目标即出现。不同的研究者在不同实验中采取不同的范式。眼球运动实验的目标显示方法主要包括直接显示（显示屏）和投影（激光等），而测量的工具大体分为眼震电图、红外线和线圈、录像等方法。其中眼震电图具有记录准确，可描述多种参数及经济便捷等优点；而以红外线、线圈或录像为技术基础的方法日渐成熟，并参与更加复杂的实验设计。1.1.5国内外扫视研究现状扫视的研究主要在正常人群和异常人群中展开。国内在正常人群中以阅读中的扫视研究为主，也涉及广泛的应用心理学领域包括工效学、广告心理学、驾驶心理学、运动心理学、航空心理学等领域；在异常群体中在精神分裂症患者的扫视变化研究较多，但在神经科疾病中研究较少。国外除了在上述领域外，在帕金森病（PD）、帕金森叠加综合征、阿尔兹海默病、亨廷顿舞蹈病等神经科疾病和孤独症等精神科疾病中研究已经较为深入。1.2帕金森病相关背景帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）常见于中老年人，以早期黑质致密部DA能神经元变性缺失和路易小体形成为主要病理基础，临床上表现包括运动6 第1章引言症状与非运动症状，其中运动症状以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主要特征的运动障碍性疾病。较早就有PD眼球运动改变的报道，1972年Corin等[21]描述“齿轮样”追视，Shibasaki等[22]和Teravainen与Calne[23]描述PD患者追视过程中扫视频率增加，Shibasaki等[22]描述扫视速度的下降，DeJong与MelvillJones[24]等多个研究显示反应时间延长，White等[25]发现扫视速度和幅度相关。而后一系列学者进行相关研究，不断更新和完善研究方法和结论。不同的扫视范式的神经生理通路有部分不相同，因此不同疾病对各扫视模式的影响不相同，这在Anderson和MavAskill的综述中写的非常清楚[26]。阿尔兹海默病是目前公认可以影响扫视反应时间的疾病之一，但多数认为只影响复杂扫视，而对反射性扫视影响不显著[27]。PD和神经系统退行性病变一样，在眼球运动中具有显著的改变。虽然在常规临床检查中有些异常可以被发现（如进行性核上性眼肌麻痹的垂直凝视异常），但是其他异常可以非常不明显，一般只有在实验室检查中才能发现。在原发性帕金森病的早期，很难与其他的帕金森综合征如进行性核上性眼肌麻痹（PSP）、多系统萎缩（MSA）等相鉴别[28]。目前已知PSP患者垂直扫视峰速度不超过204°/s，而在同一研究中PD患者有一半以上垂直扫视峰速度超过该数值，提示这可以将PSP与PD相鉴别[28]，下一步仍需帕金森综合征的眼球运动相关研究来帮助上述疾病的鉴别诊断。有研究认为，PD患者眼球垂直和水平运动的速度和精确度均与统一帕金森病评定量表（UPDRS）的运动部分评分相关。PD的追随运动启动存在异常，反向扫视（意志性扫视）的错误率增高，STN的脑深部电刺激术也可影响眼球运动[29]。Gitchel等[30]发现PD较正常对照组在注视时会出现注视的不稳定，表现为基础是5.7Hz的眼震，但有人认为是头部震动导致的测量不准确[31,32]。在反扫视和记忆扫视中的启动和表现也存在问题[33-37]轻度到中度PD患者在扫视幅度上明显增大[38]。一般来说，晚期PD患者在多种测试较早期患者表现差，如晚期患者在反扫视实验中方向错误增加、平均反应时间延迟[39]，可能与基底节区外（如额叶等）的结构改变有关[40]。如果同向扫视与反向扫视在同一单元混合（并非单一任务单元），会明显增加错误率[41]。7 第1章引言1.3Meta分析相关背景在Glass1976年的定义中认为Meta分析目的是总结大量的个别研究成果的一种统计学方法。Huque认为Meta分析是一种用来合并多个独立、且可以合并的临床试验的结果的一种统计分析。目前认为，Meta分析是一种提供证据的统计学方法，现在广泛应用于循证医学，也可以运用于教育学、心理学、经济学等。在医学领域中，Meta分析最早应用于心血管疾病和恶性肿瘤等方面，近几年来应用范围非常广泛。Meta分析的优点十分明显，主要是可以将研究结果合并，从而增大统计效能、产生科研经济效益、为临床及研究提供新见解、提高医疗水平、提升科研水平等。而虽然存在诸多优点，Meta分析也存在难以避免的缺点，包括、发表性偏倚、平均的效应量及方法学的限制等。1.4研究的目的和意义扫视是一种常见的眼球运动，而帕金森病（PD）患者扫视的变化在国内的研究并不多，在国外研究结果不完全一致。本文旨在分析已有的国内、国外研究，对帕金森病视觉诱导的反射性水平扫视相关指标作一总结，并将相关资料进行分类、分析，从而得出初步结论，指导进一步实验和研究。虽然现在国内对于眼球运动的研究越来越深入，但是多集中在正常人群和精神疾病患者的心理行为研究，神经内科相关疾病的研究并不多见。而在世界水平，眼球运动的研究已经十分广泛，对扫视相关研究比较全面，扫视相关指标有望成为帕金森病鉴别诊断的客观指标。本文利用Meta分析的方法，从多个角度分析扫视相关指标，对已存在的研究作一总结，指导进一步实验和研究，希望能为将来PD患者扫视指标的应用提供一定的参照。8 第2章研究方法第2章研究方法2.1纳入与排除标准2.1.1设计类型与本研究相关病例对照研究（原始研究），语言为中文或英文。