缺血修饰白蛋白在急性脑血管病中的应用价值研究

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分类号：R743.3单位代码：10719学号：151407016密级：延安大学论文题目：缺血修饰白蛋白在急性脑血管病中的应用价值研究论文作者：赵文艳指导教师、职称：景东华副教授学科、专业名称：内科学（专业学位）提交论文日期：二零一八年六月 创新性声明木人作明ＷＶ？．突的论文坫我个人迮导帅榭导卜进抒的研宂丨的研穴成災尽我所ｔｏ．除中特別加以所罗列的内妗以外．论文ＲＨｆｆｃ人ｔｉ技发衣成过的研究成泔：也不ｕ鈐为获ｗａ女大７成ｋ．它教疔丨ａｑ，、的７（？＊．戌一ｉｆ丨＾史帀过的Ｍｎ，／：ｒｉｉ我Ｒｊ．＿ｋ丨志＜；＾宄所逍的ｆｊ欠蛾均ｆｌｒ？论文屮做＾明蝴的说明汴衣承榭总？＊’叫访孕位论３…：ｊ资ｔｖｉＨ〗不实之处．私人承州切相姣心泞．本人答名：ｎｔｏｉ〇＜ｆ：Ｊｌｌ＾ｉ关于论文使用授权的说明木人先全ｒｗａ安大学仃关保留和，扶用７位论；ｃ的规圯．即：：硏充丨作丨义攻代学位期间论文工作的知识产Ｕ单位Ｗｉ：ｉ安人７：．４人保ｉｌｌ毕牝尚权厶论文戌使Ｍｊ论文工作成圯时咒名妒位仍然力延安人学卞抆保衍这幺论＜的、卬件．允许ｇＫ和佾阇论文－：学抆可以公布论文的全部或班：分内容．圮以允汀用影印、缩印或其它ｓ糾手段保存论文？＜ｔｖ？密的论又么解密丨，１边穹此规疋）本７位论文诚于保密作－ｌｉ本人签名：心女扣日期：＾ｉ＜．Ｌ占〖，分师签名＞‘？／：丨古丨期： 中英文缩略词对照表英文缩写英文全名中文译名IMAIschemiamodifiedalbumin缺血修饰白蛋白ACDAcutecerebrovasculardisease急性脑血管病ACIAcutecerebralinfarction急性脑梗死ACHAcutecerebralhemorrhage急性脑出血SAHSubarachnoidhemorrhage蛛网膜下腔出血ACBAlbumincobaltbindingassay白蛋白钴结合试验ELISAEnzymelinkedimmunosorbentassay酶联免疫吸附测定DTTDithiothreitol二硫苏糖醇TTWTreatmenttimewindow治疗时间窗TGTriglyceride甘油三脂DWIMRIdiffusion-weightedimagingMRI弥散成像hsCRPHigh-sensitivityC-reactiveprotein高敏C反应蛋白AMIAcutemyocardialinfarction急性心肌梗死ASAtherosclerosis动脉粥样硬化FDAU.S.FoodandDrugAdministration美国食品与药品管理局HSAHumanserumalbumin人血清白蛋白 缺血修饰白蛋白在急性脑血管病中的应用价值研究专业内科学研究生：赵文艳指导老师：景东华副教授摘要背景：近年来使我国国民身体健康受到严重威胁和人民生活水平及幸福指数急剧下降的主要疾病就是急性脑血管病。在最近的一次全国居民死亡原因调查中，我国卫生部门发现急性脑血管病所占的总体死亡人数约为（136/10万），已经远远超过肺癌、食管癌、乳腺癌等恶性肿瘤疾病跃居我国总体死亡原因的首位。众所周知，根据急性脑血管病的解剖特点、病变性质及其病理生理演变过程，一旦罹患急性脑血管病往往会导致自身身体的残疾。随着社会的发展，温饱问题早已解决，饮食结构组成越来越丰富，营养物质的过度摄入，以车代步时代的到来，急性脑血管病的患病率逐年递增，造成了我国大大小小的医疗单位不断的扩张床位，以满足人民的基本医疗需求，因此，极大的造成了国家资源的损失和自身家庭沉重的医疗负担及痛苦。正所谓，“时间就是大脑”，急性脑血管病患者若能在最短的时间内进入“卒中单元”进行规范化的诊断与治疗，那么将会大大的降低残疾率。急性脑血管疾病最重要的治疗靶点就是挽救濒临缺血坏死的脑组织即“缺血半暗带”。那么近年来盛行的血管内介入治疗和超急性期的“阿替普酶”溶栓治疗已经成为最有效的治疗手段。对改善残障、愈后，降低缺血后血流再恢复灌注损伤、所继发的出血、脑组织水肿大有裨益。一般头颅CT检查不能在超急性期（即6小时之内）发现梗死病灶。缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）在机体组织器官缺血、缺氧时反应较灵敏，我们一般在组织发生缺血几分钟后便可以测到。所以，其具有理想标记物的特性。先前国内外学者关于缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）的研究主要聚焦于急性心肌梗死，他们通过大量的实验逐渐得出机体组织在缺血、缺氧的条件下是如何导致血液中缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）水平浓度升高的病理生理机制：局部脑组织因供血血管被各种栓子阻塞或供血血管中血栓形成而导致脑 组织缺血，缺血发生后的一段时间若能得到及时救治（即取栓成功或栓子溶解）引起病变血管再通血流恢复的过程中，由于大量的乳酸形成进而堆积，氧气张力降低以及大量自由基的产生，或许会造成人体白蛋白对钴离子的结合能力发生改变。几项研究证实，急性脑血管病患者机体内的自由基产生增加，特别在局部脑组织缺血、缺氧、局部血管血流恢复的过程中。氧化应激反应在急性脑血管病发病的过程中不断发展，活性氧与自由基的联合生成，以及通过受损的血脑屏障通道可能部分解释了缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）的形成。缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）作为急性心肌梗死早期诊断的血清学指标已经被美国食品与药品监督管理局（U.S.FoodandDrugAdministration）批准。