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学校代码：１０２８５学号：２０１４５２３３０１９ＳＯＯＣＨＯＷＵＮＩＶ硕士学位论文学位）业帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究ＤｎａｍｉｃＲｅｓｅａｒｃｈｏｎＲｅｔｉｎａＯｂｓｅｒｖｅｄｗｉｔｈＯｔｉｃａｌｙｐ’ＤＣｏｈｅｒｅｎｃｅＴｏｍｏｇｒａｐｈｙｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎｓｉｓｅａｓｅＰａｔｉｅｎｔｓ研究生姓名马丽婧指导教师姓名刘春风专业名称神经病学＾研究方向帕金森病所在院部苏州大学附属第二医院＾论文提交日期２０１７年５月 帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究中文摘要I 帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究中文摘要I 帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究中文摘要帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究中文摘要目的：应用光学相干断层成像术（OpticalCoherenceTomography,OCT）测量帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）患者视网膜神经纤维层（RetinalNerveFiberLayer,RNFL)厚度和黄斑区视网膜厚度、体积大小，研究其视网膜形态结构改变的临床特点，并探讨PD患者视网膜结构随着疾病的进展而发生的改变。方法：收集2013年7月至2016年5月于我院PD专病门诊就诊的42例早期PD患者的临床资料，对PD患者行“关期”统一PD评分量表（UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale，UPDRS）和Hoehn-Yahr(H-Y)分级评估，并于“开期”行所有眼科检查，入组其中37例PD患者为病例组。随机选择同期我院眼科门诊就诊的42例年龄、性别与之相匹配的正常健康人作为对照组。采用OCT技术对两组受检者行视网膜结构检查。纵向随访观察纳入其中22例PD患者，以同样的流程行与基线研究相同的检查项目。病例组和对照组之间采用独立样本t检验，随访前后的22例PD患者用配对t检验进行分析，采用Pearson或Spearman相关分析评估与RNFL相关的临床特征。结果：（1）基线横断面观察发现PD组和对照组之间的视盘周围RNFL厚度和黄斑区视网膜的体积、厚度存在显著差异。PD患者的平均RNFL明显薄于正常对照组(P＜0.001)，黄斑区视网膜的厚度和体积也显著比对照组小(P＝0.001)。（2）22例PD患者的配对t检验发现随访后的平均RNFL厚度和视盘周围各象限RNFL的厚度较基线水平明显变薄，黄斑区视网膜厚度和体积较前显著减小，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（3）相关分析发现PD患者的平均RNFL和其年龄、病程、H-Y分级、UPDRS总分之间呈负相关（P值分别为0.001，0.029，0.001，0.041），校正年龄和性别后发现平均RNFL和年龄、H-Y分级之间仍然呈负相关（P＜0.05），与左旋多巴等效剂量(L-DopaEquivalentDailyDose,LEDD)之间也有负相关（P＝0.012）。结论：PD患者较正常人的RNFL厚度及黄斑区视网膜厚度明显变薄，黄斑体积减小，纵向观察发现其RNFL厚度和黄斑区视网膜厚度较其基线水平明显变薄。PD患者视网膜结构的这一特异性改变与PD病程相关，可被OCT这种非侵入性检查所I 中文摘要帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究监测到，视网膜结构的特异改变可以作为评估PD疾病进展的一种生物学标记物。关键词：帕金森病；视网膜神经纤维层；光学相干断层成像作者：马丽婧指导教师：刘春风II 帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究英文摘要DynamicResearchonRetinaObservedwithOpticalCoherenceTomographyinParkinson’sDiseasePatientsAbstractObjective:ToinvestigatetheclinicalcharacteristicsofthechangesofretinalmorphologicalstructureinearlyParkinson’sdisease(PD)throughmeasuringthethicknessofretinalnervefiberlayer(RNFL)andmacular,aswellasthemacularvolumebyopticalcoherencetomography(OCT),andthenexplorethechangesofretinalmorphologicalstructurewiththeprogressofPD.Methods:43PDpatientswereenrolledinthestudywhocomefromourDepartmentofNeurologyfromJuly2013toMay2016.AllpatientsunderwentextensiveclinicalevaluationsincludingtheunifiedParkinson’sdiseaseratingscale(UPDRS)andHoehn-Yahr(H-Y)stagein“off”period.AlleyeexaminationsofPDpatientswereconductedin“on”period.37ofthe43PDpatientswerechosenthecasegroup.42age,gendermatchedhealthycontrolswereassessedinthisstudy.Subjectsoftwogroupsundertookretinaofretinalnervefiberlayer(RNFL)andmacularexaminationsbyhigh-definitionOCT.Alongitudinalstudyof22oftheinitial37PDpatientswereconductedthesameevaluationswiththesameflowpath.DifferencesbetweenPDandcontroleyesweretestedusingindependentsamplettest,andpairedttestwereusedtoanalyzethedifferenceofthe22follow-upPDpatients.Pearson’scorrelationswereusedtoanalyzethecorrelationsofretinadamageandclinicalcharacteristics.Results:AsignificantdifferencewasfoundbetweenthePDpatientsandcontrolsinRNFLthicknessandmacularvolume.AverageRNFLthicknessinpatientswithPDwassignificantlythinnerthaninhealthycontrols(P<0.001),thesameresultswerealsofoundintotalmacularthicknessesandmacularvolume(bothPvaluesare0.001).Inthelongitudinalstudy,therewasaremarkablereductionoftheRNFLandmacularthicknessesinPDpatients,aswellasmacularvolumes(P<0.05).AconspicuousnegativecorrelationwasfoundbetweentheRNFLthicknessinPDpatientsandtheage,diseaseduration,H&YstageaswellastotalUPDRSscore(respectivelyPvalueis0.001,0.029,0.001,0.041).NegativecorrelationstillexistedbetweenRNFLthicknessanddiseaseduration,LEDD,H&YstageIII 