2.1.2患者类型病例组为按照公认诊断指标确诊为原发性帕金森病患者,明确写明无痴呆或早中期帕金森病患者未述痴呆迹象；对照组为年龄匹配的健康成人。2.1.3暴露测量研究对象为静止中的PD患者及对照组的水平随机视觉诱导（反射性）扫视定量研究,注视目标为突出鲜明的简单几何图形，且为单一任务单元,注视对象出现的方向不可预测，有大于或等于2个可能出现的位置。检测方法为以眼震电图、红外线和线圈、录像等方法为基础的公认的测量方法测量的扫视反应时间（responsetime或latency）、扫视精确度（gain）、平均峰速度（meanpeakvelocity）及错误率（errorrate）。扫视反应时间是指从视觉刺激出现开始至研究对象扫视发生之间的时间间隔（ms）；扫视精确度是指第一次扫视的幅度（°）与目标幅度（°）（或最终注视与开始注视的角度）的比值；平均峰速度是指扫视过程中的最大速度的平均值（°/s）；错误率是指方向错误的扫视次数占总次数的比值。本文研究的扫视反应时间、扫视精确度和平均峰速度均为连续型变量数据，应用标准化均数差（SMD）作为结局指标；错误率为二分类变量资料，应用比值比（OR）作为结局指标。2.1.4文献排除要求①帕金森综合征或帕金森叠加综合征患者，晚期患者或已述患者存在痴呆的原发性帕金森患者，以及已行颅内手术（包括深部脑电刺激术）的患者；②注视对象复杂，或存在背景视觉刺激（即噪声），或同向扫视与反扫视在9 第2章研究方法同一任务单元中混合；③数据不完整，无法通过计算获得Meta所需数据；④存在重复发表的问题；2.2文献检索策略检索式的构建参考循证医学Meta分析的方法，首先进行预检索，在中英文数据库中查找符合要求的原始研究，分析各文章的题目、摘要、关键词等构成和结构，从而认定检索关键词。选择在Medline（Pubmed）和Embase两个常用数据库中检索英文文献，在中国知网（CNKI）和中国生物医学文献数据库（CBM）中检索中文文献。最终确定在英文数据库中将“eyemovements、saccades”等关键词通过Pubmed中的Mesh方法进行扩充及合并，并与“Parkinson*”、“latency、time、velocity、accuracy、gain、amplitude或errors”、“control”等自由词相组合，主要运用题目或摘要的检索方法，结合全文检索，完成不同数据库的检索式的构建。图2.1示在Pubmed中的检索策略。在中文数据库将“帕金森”、“扫视（或眼）”、“对照”、“时间、速度、准确度、幅度或错误”等关键词结合，通过题目、关键词及全文检索。检索式构建完毕后，在上述数据库中检索从1972年帕金森病眼球运动变化被发现以来至2017年2月的中文、英文文献，再结合手工检索的方式，严格筛选出符合本研究要求的文献。图2.1Pubmed中的检索策略10 第2章研究方法2.3文献筛选由1名神经内科研究生与1名非神经内科研究生分别独立筛选文献提取数据，交叉核对，讨论解决不同意见。应用Endnote软件进行文献的管理，删除重复的文献，然后阅读文章的题目和摘要进行筛选。选出与本研究相关的对照试验，接下来详细阅读文章的全文按照纳入排除标准挑选出符合条件的文献。2.4文献质量评价从证据质量评估角度，本研究为非随机性的观察性研究，具体类型属于边缘性的病例对照研究，应用纽卡斯尔-渥太华量表（theNewcastle-OttawaScale,NOS）中病例对照研究的分表对文献从方法学角度进行评估（如图2.2）。该量表评分主要基于3类因素:研究群组的选择、组间可比性和对暴露或结局的评估。采用了星级系统的半量化原则，评价者对每个条目进行判断后决定是否给星，满分为9颗星,代表方法学质量最高。其中选择部分按序号分别判断文献中的病例组的定义、病例的代表性、对照组的选择、对照组的定义四部分，共4颗星；可比性部分分为两个问题，本实验设定为痴呆和年龄两个因素，共2颗星；暴露因素部分按序号判断暴露因素的确定、方法一致性、无应答率三个部分，共3颗星。按星数分为A、B和C三个等级，将1-3颗星为A，4-6颗星为B，7-9颗星为C。由1名神经内科研究生与1名非神经内科研究生评价纳入研究的偏倚风险。当评价结果不一致，则通过讨论分析。11 第2章研究方法图2.2纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)2.5数据提取细读全文，按照已设计好的自制数据提取表格（如图2.3），阅读并提取数据资料。对标准纳入的文献进行整理，详细记录相关数据如作者、发表时间、实验组与对照组人数、平均扫视反应时间及标准差、平均扫视峰速度及标准差、12 第2章研究方法平均扫视准确度及标准差、扫视错误率相关数值以及其他相关因素等。由1名神经内科研究生与1名非神经内科研究生分别独立提取数据并交叉核对，讨论解决不同意见。图2.3入组文献样本数据提取表格2.6数据处理分析应用Stata/SE12.0软件根据所提取的有效数据进行Meta分析。13 第2章研究方法在统计量中，扫视反应时间、扫视平均峰速度和扫视精确度为连续变量资料，用SMD及其95%可信区间为合并的变量；错误率为分类变量资料，采用OR的95%可信区间为合并的变量。对纳入研究结果间的异质性检验，用I2值衡量异质性的大小。I2是描述研究间变异占总变异的百分比的统计量，用于研究所有纳入研究样本的异质性。