随着对缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）的不断研究发现，在缺血性肠炎、尿毒症、乙肝肝硬化腹水、妊娠、艾滋、梅毒、流感、肺癌、食道癌、宫颈癌等患者血中也升高。也有研究指出血清缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）浓度受很多因素影响，与血清白蛋白、血脂水平可能有密切关系。目前，国内关于急性脑血管病患者血清中缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）的水平变化情况缺乏大量相关的实验研究。目的：研究缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）与急性脑梗死（Acutecerebralinfarction）、急性脑出血（Acutecerebralhemorrhage）的关系，总结脑组织神经元细胞、神经胶质细胞发生缺血、缺氧损害时，血清中升高的缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）是否可以成为其损害的敏感标记物。早期在诊断与鉴别诊断急性脑梗死（Acutecerebralinfarction）、急性脑出血（Acutecerebralhemorrhage）时，缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）可否提供一定的依据。方法：对延安大学附属医院急诊科、神经外科、神经内科收治的134例急性脑血管病（Acutecerebrovasculardisease）患者进行静脉采血，并记录起病至采血的时间，采血同时行基本的血、尿、粪三大常规、肝肾功、电解质、头颅影像学等相关检查，所有患者均经过详细的询问病史、查体，根据头颅CT、MRI、DWI确诊结果选取134例入组。1.将2016.12月至2017.12月收集的134例急性脑血管病患者（24h内） 分别分成2组，即急性脑梗死（Acutecerebralinfarction）组63例、急性脑出血（Acutecerebralhemorrhage）组71例.选取同一时间阶段60例来我院进行健康体检的人群进行缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）水平检测，比较三组之间的缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）水平。2.按照起病至采血时间不同分成6小时组42例、12小时组39例、24小时组53例，检测缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）水平浓度时我们采用白蛋白钴结合试验（Albumincobaltbindingassay试验），所有纳入人员血清标本均在采血后2.5小时内送检，并对三组进行比较。3.对2016.12月至2017.12月收集的134例急性脑血管病患者中，选取均在6h内就诊的患者，将其分为2组，即急性脑梗死（Acutecerebralinfarction）组20例、急性脑出血（Acutecerebralhemorrhage）组22例，入院后分别于发病6h之内、6~12h、12~24h抽取肘静脉血5ml于2.5小时之内行缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）水平浓度检测，观察缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）血清学水平浓度随着时间推移的变化情况。进一步探寻急性脑梗死（Acutecerebralinfarction）和急性脑出血（Acutecerebralhemorrhage）患者缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）水平浓度在24小时内随时间变化情况。结果：1.急性脑梗死、急性脑出血、健康对照组的性别构成，年龄分布，患有高血压、糖尿病的情况，以及合并饮酒、吸烟的人员组成。可见急性脑梗死组男性33例、女性30例，急性脑出血组男性38例、女性33例，健康对照组男性31例、女性29例，三组纳入对象在年龄、合并疾病（高血压、糖尿病）方面均无统计学差异（P＞0.05）；三组纳入对象在合并吸烟、饮酒等生活不良习惯方面均无统计学差异（P＞0.05）。2.24小时之内急性脑梗死组、急性脑出血组、健康对照组之间血清中缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）水平浓度存在差异（P＜0.05），缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）水平浓度：急性脑梗死（Acutecerebralinfarction）组＞急性脑出血（Acutecerebralhemorrhage）组、健康对照组（P＜0.05），急性脑出血（Acutecerebralhemorrhage）组＞健康对照组（P＜0.05）。3.