英文摘要帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究afteradjustedforageandsex(allP<0.05).Conclusions:EarlyPDpatientshavethinnerretinalthicknessesofRNFLandmacular，smallermacularvolumethanthoseinnormalcontrols,andtheyexhibitprogressivereductionsinthethicknessofRNFLandtotalmacular,aswellasmacularvolumeinthefollow-upobservation.Thedetectionwereassociatedwithdiseaseduration,whichcanbequantifiedbythenoninvasiveOCTtechnology.SpecificpatternsofretinadamagemaybeausefulpotentialbiomarkerforevaluatingtheprogressionofPD.KeyWords:Parkinson'sdisease;Opticalcoherencetomography;RetinalnervefiberlayerWrittenby:Li-jingMaSupervisedby:Chun-fengLiuIV 帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究目录前言....................................................................................................................................1材料和方法............................................................................................................................3一、研究对象....................................................................................................................3二、研究方法....................................................................................................................31、临床评估...................................................................................................................32、眼科检查...................................................................................................................4三、统计学分析................................................................................................................5结果....................................................................................................................................61.基线研究中病例组与对照组人口统计学和临床特征资料.........................................62.基线研究中病例组与对照组视网膜参数的比较分析.................................................63.病例组随访观察结果分析.............................................................................................84.37例PD患者平均RNFL与PD临床特征的相关性分析..........................................9讨论..................................................................................................................................10结论..................................................................................................................................13参考文献..............................................................................................................................14综述..................................................................................................................................17参考文献..........................................................................................................................24中英文对照缩略词表..........................................................................................................30攻读硕士学位期间公开发表的论文..................................................................................31致谢..................................................................................................................................32 帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究前言前言帕金森病（Parkinson’sdisease，PD)是一种中老年常见的年龄相关神经退行性疾病，其运动症状的出现以中脑黑质多巴胺能神经元的变性为主要原因。临床上除了典型的震颤、强直、运动迟缓等运动症状，焦虑、抑郁、认知功能障碍、睡眠障碍、自主神经功能障碍等非运动症状也会严重影响PD患者的日常生活，降低患者的生活质量[1]。视功能障碍是早期PD患者常见的非运动症状之一，作为影响PD患者生活质量的重要原因之一已经被广泛报道过[2]。其临床表现多种多样，主要包括复视、眼干涩、视力下降、色觉异常、时间空间对比敏感度下降及眼球运动感知能力异常等[3-5]，随着疾病进展，视幻觉的出现给PD患者带来了不可估量的生活困难[6]。多巴胺作为一种重要的神经递质，不仅在大脑突触传导中发挥重要作用，也参与了视网膜的视觉处理[7]。目前，国外研究已证明视网膜多巴胺能神经元的丢失是导致PD视觉功能受损的主要原因[8,9]。当视网膜细胞中的DA能神经元的减少影响视网膜神经节细胞的营养供应,引起视神经节细胞的进行性凋亡,最终导致视网膜神经纤维层(retinalnervefiberlayer,RNFL)厚度的变薄。光学相干断层扫描(OpticalCoherenceTomography，OCT)是一项无创的视网膜成像技术，可以对眼组织进行非接触式、非侵入性的断层成像，提供高分辨率的视盘周围视网膜神经纤维层（peripapillaryretinalnervefiberlayer，pRNFL)和黄斑区视网膜的断面图像。OCT能够将视网膜神经轴突的损害与视网膜的形态学改变相结合，目前已经应用于多发性硬化、阿尔茨海默病、多系统萎缩（MultipleSystemAtrophy,MSA）等多种神经系统疾病的诊断。目前国内外已有大量应用OCT技术探讨PD患者RNFL形态结构改变的研究，普遍发现PD患者RNFL厚度与正常人相比显著变薄[10-12]，也有研究发现其黄斑体积亦明显减小[12]。有研究认为PD患者RNFL形态结构的改变可能与PD的病程、严重程度、左旋多巴用药等有关[13,14]，但由于各研究所用OCT型号不同，所选PD患者病程严重程度不一致且缺乏大样本，而研究对象严重的抖动症状也可影响OCT检测1 前言帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究结果，故目前有关PD视网膜的研究尚存在异议。