当I2≤50%时，表明研究间异质性较小，可采用固定效应模型将数据进行合并分析；当I2>50%时，表明研究间存在异质性，需探讨异质性的根源，并按照异质性来源分组进行亚组分析，在此前提下I2≤75%时，在排除明显异质性的影响的情况下，可应用随机效应模型，而I2>75%时，提示研究间异质性较大，不能进行合并分析。利用Stata软件进行累积Meta分析可以描述非合并结果变化趋势，从而分析该结果是否可信。发表偏倚应用Begg’s检验，p>0.05代表偏倚无统计学意义，p<0.05代表偏倚有统计学意义，同时可以结合漏斗图的对称性分析。并绘制发表偏倚漏斗图。运用敏感性分析可进一步分析发表性偏倚的情况。14 第3章研究的结果与分析第3章研究的结果与分析3.1文献筛选过程Pubmed数据库初检文献255篇，Embase数据库初检文献380篇，CNKI初检文献42篇，CBM初检文献0篇，通过参考文献等方法获得其他文献6篇，共获得文献683篇。经过逐层筛选后获得27篇文章，其中英文文献25篇，中文文献2篇。文献筛选流程及结果见图3.1。图3.1文献筛选流程及结果3.2纳入文献基本特征及质量评价纳入的27个对照实验共包括583例原发性帕金森患者，490例对照组。纳入文献内容的基本特征及质量评价结果如表3.1。15 第3章研究的结果与分析表3.1纳入文献信息表纳入文献纳入例数n角度是否纳入的效纳入其他分质量(帕金森病、（°）应用应量类因素评价对照组）眼震电图White1983[25]18（8,10）5°-20°否l、v疾病程度、B扫视角度Bronstein1985[42]16（8,8）5°-35°否l、v无AWarabi1986[43]29（21,8）10°-40是l疾病程度、A扫视角度Gibson1987[44]30（15,15）3.75°-15°否l无AWarabi1988[45]29（21,8）20°是l疾病程度BCrawford1989[35]14（7,7）3.75°-15°否l、g范式、扫视B角度Rascol1989[46]75（45,30）6°-32°是l、g疾病程度ATanyeri1989[47]18（9,9）3.75°否l、v、g扫视角度ALueck1990[36]20（10,10）7.5°-15°否l、v、g扫视角度ANakamura1991[48]34（24,10）10°-50°是l、g无BVentre1992[49]25（9,16）20°是l、g左右分组BFukushima1994[50]42（22,20）8°-24°是l、v、g扫视角度AKitagawa1994[51]52（32,20）8°-24°是l、v、g疾病程度、A扫视角度Vidailhet1994[52]28（14,12）25°是l、g左右分组BChen1998[53]25（16,9）10°-30°是l、v疾病程度、A扫视角度Briand1999[54]16（8,8）7.3°否l、g无AChen1999[55]19（11,8）10°-20°是l、v扫视角度BKimmig2002[56]22（11,11）2°-14°否l、g扫视角度BCrevits2004[57]31（16,15）8°-34°否l范式AChan2005[39]36（18,18）20°是l、e范式BHood2007[58]28（14,14）7°否l、e范式A陈宪琪2010[59]62（31,31）5°-30°是v、g左右分组ATerao2011[60]155（66,89）5°-30°是l、g无BMacAskill2012[61]140（93,47）5°-20°否l、v、g范式AStockum2012[62]22（11,11）12°否l、g无BLemos2015[63]41（19,22）10°否l、v、g、e无A应黎2015[64]48（24,24）1.9°-17°否l、g无A合计271073（583,490）1.9°-50°13注：1.其中字母代表的含义分别为反应时间（l）、平均峰速度（v）、精确度（g）、错误率（e）；2.质量评价采用NOS量表，A为1-3颗星，B为4-6颗星，C为7-9颗星16 第3章研究的结果与分析3.3扫视反应时间的Meta分析结果3.3.1合并统计分析森林图：①反应时间以SMD为研究对象，应用Cohen固定效应模型计算所有数据，总的I2为79.7%，p<0.05，考虑异质性较大，结合相关背景知识根据研究的间隔扫视（Gap）、非间隔扫视（Step）及重叠扫视（Overlap）范式将数据分成3个亚组，分别进行异质性检测，应用固定效应模型计算Gap、Step、Overlap亚组的I2值分别为80.9%、70.8%和88.2%，均大于50%，其中只有Step组小于75%。②应用Cohen随机效应模型处理数据，总I2=79.7%，明显偏大，则不能进行合并分析，Gap范式I2=81.5%，Step范式I2=70.7%，Overlap范式I2=81.5%。根据上述分组数据应用random,Cohen，InverseVariance随机效应模型，绘制亚组分析森林图（见图3.2）。其中Gap范式虽然文献较多，但异质性明显，而Overlap范式文献量不足，且异质性非常明显。在正常人的扫视反应时间研究中，有人提出Gap效应，是指在Gap范式中，正常人的扫视反应时间从200ms左右降至120~150ms。本研究中此种情况与上述Gap范式效应可能相关，但提示Gap范式研究过程中的相关变量，特别是间隔时间，在总结性研究的过程中不容易控制。