我们的研究是为了发现PD患者的视网膜厚度、黄斑体积与正常人的差异，并研究其随着PD病程而发生的改变，继而探讨RNFL能否作为一个评估PD病情进展的有用的生物学标记物。2 帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究材料和方法材料和方法一、研究对象纳入的研究对象为2013年7月至2016年6月在苏州大学附属第二医院神经内科PD专病门诊就诊的PD患者及神经内科住院治疗的早期PD患者43例，其中6例因高度近视、黄斑变性、白内障等而排除，余37例（74只眼）纳入病例组。选择同期在我院眼科门诊就诊的性别、年龄与之相匹配的42名健康人（84只眼）作为正常对照组，排除标准同PD组。1.纳入标准：所有患者均符合英国脑库的PD诊断标准，且Hoehn-Yahr分级(简称H-Y分级)均小于3级。2.排除标准：(1)脑血管病、脑炎、外伤、药物等所致的帕金森病综合征、遗传性帕金森病综合征、帕金森叠加综合征、特发性震颤，以及患有严重痴呆不能配合检查的患者；(2)患白内障、高度近视、先天性或有明确病因的青光眼及黄斑变性等眼部疾病；(3)眼科手术、眼底激光治疗史及眼部外伤史；(4)高血压、糖尿病等全身系统性疾病史。3.知情同意：所有患者均签署了参加本研究的知情同意书以及同意将视觉检测的数据进行研究，本研究也得到苏州大学附属第二医院院伦理委员会的批准。二、研究方法研究设计：本研究包括两个部分。首先，我们先进行了一项比较37例PD患者（74只眼）和性别年龄相匹配的42例健康对照组（84只眼）之间视网膜结构差异的横断面研究。在研究的第二部分，我们设计了一项前瞻性研究，以观察经过平均2.5年的病程进展，PD患者视网膜结构的进行性改变。其中，第二部分中有22例PD患者纳入了研究，其均为首次研究中病例组中的PD患者。1、临床评估所有入组的PD患者均在PD及运动障碍性疾病的专科病房进行全面的病史采集及临床评估。其内容主要包括以下几方面：（1）收集一般资料：由神经专科医生对所有参与者的一般情况进行记录，包括3 材料和方法帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究性别、年龄、PD病程、用药等病史资料。患者每日服用抗帕金森药物量计算为左旋多巴等效剂量(L-DopaEquivalentDailyDose,LEDD)（左旋多巴等效剂量=左旋多巴标准片*1+左旋多巴控释片*0．75+甲磺酸溴隐亭片*10+(左旋多巴标准片+左旋多巴控释片*0．75)*0．33(同时服用恩他卡朋片)+吡贝地尔缓释片*1+盐酸普拉克索片*100+盐酸司来吉兰片*10+雷沙吉兰*100+金刚烷胺*1）。（2）病例组运动症状评估：所有PD组患者均于“开期”状态由同一个熟练的神经专科医生进行肢体运动功能评估。首先对PD患者进行H-Y分级的评定以及统一帕金森病评定量表（UnifiedPDRatingScale,UPDRS）I、II、III和IV各部分的评分。2、眼科检查（1）眼科一般检查所有参与对象均行视力、裂隙灯显微镜及眼底检查。采用非接触眼压计同一时间测量眼压3次，以3次平均值为患者最终眼压，所有患者眼压均≤21mmHg（1mmHg=0.133kPa），矫正视力≥0.6，屈光度数≤±3.00D。裂隙灯显微镜检查眼前节正常，未见白内障、玻璃体混浊等明显影响屈光间质的疾病；眼底视盘正常，颜色红润，未见盘沿变薄及盘沿切迹，C／D≤0.5，两眼C／D差值<0.2；眼底未见与年龄无关的视盘、视网膜血管及黄斑病变等。（2）OCT检查所有完成上述临床评估的入组人员均于当日在我院眼科门诊完成双眼的OCT检测，且所有检查均由同一名熟练操作的眼科医生完成。采用第四代德国蔡司CirrusHD-OCT（CarlZeissMeditec,Inc,Dublin,CA）对所有参与者进行视网膜形态结构的扫描。OCT检测前对所有参与者使用0.25％托吡卡胺充分散瞳，根据受检者的屈光状态进行矫正以获得最清晰的图像。选择内注视方式，以视盘中心为圆心、直径为3.46mm的环形，在“OpticDisccube200×200”模式下行视盘周围RNFL扫描；以黄斑中心凹为圆心、直径为2.0mm的环形，在“MacularCube512×128”模式下行黄斑区扫描，获取扫描信息为双眼RNFL厚度（包括上方、下方、鼻侧、颞侧四个象限厚度和平均厚度）和黄斑区视网膜厚度（黄斑区平均视网膜厚度、中心凹视网膜厚度及黄斑区视网膜体积）。因为考虑到严重的肢体或躯干震颤症状会影响OCT的数据检测结果的真实性，所以需确保所有PD患者进行OCT检测时均处于“开”期状态。4 帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究材料和方法三、统计学分析采用SPSS19.0统计学软件对所有数据进行分析，正态分布的计量资料结果以均数±标准差形式表达，非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距[M(P25,P75)]表示。病例组和对照组间正态分布的计量资料的比较采用两独立样本t检验，非正态分布的计量资料及等级资料采用Mann-WhitneyU检验；PD组随访前后资料变化的比较分析采用配对t检验；采用Pearson或Spearman等级相关分析方法评价PD患者平均RNFL参数与PD患者性别、年龄、病程、LEDD、UPDRS得分、H-Y分级的相关性进行分析。以P≤0.05为差异有统计学意义。5 结果帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究结果1.基线研究中病例组与对照组人口统计学和临床特征资料参照上述的入排标准，完成临床评估、眼科一般检查及OCT成像的PD患者共有42例，经检查有5例发现有眼科疾病而排除，最终纳入病例组37例，男性21例（42只眼），女性16例（32只眼），年龄为60.43±8.43岁，病程为34.95±29.18月，LEDD275.74±95.16mg/day，H-Y分级为1.5（1.5,2）期，UPDRSⅢ评分为21.54±11.49分，UPDRS总分为33.81±15.20分。对照组纳入42例，男性23例（46只眼），女性19例（38只眼），年龄为57.31±9.54岁。两组之间年龄、性别无统计学差异（P＞0.05）（表1）。表1.PD组与健康对照组人口统计学资料的比较PD组HC组检验值P值（N=37，n=74）（N=42，n=84）年龄60.43±8.4257.31±9.531.5330.129性别（男，%）21（56.76%）23（54.76%）0.0320.859病程（月）34.95±29.18--LEDD（mg）275.74±95.16--H-Y分期1.5（1.5,2）--UPDRSIII21.54±11.49--UPDRS总33.81±15.20--注：PD=Parkinson’sdisease,帕金森病；HC=HeathyControl,健康对照组；UPDRS=UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale，统一帕金森病评分量表；H-Y分期=Hoehn&Yahrstage.LEDD=L-dopaequivalentdailydose，左旋多巴等效日剂量；P<0.05表示差异具有统计学意义(95%可信区间)。2.基线研究中病例组与对照组视网膜参数的比较分析OCT检测的PD组与正常对照组的视网膜形态结构参数，数据比较结果详见表2。PD患者的平均RNFL厚度较正常对照组[(94.73±7.36)μm比(102.70±5.12)μm，P<0.001]显著变薄，差异有统计学意义。病例组的上象限和下象限的RNFL厚度与正常对照组比较明显变薄(P均<0.05)，差异均有统计学意义；虽然病例组的鼻象限和颞6 帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究结果象限的RNFL厚度较正常对照组变薄，但两组间的差异均无统计学意义（P均＞0.05）（图1）。如表1所示，与正常对照组比较，PD组患者的黄斑区视网膜总厚度较薄[(275.99±12.29)μm比(286.21±12.72)μm，P=0.001]，黄斑区视网膜体积较小[(9.90±0.44)mm³比(10.31±0.43)mm³，P=0.001]，差异均有统计学意义。而黄斑区中央凹的视网膜厚度，早期PD组较正常对照组虽有所变薄[(248.35±23.49)mm³比(252.24±16.14)mm³，P=0.402]，但两组间差异未见统计学意义。图1.37例PD患者与42例正常人RNFL厚度比较的散点图表2.PD组与健康对照组视网膜参数的比较PD组HC组检验值P值（N=37，n=74）（N=42，n=84）平均RNFL厚度（μm）94.73±7.36102.70±5.12-5.646<0.001上象限（μm）121.05±11.97127.67±14.20-2.2210.029下象限（μm）122.49±14.28133.98±15.13-3.4570.001鼻象限（μm）66.50±6.8668.30±9.79-0.9330.343颞象限（μm）67.62±7.3471.66±12.02-1.7710.073黄斑中央凹厚（μm）248.35±23.49252.24±16.14-0.8600.402黄斑体积（mm³）9.95±0.4410.31±0.43-3.6290.001黄斑平均厚度（μm）275.99±12.29286.21±12.72-3.6010.001注：PD=Parkinson’sdisease,帕金森病；HC=HeathyControl,健康对照组；UPDRS=UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale，统一帕金森病评分量表；H-Y分期=Hoehn&Yahrstage.LEDD=L-dopaequivalentdailydose，左旋多巴等效日剂量；RNFL=Retinalnervefiberlayer，视网膜神经纤维层；P<0.05表示差异具有统计学意义(95%可信区间)。