也有报道称Overlap效应是指在同样条件下，Overlap范式的反应时间较Step范式的延长，但在本研究中未发现该变化对PD患者与对照组的扫视反应时间差值产生影响，但由于Overlap范式内异质性过高，因此无法得到相应确切结论。但在Step范式中，异质性尚可，且结果较为确切。SMD及其可信区间均大于0，两组比较差异p<0.01,差异具有统计学意义。这表明帕金森病患者扫视反应时间较正常对照组延迟，特别是在Step范式中，该差异结果较为稳健。累积森林图：用Step范式数据进行按年份进行累计Meta分析（见图3.3），应用random模型DerSimonian及Laird方法，发现自1989年Rascol开始，结果比较稳定，PD患者视觉诱导水平扫视反应时间较正常对照组延迟。这说明本研究的稳定性较为确切，得出反应时间延迟这个结论依据较为充分。17 第3章研究的结果与分析Study%IDSMD(95%CI)WeightgapWhite(1983)0.82(-0.15,1.79)2.57Bronstein(1985)1.60(0.45,2.74)2.24Vidaihet(1994)1.01(0.19,1.83)2.89Briand(1999)-0.84(-1.87,0.19)2.46Kimmig(2002)0.12(-0.72,0.96)2.86Crevits(2004)0.78(0.05,1.51)3.09Chan(2005)-0.62(-1.29,0.05)3.23Hood(2007)1.52(0.67,2.37)2.83MacAskill(2012)-0.56(-0.92,-0.20)3.86Stockum(2012)-0.28(-1.12,0.56)2.85Terao(2011)0.40(0.08,0.72)3.92Subtotal(I-squared=80.9%,p=0.000)0.32(-0.15,0.78)32.81.stepWarabi(1986)-0.30(-1.12,0.52)2.90Gibson(1987)0.70(-0.04,1.44)3.07Warabi(1988)-0.23(-1.04,0.59)2.90Crawford(1989)0.91(-0.20,2.02)2.31Rascol(1989)1.14(0.64,1.64)3.60Tanyeri(1989)0.27(-0.66,1.20)2.66Lueck(1990)0.11(-0.77,0.98)2.77Nakamura(1991)1.09(0.31,1.88)2.97Ventre(1992)0.62(-0.22,1.46)2.86Fukushima(1994)-0.37(-0.98,0.24)3.36Kitagawa(1994)0.04(-0.51,0.60)3.47Chen(1998)2.17(1.14,3.20)2.46Chen(1999)1.58(0.53,2.64)2.41Crevits(2004)0.41(-0.30,1.13)3.13MacAskill(2012)0.99(0.62,1.35)3.84Lemos(2015)0.07(-0.55,0.68)3.35Ying(2015)1.28(0.66,1.90)3.33Terao(2011)1.00(0.66,1.34)3.89Subtotal(I-squared=70.8%,p=0.000)0.62(0.33,0.91)55.28.overlapChan(2005)-0.47(-1.13,0.19)3.24MacAskill(2012)0.28(-0.07,0.63)3.87Crawford(1989)0.77(-0.33,1.86)2.34Hood(2007)2.63(1.60,3.66)2.46Subtotal(I-squared=88.2%,p=0.000)0.73(-0.31,1.76)11.91.Overall(I-squared=79.7%,p=0.000)0.52(0.27,0.78)100.00NOTE:Weightsarefromrandomeffectsanalysis-3.6603.66图3.2扫视反应时间Gap、Step和Overlap亚组分析森林图18 第3章研究的结果与分析StudyIDES(95%CI)Warabi-0.31(-1.12,0.51)Gibson0.21(-0.77,1.20)Warabi0.08(-0.58,0.73)Crawford0.23(-0.37,0.83)Rascol0.46(-0.16,1.09)Tanyeri0.44(-0.10,0.97)Lueck0.40(-0.07,0.87)Nakamura0.49(0.06,0.92)Ventre0.51(0.13,0.89)Fukushima0.40(-0.01,0.80)Kitagawa0.36(-0.01,0.72)Chen0.48(0.08,0.89)Chen0.56(0.15,0.96)Crevits0.54(0.17,0.91)Terao0.58(0.24,0.92)MacAskill0.62(0.30,0.93)Lemos0.58(0.28,0.88)Ying0.62(0.33,0.91)-1.201.2图3.3扫视反应时间Step亚组累积Meta分析3.3.2发表偏倚检验漏斗图：在Meta分析纳入≥10个研究时，将Step亚组结果使用Begg’s法作一漏斗图分析文献的发表偏倚情况（如图3.4）。本研究漏斗图显示大部分研究落入漏斗范围，p>0.05，发表偏倚无统计学意义，但观察图形对称性稍欠佳，考虑可能存在发表性偏倚的风险，进行敏感性分析进一步研究。3.3.3敏感性分析为检验本研究所纳入研究的偏倚情况，将Step范式的研究从该范式总和中逐个剔除，将剔除每个个体所得的其他研究的总和标准化均数差间的差异进行敏感性分析，结果显示无明显差异，提示此次Meta分析所得结果基本稳定可靠（图3.5）。19 第3章研究的结果与分析图3.4扫视反应时间漏斗图Meta-analysisrandom-effectsestimates(linearform)StudyommitedWarabiGibsonWarabiCrawfordRascolTanyeriLueckNakamuraVentreFukushimaKitagawaChenChenCrevitsTeraoMacAskillLemosYing0.280.330.620.910.97图3.5扫视反应时间Step亚组敏感性分析20 第3章研究的结果与分析3.4扫视平均峰速度的Meta分析结果3.4.1合并统计分析森林图：①扫视平均峰速度以SMD为研究对象，应用Cohen固定效应模型计算所有数据，总的I2为91.6%，p<0.01，考虑异质性非常大，不能进行合并分析。②根据既往文献报道及原理判断，平均峰速度与扫视角度密切相关。排除扫视角度不明确或扫视角度数值不定的文献，将剩余文献根据研究所采用的扫视角度进行亚组分析，分为3个亚组（包括<15°，15°~25°，≥25°）应用Cohen随机效应模型处理数据，结果见表3.2及森林图（图3.6），分析扫视角度可有效解释数据中的异质性。而其中当扫视角度小于25°时，SMD<0，p>0.05，帕金森病患者平均峰速度的减低无统计学意义；当扫视角度大于或等于25°时，SMD<0，p<0.05，平均峰速度的减低有统计学意义，但这个方面的研究总数需扩大数据样本。综上，帕金森病患者扫视平均峰速度（相对正常对照组）按扫视角度分组可明显降低异质性，但扫视角度为15°~25°的亚组异质性仍偏大。而当扫视角度大于等于25°时，帕金森病患者扫视平均峰速度小于正常对照组，差异有统计学意义。21 第3章研究的结果与分析Study%IDSMD(95%CI)Weight<15°White(1983)-0.28(-0.94,0.38)4.26Crawford(1989)-0.18(-0.92,0.57)3.73Tanyeri(1989)-0.16(-0.81,0.50)4.31Leuck(1990)-0.04(-0.66,0.58)4.56Fukushima(1994)-0.18(-0.61,0.25)6.25Kitagawa(1994)-0.19(-0.59,0.20)6.58Chen(1998)-1.05(-1.67,-0.44)4.61Chen(1999)-0.77(-1.72,0.18)2.70陈宪琪(2010)-0.06(-0.42,0.29)7.03Lemos(2015)0.45(-0.17,1.07)4.55Subtotal(I-squared=35.2%,p=0.127)-0.21(-0.43,0.01)48.59.15°~25°White(1983)-0.15(-1.08,0.78)2.76Crawford(1989)-0.30(-1.36,0.75)2.30Lueck(1990)-0.02(-0.90,0.86)3.01Fukushima(1994)-0.15(-0.75,0.46)4.67Kitagawa(1994)-0.15(-0.71,0.41)5.05Chen(1998)-0.74(-1.16,-0.32)6.33Chen(1999)-0.67(-1.33,-0.01)4.25陈宪琪(2010)0.42(0.07,0.78)6.99Subtotal(I-squared=65.1%,p=0.005)-0.21(-0.58,0.16)35.37.≥25°Tanyeri(1989)-0.30(-1.23,0.63)2.77Chen(1998)-0.89(-1.32,-0.46)6.27陈宪琪(2010)-0.41(-0.77,-0.06)6.99Subtotal(I-squared=37.1%,p=0.204)-0.59(-0.95,-0.23)16.04.Overall(I-squared=55.5%,p=0.001)-0.27(-0.45,-0.09)100.00NOTE:Weightsarefromrandomeffectsanalysis-1.7201.72图3.6扫视平均峰速度亚组分析森林图累积森林图：应用random模型DerSimonian及Laird方法，将例数较多的扫视角度<15°，15°~25°两亚组的文献数据进行按年份进行累计Meta分析（见图3.7和图3.8）。现<15°亚组结果稳定，SMD<0，但差异无统计学意义；而15°~25°亚组结果尚稳定，SMD<0，差异也无统计学意义。考虑帕金森病患者在扫视幅度为<25°时的平均峰速度降低无统计学意义，与前述结果相符。