7 结果帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究3.病例组随访观察结果分析我们对所有基线研究中的PD患者进行了第二次随访，随访间隔时间平均为2.5年，并对到访者进行了与基线观察中相同项目的检查。在37例PD患者中，有2例患者最终诊断为多系统萎缩（MultipleSystemAtrophy，MSA），有3例患者因车祸或者脑梗死而生活不能自理，有2例患者因眼科手术而不能纳入研究，有4例患者失联，4例患者拒绝参与随访，故最终有22例PD患者纳入了第二次的随访观察研究。通过配对t检验，我们发现与基线水平相比，经过平均2.5年后，22例PD患者的LEDD较前明显增加[(452.50±66.8)mg比(275.74±95.16)mg，P=0.001]，差异有显著统计学意义。H-Y分级和UPDRS评分分析差异未见统计学意义。与基线水平相比，随访后PD患者所有视网膜参数均较前显著减小（P均<0.05），差异有统计学意义；而黄斑中央凹视网膜厚度[(254.30±22.10)μm(比250.68±17.84)μm，P=0.365]较前虽然有变薄趋势，但差异未见统计学意义（表3）。表3.22例PD患者随访前后临床资料与视网膜参数的比较PD基线PD随访检验值P值LEDD（mg）267.50±72.46452.50±66.80-3.7820.001H-Y分期1.5(1.5,2.0)2.0(1.5,2.0)-1.4290.153UPDRSIII21.14±8.1121.09±9.310.0220.983UPDRS总33.86±10.9935.59±10.39-0.6680.511视网膜参数平均RNFL厚度（μm）94.75±6.7988.73±7.146.191<0.001上象限（μm）121.82±10.88112.41±17.423.2420.004下象限（μm）121.57±14.37112.50±18.483.1400.005鼻象限（μm）66.48±7.5263.20±7.853.4450.002颞象限（μm）68.30±7.3065.46±6.673.4500.002黄斑中央凹厚（μm）254.30±22.10250.68±17.840.9250.365黄斑体积（mm³）9.98±0.399.69±0.643.0020.007黄斑平均厚度（μm）276.66±10.99269.11±17.802.8340.010注：PD=Parkinson’sdisease,帕金森病；UPDRS=UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale，统一帕金森病评分量表；H-Y分期=Hoehn&Yahrstage.LEDD=L-dopaequivalentdailydose，左旋多巴等效日剂量；RNFL=Retinalnervefiberlayer，视网膜神经纤维层；P<0.05表示差异具有统计学意义(95%可信区间)。8 帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究结果4.37例PD患者平均RNFL与PD临床特征的相关性分析为进一步探讨PD患者视网膜厚度变化与PD临床特征之间是否存在一定相关性，我们将PD患者的平均RNFL厚度与PD患者的病程、LEDD、H-Y分级及UPDRS得分进行Pearson或Spearman相关性分析，结果如表4所示。在PD患者中，其平均RNFL厚度与年龄、PD病程、H-Y分级及UPDRS总分均呈负相关(r=-0.521、-0.359、-0.580、-0.338，P均<0.05)，即PD患者的年龄越大、病程越长、H-Y分级和UPDRS总分越高，提示其平均RNFL厚度越薄。在校正年龄和性别后，PD患者的病程、H-Y分级仍与平均RNFL呈负相关，此外也发现RNFL与LEDD呈负相关（P=0.012）。而性别和UPDRSIII与平均RNFL厚度之间始终未见相关性。表4.37例PD患者RNFL与临床相关数值的相关性分析RNFLRNFL校正年龄、性别rP值rP值年龄-0.5210.001--性别*-0.2020.231--病程-0.3590.029-0.2980.032LEDD-0.1010.571-0.3460.012H-Y分期*-0.580<0.001-0.4360.013UPDRSIII-0.3110.061-0.0500.725UPDRS总-0.3380.041-0.1140.422注：*为Spearman相关分析，其余为Pearson相关分析；PD=Parkinson’sdisease,帕金森病；UPDRS=UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale，统一帕金森病评分量表；H-Y分期=Hoehn&Yahrstage.LEDD=L-dopaequivalentdailydose，左旋多巴等效日剂量；RNFL=Retinalnervefiberlayer，视网膜神经纤维层；P<0.05表示差异具有统计学意义(95%可信区间)。9 讨论帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究讨论视觉损害是PD患者临床常见的一类非运动症状，尚未接受治疗的早期PD患者即已存在泪液分泌异常、眼睑炎、眨眼频率及幅度减小导致的眼球表面易激惹症状[15]。随着疾病进展，视幻觉的出现严重影响了患者的生活质量。但是，由于PD引起的视功能损害多数表现隐袭，与年龄老化、老年眼部疾病及药物因素混杂有关，患者常缺乏特异性主诉，难以引起临床医师的重视，临床诊断率低。目前对PD患者的诊断主要依靠临床病史及典型运动症状，仍缺乏客观依据的生物学标记物，对PD患者而言，利用OCT定量监测其视网膜形态结构的变化对PD的早期诊断以及临床病情评估有一定的参考价值。目前关于PD视觉损害的机制和表现形式，及其与疾病进展及预后的关系等还缺乏系统性的认识。众所周知，PD突出的病理改变特征为中脑黑质多巴胺能神经元变性坏死，纹状体多巴胺含量显著减少[16]以及黑质残存神经元胞质内出现路易小体(Lewybody，LB)。其实PD患者多巴胺能神经元的丢失不仅仅局限于中脑黑质，相关PD动物模型发现视网膜多巴胺能神经元的丢失和病变是导致PD视觉功能受损的病理基础[9,17]。存在于视网膜网间细胞、无长突细胞及神经节细胞内的多巴胺,不仅参与光信号的传播,将光信号传递给视网膜神经细胞,进行整合后传入视觉中枢;而且DA能神经元还可以为视网膜神经节细胞（retinalganglioncells,RGC）提供营养,促进视网膜神经节细胞的生长和发育,为视觉传导提供帮助[9,10]。随着视网膜细胞中的DA能神经元的减少,视网膜神经节细胞（RGC）逐渐凋亡,导致视觉传入冲动的减少，最终出现视功能受损表现，在形态结构改变上表现为视网膜厚度变薄及体积减小[18]。OCT是视网膜病变的客观检测方法，可以精确提供视网膜横断面的图像，三位一体地分析视网膜厚度、RNFL以及视盘，显示视网膜细微结构的变化，并进行精确的量化，对判断视网膜形态结构的变化有重要价值。本研究利用最新一代分辨率极高的HD-OCT对早期的PD患者和正常受检者进行了详细的视神经盘旁及黄斑区的视网膜形态结构的测量。实际上，既往有大量研究发现并随之明确了PD患者的RNFL厚度变薄[10,11,13,19,20]。我们的研究结果与既往一10 帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究讨论致，发现PD患者与正常人相比其视神经盘旁的平均RNFL厚度和上象限、下象限RNFL厚度明显变薄，黄斑区平均视网膜厚度及体积明显小于正常人。早在2004年以色列研究团队首次利用分辨率较低的TD-OCT检测到10例PD患者RNFL的改变，发现其视神经盘旁的下象限和颞象限厚度较正常人明显变薄[10]。随后陆续有相关研究报道通过OCT检测发现PD患者的平均RNFL厚度和/或上、下、鼻、颞象限的RNFL厚度与正常人相比皆有不同程度的改变[13,21]。之所以出现不同的研究结果，考虑有以下几种可能：1.曾有研究表明RNFL厚度的测量可能受OCT机器型号的影响[20]，我们采用的CirrusHD-OCT是最新一代的OCT设备，与上述研究所选OCT型号不同。2.病例组人员存在选择差异。3.样本量的大小4.PD患者疾病严重度及病程不同。目前关于视网膜形态的改变是否是PD患者的神经变性进展的早期标志，尚无确切的定论，我们仍需进一步对PD的视网膜损害进行多中心、大样本的前瞻性研究。