22 第3章研究的结果与分析StudyIDES(95%CI)White-0.28(-0.94,0.38)Crawford-0.24(-0.73,0.26)Tanyeri-0.21(-0.60,0.19)Leuck-0.16(-0.49,0.17)Fukushima-0.17(-0.43,0.10)Kitagawa-0.18(-0.39,0.04)Chen-0.28(-0.51,-0.05)Chen-0.31(-0.53,-0.08)陈宪琪-0.25(-0.45,-0.06)Lemos-0.21(-0.43,0.01)-.9430.943图3.7扫视角度<15°亚组平均峰速度累积森林图StudyIDES(95%CI)White-0.15(-1.08,0.78)Crawford-0.22(-0.92,0.48)Lueck-0.14(-0.69,0.41)Fukushima-0.14(-0.55,0.26)Kitagawa-0.15(-0.47,0.18)Chen-0.37(-0.63,-0.11)Chen-0.41(-0.65,-0.17)陈宪琪-0.21(-0.58,0.16)-1.0801.08图3.8扫视角度15°~25°亚组平均峰速度累积森林图23 第3章研究的结果与分析3.4.2发表偏倚检验漏斗图：将纳入的文献数据的结果使用Begg’s法作一漏斗图分析文献的发表偏倚情况（如图3.9）。本研究漏斗图显示大部分研究落入漏斗范围，对称性尚可，p>0.05，无统计学意义，考虑发表性偏倚的风险较小，进行敏感性分析进一步研究。图3.9扫视平均峰速度漏斗图3.4.3敏感性分析为检验本研究所纳入研究的偏倚情况，将将例数较多的扫视角度<15°，15°~25°两亚组分别从该亚组总和中逐个剔除，将剔除每个个体所得的其他研究的总和标准化均数差间的差异进行敏感性分析。其中Chen1998、陈宪琪2010的结果与其他结果差异性稍大，但仍落在有效区间内，此次Meta分析所得结果基本可靠（图3.10及图3.11）。24 第3章研究的结果与分析Meta-analysisrandom-effectsestimates(linearform)StudyommitedWhiteCrawfordTanyeriLeuckFukushimaKitagawaChenChen陈宪琪Lemos-0.49-0.43-0.210.010.06图3.10扫视角度<15°亚组扫视平均峰速度敏感性分析Meta-analysisrandom-effectsestimates(linearform)StudyommitedWhiteCrawfordLueckFukushimaKitagawaChenChen陈宪琪-0.65-0.58-0.210.160.25图3.11扫视角度15°~25°亚组扫视平均峰速度敏感性分析25 第3章研究的结果与分析3.5扫视精确度的Meta分析结果3.5.1合并统计分析森林图：①在符合本研究定义的扫视精确度数据中，以SMD为研究对象，应用随机效应模型计算所有数据，总的I2为93.5%，p<0.01，异质性非常大不能合并分析。②根据既往文献报道及原理判断，扫视精确度与扫视角度密切相关。剔除扫视角度不明确或扫视角度数值不定的文献，将剩余文献根据研究所采用的扫视角度分析，应用Cohen随机效应模型处理数据，结果见森林图（图3.12）。Study%IDSMD(95%CI)WeightKimmig/2°(2002)-0.66(-1.52,0.20)4.52Tanyeri/3.75°(1989)-0.25(-1.18,0.68)4.00Kimmig/4°(2002)-0.72(-1.59,0.14)4.48Briand(1999)-0.49(-1.48,0.51)3.55Fukushima/8°(1994)-0.45(-1.07,0.16)7.42Kitagawa/8°(1994)-0.38(-0.95,0.18)8.28Lemos(2015)0.14(-0.47,0.76)7.41Fukushima/12°(1994)-0.30(-0.91,0.31)7.50Kitagawa/12°(1994)-0.21(-0.77,0.35)8.35Stockum(2012)0.87(0.12,1.63)5.52Kimmig/14°(2002)-0.23(-1.07,0.60)4.70Tanyeri/15°(1989)-0.79(-1.76,0.17)3.75Ventre(1992)-0.50(-1.19,0.18)6.38Fukushima/24°(1994)0.00(-0.61,0.61)7.55Kitagawa/24°(1994)-0.39(-0.95,0.17)8.28Vidaihet(1994)-1.23(-2.08,-0.39)4.64Tanyeri/30°(1989)-0.91(-1.89,0.07)3.67Overall(I-squared=27.1%,p=0.145)-0.33(-0.54,-0.13)100.00NOTE:Weightsarefromrandomeffectsanalysis-2.0802.08图3.12扫视精确度森林图上述SMD的可信区间横跨0坐标，帕金森病组与对照组之间的扫视精确度无统计学差异。且按照其扫视角度呈现一定规律：在从2°到12°左右时，SMD有增大趋势，代表PD患者与正常对照组扫视精确度差异逐渐减小；12°左右到30°时，SMD有回落趋势，代表PD患者与正常对照组扫视精确度差异逐渐增大。