关于黄斑区视网膜的厚度改变，本研究发现病例组黄斑平均厚度及体积明显变薄变小，黄斑中心凹厚度较正常人变薄，但差异无统计学意义。推及原因，我们认为黄斑中央凹为围绕黄斑中心约1mm的区域，该处视网膜最薄，仅有视锥细胞，其神经节层在其旁侧散开，而PD患者视网膜变薄的主要原因为RGC中多巴胺神经元的丢失[18]，因此从解剖学上解释PD患者的黄斑中央凹视网膜厚度不会受影响，但是也有研究发现了不同的结果[22]。本课题也研究了PD患者经过平均2.5年后视网膜结构的进展性改变，这也是把OCT作为评估PD病程进展的生物学标记物的首次前瞻性研究。在研究中我们发现，随着病程进展，LED较前有明显的增加，差异有统计学差异；而H-Y分级和UPDRS并无明显改变。我们认为，随着病程进展药物剂量改变较运动症状评估更敏感。除此之外，PD患者进行OCT检查及UPDRS评分均在其药物“开”期，此时其运动症状控制较好[23]。需要值得强调的是，与基线水平相比较，经过随访我们发现平均RNFL厚度和上、下、鼻、颞四个象限的RNFL厚度都显著变薄，黄斑的厚度和体积也有明显减小。相关分析中发现经过校正了年龄、性别后，视盘旁的平均RNFL厚度与PD病程、LEDD和H-Y分级之间存在显著负相关，即提示PD患者的视网膜厚度及体积会随着PD疾病的进展而逐渐变薄或减小，这个结果与目前关于PD视网膜形态结构改变的许多研究具有相似点[10,13,21,24-26]。就我们所知，这是首次在PD患者中应用OCT观察视网膜形态结构进展性改变11 讨论帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究的研究。尽管在研究中有15例PD患者因为各种各样的原因未能完成随访，但完成研究的22例PD患者均经过两次相同的检查，故我们可以保证随访研究的有效性和准确性。这项研究说明在PD患者中，RNFL厚度和黄斑体积随着病程的进展性改变可以由OCT检测量化获得具体数据，这项技术在研究神经退行性疾病的进展中发挥了重要作用。相关分析中进一步发现OCT可以作为一项非侵入性的无创技术来监测PD视网膜损害的严重程度，评估PD的疾病进展。帕金森患者多巴胺能神经元的生成和释放都减少,致使视网膜内多巴胺能神经元减少。多巴胺能神经元是一种非常重要的神经递质,随着这种递质的减少,视觉传导通路即从视网膜至视神经、至外侧膝状体,至枕叶视觉中枢功能减退[9,10]。由于视网膜神经节细胞由于DA减少逐渐凋亡,必然导致视觉传入冲动的进一步减少,加重外侧膝状体神经元的废用性萎缩和变性,从而不能为神经节细胞提供充足的营养，这种恶性循环可能在早期PD患者视功能损伤的进展中起到了重要作用[27,28]。然而，我们并没有在相同的时间里对正常对照组进行第二次随访观察，这是本研究一个严重的不足之处。有研究指出正常人的RNFL结构会发生明显的与年龄相关的改变[29-31]，而且年龄也与视网膜神经元的缺失有重要联系[32,33]。而亦有研究指出视网膜厚度每年和年龄相关的损失达0.3～0.6%[34,35]，由此我们推测即使我们对正常人做了相同的观察研究，也会因为厚度改变极其微小而得不到有意义的结果，因为PD患者的RNFL改变还是主要与疾病进展相关。而且，我们37例PD中有22例患者完成了随访，由此也可以部分抵消由于年龄因素导致的差异。快速眼动睡眠期行为障碍(REMsleepbehaviordisorder，RBD)不仅是PD的非运动症状，还与突触核蛋白病关系密切，是PD等突触核蛋白病早期诊断及重要预测的生物学指标[36,37]，而且严重影响着PD患者临床特点和疾病进展。本研究中心一项研究发现RBD也影响了PD患者的RNFL厚度[38]。然而，在本研究中，我们并没有对所有PD患者行多导睡眠监测来排除RBD的可能性，如果患者合并RBD那么其RNFL厚度的改变也有可能是由于RBD的存在引起。总之，本研究的PD患者经过随访观察发现视盘旁RNFL的厚度和黄斑区视网膜厚度和体积较基线水平明显变薄或减小，这种改变与PD疾病进展相关，可由OCT这种非侵入性技术监测到，故而我们认为PD患者视网膜形态结构的这一特异性改变可以作为一种有用的生物学标记物来评估PD的疾病进展。12 帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究结论结论1.PD患者与正常人相比存在一定程度的视网膜形态结构损害。2.随着疾病的进展，PD患者RNFL厚度越来越薄，黄斑区视网膜厚度和体积也进行性变薄减小。3.PD患者的视网膜损害与病程、LEDD、疾病严重程度有一定相关性，可作为PD病情进展的随访观察指标之一。4.应用OCT技术可以发现PD患者视网膜形态结构的特异性改变，这一特异性改变可以作为评估PD疾病进展的生物学标记物。13 参考文献帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究参考文献[1]ChaudhuriKR,HealyDG,SchapiraAH,etal.Non-motorsymptomsofParkinson'sdisease:diagnosisandmanagement[J].LancetNeurol,2006,5(3):235-245.[2]Bodis-WollnerI.VisualizingthenextstepsinParkinsondisease[J].ArchNeurol,2002,59(8):1233-1234.[3]JacksonGR,OwsleyC.Visualdysfunction,neurodegenerativediseases,andaging[J].NeurolClin,2003,21(3):709-728.[4]ArmstrongRA.VisualsymptomsinParkinson'sdisease[J].ParkinsonsDis,2011,2011:908306.[5]ArchibaldNK,ClarkeMP,MosimannUP,etal.VisualsymptomsinParkinson'sdiseaseandParkinson'sdiseasedementia[J].MovDisord,2011,26(13):2387-2395.[6]GoetzCG,StebbinsGT,OuyangB.VisualplusnonvisualhallucinationsinParkinson'sdisease:developmentandevolutionover10years[J].MovDisord,2011,26(12):2196-2200.[7]DjamgozMB,HankinsMW,HiranoJ,etal.Neurobiologyofretinaldopamineinrelationtodegenerativestatesofthetissue[J].VisionRes,1997,37(24):3509-3529.[8]HarnoisC,DiPaoloT.DecreaseddopamineintheretinasofpatientswithParkinson'sdisease[J].InvestOphthalmolVisSci,1990,31(11):2473-2475.[9]Bodis-WollnerI.VisualdeficitsrelatedtodopaminedeficiencyinexperimentalanimalsandParkinson'sdiseasepatients[J].TrendsNeurosci,1990,13(7):296-302.[10]InzelbergR,RamirezJA,NisipeanuP,etal.RetinalnervefiberlayerthinninginParkinsondisease[J].VisionRes,2004,44(24):2793-2797.[11]AakerGD,MyungJS,EhrlichJR,etal.DetectionofretinalchangesinParkinson'sdiseasewithspectral-domainopticalcoherencetomography[J].ClinOphthalmol,2010,4:1427-1432.[12]ArchibaldNK,ClarkeMP,MosimannUP,etal.RetinalthicknessinParkinson'sdisease[J].ParkinsonismRelatDisord,2011,17(6):431-436.[13]AltintasO,IseriP,OzkanB,etal.CorrelationbetweenretinalmorphologicalandfunctionalfindingsandclinicalseverityinParkinson'sdisease[J].DocOphthalmol,2008,116(2):137-146.14 帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究参考文献[14]SatueM,ObisJ,RodrigoMJ,etal.OpticalCoherenceTomographyasaBiomarkerforDiagnosis,Progression,andPrognosisofNeurodegenerativeDiseases[J].JOphthalmol,2016,2016:8503859.[15]BiousseV,SkibellBC,WattsRL,etal.OphthalmologicfeaturesofParkinson'sdisease[J].Neurology,2004,62(2):177-180.[16]ChenW,TanYY,HuYY,etal.CombinationofolfactorytestandsubstantianigratranscranialsonopraphyinthedifferentialdiagnosisofParkinson'sdisease:apilotstudyfromChina[J].TranslNeurodegener,2012,1(1):25.[17]TattonWG,KwanMM,VerrierMC,etal.MPTPproducesreversibledisappearanceoftyrosinehydroxylase-containingretinalamacrinecells[J].BrainRes,1990,527(1):21-31.[18]GuptaN,YucelYH.Glaucomaandthebrain[J].JGlaucoma,2001,10(5Suppl1):S28-29.[19]HajeeME,MarchWF,LazzaroDR,etal.InnerretinallayerthinninginParkinsondisease[J].ArchOphthalmol,2009,127(6):737-741.[20]YuJG,FengYF,XiangY,etal.RetinalnervefiberlayerthicknesschangesinParkinsondisease:ameta-analysis[J].PLoSOne,2014,9(1):e85718.[21]MoschosMM,TagarisG,MarkopoulosI,etal.MorphologicchangesandfunctionalretinalimpairmentinpatientswithParkinsondiseasewithoutvisualloss[J].EurJOphthalmol,2011,21(1):24-29.[22]SatueM,Garcia-MartinE,FuertesI,etal.UseofFourier-domainOCTtodetectretinalnervefiberlayerdegenerationinParkinson'sdiseasepatients[J].Eye(Lond),2013,27(4):507-514.[23]RothNM,SaidhaS,ZimmermannH,etal.PhotoreceptorlayerthinninginidiopathicParkinson'sdisease[J].MovDisord,2014,29(9):1163-1170.[24]SatueM,SeralM,OtinS,etal.RetinalthinningandcorrelationwithfunctionaldisabilityinpatientswithParkinson'sdisease[J].BrJOphthalmol,2014,98(3):350-355.[25]JimenezB,AscasoFJ,CristobalJA,etal.DevelopmentofapredictionformulaofParkinsondiseaseseveritybyopticalcoherencetomography[J].MovDisord,2014,29(1):68-74.[26]KirbasS,TurkyilmazK,TufekciA,etal.Retinalnervefiberlayerthicknessin15 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帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究综述综述帕金森病的视觉功能障碍研究马丽婧综述刘春风审校帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)是一种好发于中老年人的神经系统变性疾病，其主要病理变化为中脑黑质多巴胺能神经元的变性、丢失，以及α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集的路易小体(Lewybody)形成；病因复杂,与年龄老化、环境因素以及遗传因素等密切相关，临床上以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常为主要运动症状。最早认为PD是一种不伴有感官病理改变的纯运动障碍性疾病，随着研究进展发现，帕金森病患者除了典型的运动症状外，还表现为感觉障碍、睡眠障碍、自主神经功能紊乱、情绪及认知功能改变等一系列的非运动症状，这些非运动症状可出现于运动症状之前，可伴随在PD进展的整个过程中，甚至严重影响患者的生活质量[1]。近年来随着神经眼科学的发展研究，PD视觉功能改变也受到越来越多的关注，研究发现PD患者视觉功能损害具有多种临床表现形式[2]，某些视觉指标可能具有一定早期诊断价值。此外，纵向观察还发现，某些视觉损害指标可随着疾病的进展而发展，对PD患者临床病情评估具有一定意义。本文就PD视觉功能改变的临床表现及研究现状，及其对患者的影响、可能存在的病理机制等方面的内容进行综述。一、PD相关视觉功能改变的临床表现及其对患者的影响帕金森病患者经常主诉有视觉功能损害的问题，在一项问卷调查研究中发现，78%的PD患者至少存在一种视觉方面的症状，包括阅读困难、复视和误判的对象和距离等[3,4]。视幻觉在帕金森病中也很常见，有报道发现其发病20年后的发生率高达74%[5,6]，深入了解帕金森病视觉感知的改变将大大增强我们管理视幻觉的能力。但是因为PD相关视功能改变临床表现隐匿，并受年龄、多巴胺能药物等混杂因素影响，在临床识别度不高，疾病早期没有引起足够的重视，综合文献报道，PD相关视功能改变的临床表现及其对患者的影响主要包括以下几个方面：17 综述帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究1.视力异常视力是视网膜分辨影像的能力，主要因视网膜赤字等眼科因素而引起，而不是因大脑皮质疾病的影响。PD患者的视力可能受损[3]，而这种影响不能被多巴胺能药物纠正。统一帕金森病评分量表（UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale，UPDRS）运动部分评分较高的PD患者可以预测其有视力受损[3]，然而这种差异是很小的[7]，而且在未治疗的早期PD患者[8]或在一些研究涉及的中期阶段的患者并没有发现此种现象[9]。目前认为，PD患者视力损害，可能是由于视网膜多巴胺能缺乏，眼球运动异常以及眨眼频率下降所致。2.对比敏感度下降对比敏感度（contrastsenstivity，CS）是辨别物体边界的能力，它因眼睛（包括视网膜）损伤，以及丘脑或皮质损害而受到影响。CS损害导致老年人容易发生跌倒，明适应及暗适应能力下降，并使视物、阅读等日常生活能力受损。在使用同样大小字母的视力表，但减少对比度的测试中，发现PD患者有正常的视力但是对比度受到损害[10]。更多的定量测量研究发现，PD患者的CS在一定范围内的空间频率选择性和黄斑中心凹及周围部分都收到损害[11]。目前认为，PD患者CS损害主要因视网膜细胞的多巴胺能缺乏，引起视网膜信息加工和调节功能异常导致。早期或者中期PD患者CS受损应用左旋多巴治疗均可部分逆转[12,13]，但随着疾病进展最终会再次恶化[14]。3.色觉异常即使在疾病的早期阶段，未经治疗的PD患者中也有人存在颜色识别和辨别能力的下降[15]，且随着疾病逐渐进展，治疗或者未治疗的PD患者的色觉视觉损害都会逐渐加重[14,16]。应用法尔斯沃斯-孟塞尔（Farnsworth-Munsell，F-M）100色棋检测方法，可以定量的对患者进行颜色辨别能力检测[17]，但是受认知功能和运动功能障碍的影响，尚需排除此种混杂因素。有研究认为红、绿色谱的损害是PD颜色视觉损害的主要特点[11]，而黄、蓝色谱损害则是年龄因素混杂影响导致的结果[18]。目前尚不清楚PD色觉视觉异常反映视网膜病变还是皮质疾病,很有可能是多因素混杂导致，其病理生理机制复杂，有学者认为很可能是α-突触核蛋白病的的共同特点[19]。4.眼球运动异常据报道，有75％的PD患者在眼球扫视和追踪视物时会出现异常，一般表现为眼球扫视运动及平稳跟踪运动异常，采用临床检查和眼震电图可以进行检测。与正常老年人相比，PD患者眼球扫视的反应时间延长、水平扫视时最大速度减慢，眼球扫视18 帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究综述幅度减小，扫视运动时不能到达目标物体，眼球平稳追踪视物过程中会出现多个小幅度眼球扫视的干扰[20]。除此之外，PD患者还可表现为辐辏不足，影响近视活动，阅读时可出现复视[21,22]。