26 第3章研究的结果与分析结合PD患者及正常人在10°以内可能出现过射（即精确度大于1）的情况，考虑比较可信，但此趋势无统计学意义，仅供参考。累积森林图：扫视精确度的文献数据进行按年份进行累计Meta分析（见图3.13），应用random模型DerSimonian及Laird方法，发现：在2015年Lemos的研究加入前，SMD稳定小于0，且有统计学意义；在Lemos结果加入后，SMD小于等于0，但无统计学意义。考虑帕金森病患者扫视精确度可能降低，但证据不完全充分。StudyIDES(95%CI)Tanyeri-0.77(-1.32,-0.22)Ventre-0.66(-1.09,-0.23)Fukushima-0.42(-0.80,-0.04)Kitagawa-0.34(-0.57,-0.10)Vidaihet-0.46(-0.77,-0.15)Briand-0.45(-0.72,-0.17)Kimmig-0.42(-0.64,-0.19)Stockum-0.34(-0.66,-0.03)Lemos-0.29(-0.58,0.00)-1.3201.32图3.13扫视精确度累积Meta分析3.5.2发表偏倚检验漏斗图：将结果使用Begg’s法作一漏斗图分析文献的发表偏倚情况（如图3.14）。本研究漏斗图显示大部分研究落入漏斗范围，图形对称性良好，p>0.05，结果无统计学意义，进行敏感性分析进一步研究。27 第3章研究的结果与分析图3.14扫视精确度漏斗图3.5.3敏感性分析为检验本研究所纳入研究的偏倚情况，将研究从总和中逐个剔除，将剔除每个个体所得的其他研究的总和标准化均数差间的差异进行敏感性分析（图3.15）。结果显示无明显差异，提示此次Meta分析所得结果基本稳定可靠。28 第3章研究的结果与分析Meta-analysisrandom-effectsestimates(linearform)StudyommitedTanyeriVentreFukushimaKitagawaVidaihetBriandKimmigStockumLemos-0.67-0.58-0.290.000.08图3.15扫视精确度敏感性分析3.6扫视错误率的Meta分析结果3.6.1合并统计分析森林图：扫视错误率以OR值为研究对象，共纳入3篇文献，包括Chan2005、Hood2007、Lemos2015，应用Mantel-Haenszel固定效应模型计算数据，总的I2为92.9%，p<0.05，考虑异质性非常大，不能合并分析，且共纳入3个研究，进行下一步亚组分析、累积Meta分析或敏感性分析意义不大，所绘森林图如图3.16。29 第3章研究的结果与分析图3.16扫视错误率森林图3.6.2发表偏倚检验漏斗图：将结果使用Begg’s法作一漏斗图分析文献的发表偏倚情况（如图3.17），p>0.05，差异无统计学意义。研究数量不足，可能造成发表偏倚检验不准确，尚需下一步研究补充数据。图3.17扫视错误率漏斗图30 第4章讨论第4章讨论目前PD患者眼球运动特别是扫视的异常，已被多数研究证实。许多研究都呈现定量的数据，但实验结果却不完全一致。为了深入研究上述问题，本研究通过对既往文献进行Meta分析，从反应时间、平均峰速度、准确度和错误率四个角度，研究PD患者与正常对照组的差异。经过对数据的处理整合，Meta分析结果证实PD患者视觉诱导的水平扫视确实存在改变，特别是PD患者Step范式的反应时间延长较为确切，并且该改变与PD痴呆不完全相关。4.1理论基础与临床意义目前认为水平扫视的机制涉及大脑皮层(FEF、PEF、sEF)、皮质脑干束、基底节、丘脑、脑干、基底节和小脑等多个结构，原理十分复杂。已知多种疾病与水平扫视的改变相关，虽然痴呆对于视觉诱导水平扫视的影响较对其他形式扫视小，但其影响十分确切，相关实验结果一致。从理论上来说，排除痴呆的影响后，PD疾病本身可能通过黑质多巴胺能神经元变性，改变神经递质的比例，从而影响PD患者的整个扫视过程。扫视操作精准、精确重复、测量简单,可进行无创定量研究，其相对稳定的粘滞性和低惯性可用于从分子和神经网络水平分析行为水平的神经控制机制，并有助于客观评价帕金森病运动功能，对于帕金森病患者的运动功能状态的测量及药物对运动症状改善的评价具有重要意义。且PD患者视觉诱导扫视改变本身，也可能影响患者对于周围环境的判断及可能危险的躲避，可能增大患者跌倒概率，可能影响患者日常生活质量及社交能力。综上所述，研究PD扫视改变对PD患者有较大临床价值。4.2分析结果与主要发现扫视反应时间：PD患者视觉诱导水平扫视反应时间较正常对照组延长。其中Gap范式、Overlap范式的异质性较大，而应用Step范式进行研究且结果较31 第4章讨论为确切，表明PD患者视觉诱导水平扫视反应时间延长，由于有确切结论证明痴呆影响视觉诱导水平扫视反应时间，而本实验的设计时尽量避免痴呆因素对结果的影响，因此得出的结论与PD患者的痴呆不完全相关，即帕金森病患者视觉诱导水平扫视反应时间延长与痴呆不完全相关，且累积Meta分析证实该差异结果较为稳健。该结论与大部分研究结论一致，且提示扫视反应时间（特别是反射性扫视反应时间）的研究设计时建议应用Step范式，更利于得出稳定一致的结果。虽然在正常人的扫视反应时间研究中，有人提出Gap效应和Overlap效应，即Gap范式的反应时间较Step范式短，而Overlap范式的反应时间较Step范式长，但本实验中两种效应均未造成PD患者与对照组差异的变化，由于本研究中这两种范式内部异质性过高，因此在这两个效应方面无法得到任何可靠结论。如果继续分析在PD患者扫视反应时间改变所得结论就会发现，虽然合并效应量显示PD患者视觉诱导的反射性水平扫视反应时间有所延长，但单个研究的稳定性仍然不佳，该指标尚未达到诊断标准的水平。相信随着研究深入，该指标可能在PD与其他疾病鉴别诊断方面具有潜在价值。扫视平均峰速度：PD患者扫视平均峰速度较正常对照组降低。其中当扫视角度小于25°时，帕金森病患者与正常对照组的差异无统计学意义；当扫视角度大于或等于25°时，差异有统计学意义。这提示扫视角度大于或等于25°时PD患者扫视平均峰速度稳定降低，且提示该方面实验设计时，采用大于或等于25°的研究方法，更容易获得有效结果。但该结论尚需进一步补充数据进一步明确。扫视精确度：PD患者扫视精确度下降，代表PD患者第一次扫视幅度较正常对照组小，但该研究结果不稳定，仅供参考。目前来看，帕金森病组与对照组之间的扫视精确度无统计学差异。在目前研究基础上，发现扫视精确度按照其扫视角度呈现一定规律：在从2°到12°左右时，PD患者与正常对照组扫视精确度差异逐渐减小；12°左右到30°时，PD患者与正常对照组扫视精确度差异逐渐增大。结合PD患者及正常人在10°以内可能出现过射（即精确度大于1）的情况，上述规律仅供参考。目前已有研究证实帕金森病扫视不能直接一次性到达目标，即精确度减小，特别在垂直方向上[34,46,65]。因此PD患者扫视精确度改变仍需进一步研究探讨。扫视错误率：该变量研究较少，证据不充分，有待进一步研究明确。从原32 第4章讨论始研究来看，目前关于扫视错误率的研究主要集中在记忆扫视中，而视觉诱导扫视错误率较低，PD患者与对照组的差异不明显。建议相关研究增大研究量（即人均扫视次数），从而增加此研究指标的可信性。本研究认为PD患者的反射性水平扫视功能改变尚不能成为PD诊断或鉴别诊断的指标，但具有一定意义的诊断参考价值。作为诊断标准、鉴别诊断标准或评价疗效和疾病程度标准的路依然十分漫长，目前已经有研究发现其鉴别诊断方面的参考价值，值得我们进一步关注。4.3研究的局限Meta分析所得结论较为依赖原始文献，特别是研究设计、研究质量及文献的数量。本研究纳入病例对照研究，从研究设计和研究质量来说有些不足，但限于本课题的行为学属性、单个研究所需时间长人力多及现有研究的情况，本研究已尽最大能力提高研究质量，得出结论较为可信但证据等级不佳。从研究本身来讲，眼球运动为行为学水平的运动，其影响因素必然很多，除已知的相关疾病可引起眼球运动改变外，疲劳等其他因素也可对其产生影响，因此研究设计要求高，结果异质性大。本研究的设计为反射性扫视，但受试者可能存在自主预测的过程从而影响扫视反应时间及错误率，且疲劳等因素会影响单个个体的反应和判断，从而影响到实验结果。4.4研究的展望眼球运动在心理学及精神病学方面的研究较为深入，现已明确多种心理、精神疾病与扫视特征相关，而对于神经科疾病领域的扫视研究开展不多，PD患者的眼球运动改变，除本文探讨的问题之外，尚有许多问题无确切答案，有待进一步研究；且亨廷顿舞蹈病、PD综合征、阿尔兹海默病等疾病患者眼球运动也存在改变，仍需我们深入探索。当前相关领域已有很多研究取得了一定进展，但仍存在许多需要解决的问题等待我们回答。通过进一步研究寻找出上述疾病患者在眼球运动方面的改变，或许有机会将眼球运动测量作为神经科领域的鉴别诊断的客观指标，为相关疾病患者带来早期诊断和鉴别诊断的福音。33 第5章结论第5章结论1、帕金森病患者视觉诱导水平扫视反应时间延长；2、帕金森病患者视觉诱导水平扫视反应时间延长与痴呆不完全相关；3、当扫视角度大于或等于25°时，帕金森病患者视觉诱导水平扫视平均峰速度降低，该结论仍需进一步验证。34 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致谢致谢春风拂过，绿意盎然。我在3年前的秋风中行色匆匆地来到吉林大学第二医院，然后又将在今年夏阳下依依不舍地离开这里。这3年里，我收获的远远超过时间本身：我在这里遇到了我的恩师陈秋惠老师，她言传身教地教会我医德和医术，逐个患者讲解知识和病情，一字一句地教会我病历书写，一丝不苟地教会我责任与担当，细致入微地让我了解生活和社会，让我受益终生；我在这里遇到了如姐妹兄弟一般的同学和朋友，体味到作为独生子女从未感受到的姐妹情深和兄弟情深，感受到共同进步的快乐和一起学习的喜悦；我在这里遇到了一群认真负责的医务工作者，一群令我肃然起敬的医生和护士，让我有了今后的学习工作中的榜样。我要感谢陈秋惠老师的教导和关心，让我有了前进的动力；感谢朱文婷、闫晓明、许锦花、许友征和父母的陪伴与支持，让我有了信心和勇气；感谢张医芝师兄、张颖师姐、南善姬老师、毛西京师姐和张基昌老师的教授和指引，让我有了努力的方向；感谢彭俊阳、雷淇松、刘晓阳、刘艳艳、高丰、黄娇、赵兴及葛小金等同学在我困难时刻的热情帮助，让我有了家的温暖；感谢贾格师姐、郭万旭师兄、韩英博师兄、林富师兄、徐小东、刘林师姐的关心和帮助，让我体会到温暖和真情；感谢吉林大学第二医院的全体医生和护士，让我有了提高和规范；感谢我接诊的所有患者，让我有了信心和经验。在时此刻，我要郑重地对你们说一声谢谢。谢谢大家！42