明显的眼球运动异常，如早期的扫视速度下降，扫视延迟和垂直扫视麻痹出现时，通常提示非典型帕金森综合征，有利诊断为进行性核上性麻痹（ProgressiveSupranuclearPalsy，PSP）[23]。5.运动知觉异常运动知觉是对运动的方向、速度的判断以及根据运动线索识别简单形状的能力。PD患者的运动知觉明显受损，比起静止的物体，患者发现一个运动的光点尤其困难，这与正常模式相反，通常运动的光点先被察觉然后才被识别[24,25]。虽然在一项速度辨别试验中，PD患者与健康对照组之间未发现明显差异[26]，但PD患者在监测运动方向方面较对照组来说仍有较高的阈值[27]。有研究表明PD患者运动识别能力，视觉注意力和视空间能力均显著降低，且运动知觉的损害会明显加重PD患者的运动症状[7]。当控制视力和CS差别之后，上述差异消失，提示视网膜损害才是导致PD患者上述运动知觉下降的主要原因。6.视幻觉调查研究显示30％～60％的PD患者存在视幻觉现象，特别是接受左旋多巴及多巴胺能受体激动剂治疗的中晚期PD患者，以及确诊为PD痴呆的患者，其视幻觉的发生率更高[5,28,29]。PD患者的视幻觉影像内容多是形象生动的动物或人，也可能是映在墙上的某些形状，一些物体或光线[30]，一般持续数秒及数分钟后消失32。视幻觉的产生可能是由于PD患者调节和控制外部信息知觉和自身产生视觉图像的功能紊乱导致[5]。研究报道PD患者视幻觉的出现与年龄、PD病程、睡眠障碍、认知功能的下降、焦虑抑郁、多巴胺药物剂量及使用时间等多种因素相关[31]。目前关于PD视幻觉与其相关危险因素之间的潜在作用机制尚不明确，但视幻觉的存在给患者及其家属带来了不可估量的后果。二、PD视觉损害的电生理、影像学改变2.1视觉诱发电位视觉诱发电位（visualevokedpotential，VEP）是大脑皮质枕叶区对视刺激发生的电反应，代表视网膜接受刺激后，经视觉通路传导至枕叶皮层引起的电位变化，能提示视觉径路的传导阻滞，反映的是一种功能改变[32]。VEP可反映从视网膜至枕叶19 综述帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究皮质整个视路的功能情况，视路任何位置的影响都可以在VEP中表现出来，VEP主要有N75、P100和N135三个主要波。其中，P100波因其波形稳定、可重复性高等优势，P100潜伏期以及波幅的改变成为临床上视路疾病的诊断及评估治疗效果的重要客观指标[33]。PD患者的VEP发生异常改变，其P100潜伏期较正常人显著延长，且异常程度随PD病程及严重程度而变化，二者呈正相关[33,34]。通过观察P100潜伏期的变化，可以对PD的早期诊断、病情进展及治疗效果等方面作出正确的评估，且该法操作简便，非创伤性，易于重复，有一定的临床参考价值。2.2视网膜电图视网膜电图（electroretinogram，ERG）的基本原理是视网膜受到光刺激后，不同细胞产生的不同电位，最终形成复合波，通过改变光、刺激光及记录的条件，可以反映视网膜感光细胞层、内核细胞层等不同细胞层的功能[48]。临床上最常用的是多焦视网膜电图（multifocalelectroretinogram,mf-ERG），它是近年来逐渐发展起来的一种优于局部和全视野视网膜电图的新型电生理记技术，它能准确、快速、客观、定量和敏感地记录后极部多个细小部位视网膜功能，在视网膜病变、青光眼等疾病的早期诊断、视功能评定方面具有独特的价值。有研究发现PD患者在各种不同光照条件下行ERG检查，均出现b波减少、波幅下降和P50波潜伏期的延长，可反映视网膜多巴胺能神经元的功能损害[35,36]。故mf-ERG可以客观地反映PD患者由于视网膜内多巴胺含量减少所引起的病理变化，对PD的诊断及多巴胺前体药物治疗监测具有重要的辅助作用[36]。2.3光学相干断层扫描光学相干断层扫描（opticalcoherencetomography,OCT）是一种高分辨率的横截面断层影像学检查方法，可以在活体显示生物学组织的细微结构，OCT能显示眼前段(角膜、前房、前房角、虹膜、睫状体、晶状体等)、视网膜及脉络膜的截面图像，可用于眼前段及眼底病变的定位和定量检测，反映其形态、厚度并提供相关参数，具有操作简单快速、灵敏度高、数据可靠、分辨率高且安全无创等优点，在眼科临床工作中具有较高的应用价值。PD患者常伴发视觉损害，虽然色觉、VEP或ERG可用于检查视觉功能损害，但只能检测整体视觉通路是否有异常，不能辨别具体的损害部位或损害程度。最近几年关于PD的眼科研究越来越多，有研究利用OCT检测发现PD患者的视神经盘旁的20 帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究综述视网膜神经纤维层（retinalnervefiberlayer，RNFL）和黄斑区的视网膜形态结构存在不同程度的损害，主要表现为视网膜厚度的变薄及体积的减小[37-39]。目前普遍认为PD患者视网膜厚度变薄的主要原因是视网膜无长突细胞、神经节细胞中多巴胺能神经元的丢失，OCT研究将有助于进一步明确视网膜形态的改变在PD诊断、鉴别诊断中的价值及意义。三、PD视觉障碍的病理生理学机制PD的主要病理改变特征为中脑黑质多巴胺能神经元变性坏死，纹状体多巴胺含量显著减少[40]以及黑质残存神经元胞质内出现路易小体(Lewybody)，当黑质纹状体多巴胺能神经元丢失50%以上就会出现PD典型的运动症状。其实PD多巴胺能神经元的丢失不只局限于中脑黑质，多巴胺不仅是中枢神经系统的重要神经递质，也是视网膜富含的重要活性物质。多巴胺也出现于视网膜神经节细胞（retinalganglioncells,RGC）、多巴胺能神经元投射至胆碱能基底核及内嗅皮层的神经通路[41]，且很可能是PD中枢神经系统两个最初出现病理变化的部位。1988年首次报道了PD视网膜多巴胺免疫组化活性下降[42]，随后又于1990年尸检组织病理研究发现，与正常人或接受左旋多巴治疗的PD患者相比，未接受左旋多巴治疗的PD患者视网膜多巴胺显著减少[43]。相关PD动物模型也发现视网膜多巴胺能神经元的丢失减少是导致PD视觉功能受损的主要病理机制[41,44]。另外，PD患者的外侧膝状体以及视觉皮层等高级视觉区域也可能受损[45]。多巴胺不仅是中枢神经系统的重要突触递质，在视网膜的视觉信息传递过程中也起到至关重要的作用[46]，PD患者视网膜多巴胺的缺乏可通过改变视网膜神经节细胞的感受域值进而影响其视觉信息传输加工[47]。存在于视网膜网间细胞、无长突细胞及神经节细胞内的多巴胺,不仅参与光信号的传播,将光信号传递给视网膜神经细胞,进行整合后传入视觉中枢；而且多巴胺能神经元还可以为RGC提供营养,促进RGC的生长和发育,为视觉传导提供帮助[38,44]。随着视网膜细胞中的DA能神经元的减少,RGC逐渐凋亡,导致视觉传入冲动的进一步减少，加重外侧膝状体神经元的废用性萎缩和神经变性，从而不能为RGC提供充足的营养，这种恶性循环可能在早期PD患者视功能损伤的进展中起到了重要作用[48,49]。患者最终出现视觉功能受损的临床表现，在形态结构改变上表现为视网膜厚度变薄及体积减小[38,50,51]。四、抗PD药物在视觉障碍中的作用21 综述帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究帕金森药物可以调节眼部的视觉处理，左旋多巴可以改善PD色觉和CS功能[12,52]，而且可以改善PD的VEP异常[34]，为缺乏多巴胺的下游视觉传导通路提供基础用量。但是L-DOPA对高级视觉功能的作用却并不理想。PD药物与PD相关视幻觉的之间的关系并未完全了解透彻，早期研究报告认为视幻觉的发病率与左旋多巴的治疗剂量和用药时间有关[53,54]。然而，最近的研究结果却模棱两可。某些研究在L-DOPA使用剂量和使用时间长短与PD有无视幻觉之间并未发现任何差异[55]。但是对于应用L-DOPA治疗出现症状波动的患者来说，关期视幻觉的出现是公认的药物副作用[56]。最近一项研究发现，大多数伴有视幻觉的PD患者都在服用L-DOPA[57]，且并未发现与其他PD药物有关。然而,有双盲对照试验发现，与应用安慰剂或L-DOPA相比，使用多巴胺受体激动剂出现视幻觉的概率更高[58-60]。通过逐渐减少多巴胺受体激动剂用量来治疗视幻觉这一常规方法正说明了这一观点[61]。抗胆碱能药物是晚期PD患者出现视幻觉或谵妄的公认原因[62]，金刚烷胺也会引发幻觉，故当幻觉发生时，这两种药都应该减量或停用[63]。五、视觉损害在PD早期诊断和病情评估中的价值PD患者的视觉功能改变表可能是PD的敏感性标志物。在一项研究中发现，在诊断为PD的最初3年内的患者，色觉和CS的异常对于PD的早期诊断比其他任何非运动症状（包括嗅觉减退和睡眠障碍）都有较好的辨别能力[64]。虽然关于色觉和CS改变的确切病理变化还不清楚，但是视觉知觉的变化在疾病的早期阶段已经引起关注。视觉测量将很可能是PD疾病早期一个有用的的标记，尤其是在特定的PD亚组的患者，如那些早期即有认知功能受损的患者。视觉知觉缺陷（不同于动眼神经变化）很少有在PSP、多系统萎缩（MultipleSystemAtrophy，MSA）或皮质基底节综合征（CorticobasalSyndrome，CBS）等PD叠加综合征中报道。视觉功能的异常可有助于原发性PD与这些相似疾病的鉴别。PD的一种疾病进展理论认为大脑皮质直到疾病的晚期才被破[65]。Muller等对PD患者的视功能和ERG进行长期随访，发现随着PD病程的延长，视功能异常的发生率增高，同时还伴有VEP检查P300潜伏期的延长，提示高级视觉皮层功能的异常[16]。随着技术的进步，把OCT测量视网膜形态结构和视觉的电生理检查相结合，可明显提高PD的诊断率[66]。视网膜损害在PD早期即可出现，可能是PD早期诊断的一项敏感指标，它也可能是反映PD疾病进展的指标之一[67,68]。有研究发现在排除年22 帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究综述龄、病程等混杂因素的影响后，视网膜损害会随着PD患者病程延长和病情进展逐渐加重，与H-Y分级具有显著相关性[69,70]。PD患者两眼之间的视网膜厚度也存在差异[71]，有研究发现PD患者双眼视网膜损害的程度与运动症状的偏侧性有关，即运动症状最重侧的对侧眼视网膜厚度较同侧眼损害更严重[72,73]，这一发现对于PD临床特点的多样性提供了一定的参考价值。视觉症状也可以预测疾病结果，有研究认为视幻觉是PD痴呆的发病先照[74]。有调查发现在养老院居住的PD患者中，除了年龄、认知障碍和压力性溃疡等原因，视幻觉问题的出现同样被认为是病死的预测因素[75]。识别视幻觉的存在可能对在疾病早期应用胆碱酯酶抑制剂的分层治疗有至关重要的作用，也可以明确在预防PD痴呆的临床试验中可予之行疾病修饰干预措施的人群。六、总结与展望PD患者存在一定程度的视觉功能及视网膜结构的损害，因患者的视功能损害早期多表现隐袭，且临床表现多种多样，故患者就诊时已经较为严重，且临床主诉缺乏特异性，所以临床医师在诊治时需详细询问患者，重视检查和早期治疗，减小视觉损害对患者日常生活所造成的影响。PD患者的视觉功能改变从视网膜到大脑高级皮层区域都有发现损害，而且某些视觉方面的损害随着PD病情恶化进展会进一步加重。目前关于PD视觉损害的病理机制、相关联系以及与疾病进展和预后的关系等还缺乏系统性的认识。比如关于PD视觉感知与疾病其他方面特性的关联性研究，和偏侧运动症状、姿势不稳或震颤等临床亚型的联系尚需进一步深入研究探索。而且视觉感知的表现也需要与常见的PD相关基因突变联系起来，从而进一步深入了解病理生理学方面潜在的不足；把影响视觉感知功能的解剖学损害与神经影像学联系起来。这些关联性研究方法在未来可能会有助于深入理解PD的疾病进展机制。此外，某些视功能指标具有一定的临床早期诊断、疾病鉴别甚至预测病情进展的价值，并可随着PD病情的进展而发生变化，长期的纵向观察研究有必要在PD发病风险高的人群和PD患者中开展，以进一步明确其在PD早期诊断及病情评估中的作用。23 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中英文对照缩略词表帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究中英文对照缩略词表英文缩写英文全称中文全称PDParkinson’sdisease帕金森病H-YHoehn-YahrStageH-Y分级UPDRSUnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale帕金森病统一评分量表LEDDLevo-dopaEquivalentDailyDose左旋多巴等效日剂量OCTOpticalCoherenceTomography光学相干断层扫描RNFLRetinalNerveFiberLayer视网膜神经纤维层MSAMultipleSystemAtrophy多系统萎缩LBLewybody路易小体RGCRetinalGanglionCells视网膜神经节细胞RBDREMsleepBehaviorDisorder快速眼动睡眠期行为障碍CSContrastSenstivity对比敏感度PSPProgressiveSupranuclearPalsy进行性核上性麻痹VEPVisualEvokedPotential视觉诱发电位mf-ERGmultifocalelectroretinogram多焦视网膜电图CBSCorticobasalSyndrome皮质基底节综合征30 帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究攻读硕士学位期间公开发表的论文攻读硕士学位期间公开发表的论文1.LijingMa,LingliXu,YuntingFu,etal.ProgressiveChangesintheRetinalStructureofPatientswithParkinson'sDisease.PLOSONE.（underreview）2.马丽婧，傅蕴婷，沈赟，王益，李洁，毛成洁，韩菲，刘春风。帕金森病两种常见睡眠障碍关联性研究[J]。中国现代神经疾病杂志，2017,17(1):31-38.3.FuYT,MaoCJ,MaLJ,ZhangHJ,WangY,LiJ,HuangJY,LiuJY,LiuCF.PaincorrelateswithsleepdisturbancesinParkinson’sdiseasepatients.PainPractice.2017Mar30.DOI:10.1111/papr.12578.[Epubaheadofprint]4.戴艳，毛成洁，丁猛猛，马丽婧，傅蕴婷，张惠钧，李洁，刘春风。便秘与帕金森病中轴症状及相关运动症状的关系[J].中华医学杂志，2016,96(5):324-328.31 致谢帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究致谢时光匆匆，光阴似箭，转眼三年的研究生生涯已接近尾声，回首走过的时光，感慨万千，有迷茫，有辛酸，有泪水，有开心，有收获，更多的是不舍和感激。谨借论文完成之际，向给予我悉心指导与关心照顾的苏州大学附属第二医院所有老师与同学们致以最崇高的敬意和最由衷的感激！首先由衷的感谢我的恩师刘春风教授，感谢您三年来对我的悉心栽培和谆谆教诲。您给我提供了丰富的学习资源和学习机会，让我有机会参加学术会议，亲睹国内外各研究领域专家的风采；定期的读书报告，让我在浓厚的学习氛围中不断丰富自己的知识，不断鞭策自己。我取得的每一点成绩、每一分进步，无不凝聚着您的心血；从论文的选题、设计、到撰写、修改、发表，都离不开您的悉心指导和帮助。您科学严谨的治学态度，让我明白所有成绩的取得均需要坚持不懈的努力，让我时刻谨记在医学的道路上来不得半点马虎。您执着热情的科研精神，让我深深感受到了科研对于医学发展的重要性，也激发了我对科研的重视和热情。您积极向上的生活态度，让我懂得在面对生活、工作或学习的困难时应该积极乐观、从容淡定，才能走得更远。您对病人热心、耐心的态度以及您诚挚谦虚的高尚品格，为我树立了正确的为人处世的标杆，还使我明白了许多待人接物与为人处世的道理将是我一生学习的典范。我将永远怀着感恩的心前行！衷心感谢附二院神经内科罗蔚锋主任、徐兴顺主任，曹勇军主任，章春园主任，毛成洁、李洁、沈赟、陈静老师在临床学习中给我的帮助，感谢你们三年来在我临床实习中给予的教导，无论是教我问病史、体格检查，还是病历书写、管理病人，几位老师都倾注了大量心血。正是您们的细致入微、严格要求，才培养了我良好的临床思维能力、规范的病历书写方式。您们对工作的热情与专注也深深感染与鼓励着我，感谢您们在我临床学习中给予的教导和支持，在您们的指导下我掌握了神经内科常见病和多发病的临床诊断思路和治疗原则。衷心感谢师姐张金茹、杨紫姣、张惠钧，师兄何培成，感谢你们在我刚踏入研究生生活的那段迷茫时期中给予的耐心指导和无私帮助，同时你们勤奋好学、严谨求实、积极进取的精神是我学习的好榜样。感谢师兄师姐们在我课题的设计、资料的收集、32 帕金森病患者视网膜光学相干断层成像动态观察研究论文的撰写、修改等方面给予的帮助和指导，让我在科研和临床学习中得到较大的提升与进步，更感谢您们生活中给予的悉心教导和热心帮助。衷心感谢苏大附二院科教处李朝晖老师给予的帮助与指导。感谢我的同窗王益、李思玥、王辰涛、丁猛猛等同学在学习与工作中对我的帮助，与你们在一起度过的日子很愉快；感谢我的师弟师妹金宏、徐凌丽、汪拂宇在工作中对我的热心帮助。尤其要感谢的是在研究生期间一起学习，一起努力，一起哭一起笑的同窗好友傅蕴婷，感谢你在临床工作和生活学习中给予的无私帮助，感谢你在我忧伤时的开导生病时的关心，那些曾经让我们度日如年、肝肠寸断的日子终于可以在今天笑着说起。衷心感谢我的室友们，逗比的李婉莺，絮叨的赵英，呆萌的张沁，感谢你们一直陪伴着我，我们一起学习，一起说闹，一起坐在宿舍的椅子上侃大山，一起在苏州的美景中嬉笑，在满桌的美食前玩闹，你们让我的生活更加丰富多彩，为我平凡的生活增添了无限欢笑与泪水。特别感谢我的父母，给予我生命并给予我接受教育的机会，始终默默地支持我、鼓励我，不辞辛苦地供我上学，从未让我体会到生活的艰辛和不易，从来都将最好的东西留给我，我将会努力让自己成为一个对生活充满热情的人，一直做你们的贴心小棉袄，孝顺您，爱护您，守护您，不辜负时光和青春，不辜负您们对我的期望，活出自己最好的模样。最后，向参加论文评审和学位授予的各位专家、教授表示衷心的感谢，感谢您们审视我的学习成果。将此文献给所有认识我和帮助过我的人，祝你们吉祥安康！马丽婧2017年05月20日33 苏州力学硕士学ｆ散＜专ｔ学ｇ１？料Ｓ糾制