在不同分组急性脑血管病（Acutecerebrovasculardisease）≤6h、6h＜急性脑血 管病（Acutecerebrovasculardisease）≤12h、12h＜急性脑血管病（Acutecerebrovasculardisease）≤24h）中，急性脑梗死（Acutecerebralinfarction）患者的缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）值分别为（80.64±2.24、84.70±3.62、78.12±3.23），急性脑出血（Acutecerebralhemorrhage）患者的缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）值分别为（72.73±2.34、76.16±3.14、65.21±3.57），均高于急性脑出血（Acutecerebralhemorrhage）患者（均P＜0.05），差异有统计学意义。4.不同时间点可见随着时间的推移，急性脑梗死（Acutecerebralinfarction）患者在0~12h之间，缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）血清水平浓度逐渐升高，12~24h之间，缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）血清水平浓度逐渐降低；急性脑出血（Acutecerebralhemorrhage）患者同样在0~12h之间，缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）血清水平浓度逐渐升高，12~24h之间，缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）血清水平浓度逐渐降低，但24小时内急性脑梗死（Acutecerebralinfarction）组血清缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）总体水平浓度均高于急性脑出血（Acutecerebralhemorrhage）组。随着时间的延长，急性脑梗死（Acutecerebralinfarction）患者的血清缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）值分别为（80.64±2.24、84.54±3.46、78.62±3.20），急性脑出血（Acutecerebralhemorrhage）患者的缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）值分别为（72.47±2.31、75.96±3.08、64.84±3.54），F值为16.02，P为0.001，统计学有差异。结论：1.急性脑梗死、急性脑出血组患者血清缺血修饰白蛋白水平浓度均高于健康对照组，由此得出，脑组织神经元细胞及神经胶质细胞缺血、缺氧敏感的非特异性生化学预测指标可以用缺血修饰白蛋白水平浓度监测反应。2.急性脑血管病：急性脑梗死组、急性脑出血组患者发病6小时之内血清缺血修饰白蛋白水平浓度均在0~12h之间逐渐升高，12~24h之间，缺血修饰白蛋白血清水平浓度逐渐降低，24小时内急性脑梗死组血清缺血修饰白蛋白总体水平浓度均高于急性脑出血组。3.血清缺血修饰白蛋白（Ischemiamodifiedalbumin）可作为早期诊断和辅助诊 断急性脑梗死、急性脑缺血的血清学标记物。关键词：急性脑梗死；急性脑出血；缺血修饰白蛋白；健康人 StudyonthevalueofischemiamodifiedproteininacutecerebrovasculardiseaseAbstractBackground:Cerebrovasculardiseaseisoneofthemajordiseasesthatharmthehealthandlifeofthemiddle-agedandtheelderly.Inrecentyears,strokehasmovedforwardinthewholecauseofdeathinChina.ThethirdnationalcauseofdeathsurveypublishedbytheMinistryofhealthin2008,stroke(136.64/10million)hasexceededmalignanttumortobecomethefirstcauseofdeathinChina.Strokeisalsothehighestrateofdisabilityinsingledisease.Thehighincidenceofthedisease,thehighmortalityrateandthehighrateofdisabilitybringheavyburdenandpaintothesocietyandthefamily.Earlydiagnosisofcerebrovasculardiseaseisessentialfortheselectionofthetreatmentscheme,thereductionofthedisabilityandtheimprovementoftheprognosis.Duetotheexistenceofreflowtimewindow,themosteffectivewaytorescueacuteischemiccerebralinfarctionissuperearlythrombolysisandendovascularinterventionaltreatment.Theearlierthetime,thebetterthecurativeeffectis,thelessincidenceofreperfusioninjury,secondaryhemorrhageandcerebraledema.Butwithin6hofthedisease(superearly)CTdidnotfullydisplaytheinfarct.Ischemiamodifiedalbumin(IMA)isasensitivemarkerofischemicdisease.Itcanbedetectedafterafewminutesofischemia.Therefore,IMAhasthecharacteristicsofidealmarkers.CurrentstudiesfocusingonIMAhavefocusedonacutecoronarysyndromesandhaveelucidatedthepossiblemechanismbywhichtissueischemia/reperfusioncauseselevatedserumIMAlevels:localbloodperfusionandreducedoxygenationwhenvariouscausescauseischemia,Anaerobicmetabolismoftissuecells,accumulationofmetabolites(suchaslacticacid),resultinginacidosis,localmicroenvironmentPHvaluedecreasedbytheoxygenreactiontogeneratesuperoxideradical(O22-),undertheactionofsuperoxidedismutaseHydrogenperoxide(H2O2),metalionsinthepresenceofH2O2byreactiontoformhydroxylradicals(OH-),humanserumalbumin(HSA)vulnerabletoOH-damage,theN-terminalaminoacidsequence changes,theformationofIMA.SomedomesticandforeignscholarshaveshownthatIMAcanbeusedasasensitiveserumbiochemicalmarkerforearlydiagnosisofacutemyocardialischemia.TheUSFoodandDrugAdministration(FDA)hasapprovedtheuseofIMAasabiochemicalmarkerforearlydiagnosisofmyocardialischemia.In-depthstudyofIMAfoundthatIMAincreasedbloodinothertissueischemiasuchascerebralischemia(stroke),end-stagerenaldisease,cirrhosis,certainseriousinfectiousdiseasesandbloodinsomeadvancedcancerpatients.SomestudieshavepointedoutthattheconcentrationofserumIMAaffectedbymanyfactors,andserumalbumin,bloodlipidsarecloselyrelated.Atpresent,therearefewreportsonthecorrelationbetweenIMAandacutecerebrovasculardiseaseinChina.Objectives:Tostudytherelationshipbetweenischemia-modifiedalbumin(ischemiamodifiedalbumin)andacutecerebralinfarction(acutecerebralhemorrhage),andtosummarizewhethertheelevatedischemia-modifiedalbumin(ischemiamodifiedalbumin)inserumcanbeasensitivemarkerofthedamageofcerebralneuronsandglialcellswhenischemiaandhypoxiadamageoccur.Canischemiamodifiedalbuminprovideacertainbasisfor.intheearlydiagnosisanddifferentialdiagnosisofacutecerebralinfarctionandacutecerebralhemorrhage.Methods:134casesofacutecerebrovasculardisease(Acutecerebrovasculardisease)werecollectedfromtheemergencydepartmentofAffiliatedHospitalofYan'anUniversity,Departmentofneurosurgeryandneurologydepartment,andthebloodwascollectedfromthepatientswithacutecerebrovasculardisease(Acute),andthetimeofonsettobloodcollectionwasrecorded.Thebloodcollectionwasrelatedtobasicblood,urineandfeces,liverandkidney,electrolyte,headimagingandsoon.Allpatientsunderwentdetailedmedicalhistoryandphysicalexamination.AccordingtotheresultsofCT,MRIandDWI,134patientswereenrolled.1.the134patientswithacutecerebrovasculardisease(24h)collectedfrom2016.12monthsto2017.12monthsweredividedinto2groups,namely,63casesofacutecerebralinfarction(Acutecerebralinfarction)and71casesofacutecerebralhemorrhage(Acutecerebralhemorrhage).60casesofthesametimestagewereselectedforischemicmodificationinourhospital.SerumIschemiamodifiedalbuminlevelwasdetectedtocomparetheIschemiamodifiedalbuminlevelbetweenthethree groups.2.itwasdividedinto6hoursgroup,42cases,12hoursgroup,24hourgroup53cases.Weusedalbumincobaltbindingtest(Albumincobaltbindingassaytest)whentheconcentrationofIschemiamodifiedalbuminwasdetected.Alltheserumsampleswere2.5aftercollectingblood.Withinthehour,thethreegroupswerecompared.3.ofthe134patientswithacutecerebrovasculardiseasecollectedfrom2016.12monthsto2017.12months,thepatientswereselectedin6h,whichweredividedinto2groups,20casesofacutecerebralinfarction(Acutecerebralinfarction),and22casesofacutecerebralhemorrhage(Acutecerebralhemorrhage)group.Afteradmission,thepatientswereselectedwithin6h,6~12h,12~24h,respectively.Theserumlevelofischemicmodifiedalbumin(Ischemiamodifiedalbumin)wasdetectedat5mlintheelbowveinin2.5hours,andthechangesintheserumleveloftheischemicmodifiedalbumin(Ischemiamodifiedalbumin)wereobservedwiththechangeoftime.Tofurtherexplorethechangesinthelevelofischemicmodifiedalbumin(Ischemiamodifiedalbumin)levelinpatientswithacutecerebralinfarction(Acutecerebralinfarction)andacutecerebralhemorrhage(Acutecerebralhemorrhage)within24hours.Results:1.Acutecerebralinfarction,acutecerebralhemorrhage,gendercompositionofhealthycontrolgroup,agedistribution,hypertension,diabetes,andpeoplewhodrinkandsmoke.Visiblemale33casesofacutecerebralinfarctiongroupand30casesoffemaleacutecerebralhemorrhagegroupof33casesofmale38cases,female,male31casesofhealthycontrolsand29cases,threegroups,mergeintotheobjectinagediseases(hypertension,diabetes)hadnostatisticaldifference(P>0.05);Therewasnostatisticallysignificantdifferencebetweenthethreegroupsinthecombinationofsmoking,drinkingandotherbadhabitsoflife(P>0.05).2.24hoursofacutecerebralinfarctiongroup,theacutecerebralhemorrhagegroupandhealthycontrolgroupbetweenserumIschemiamodifiedalbumin(Ischemiamodifiedalbumin)levelofconcentrationdifference(P<0.05),Ischemiamodifiedalbumin(Ischemiamodifiedalbumin)concentrationlevels:IntheAcutecerebralinfarctiongroup,theAcute>cerebralhemorrhagegroupandthehealthycontrolgroup(P<0.05),andtheb1healthycontrolgroupoftheAcutecerebralhemorrhagegroup(P<0.05).3.Indifferentgroups,Acutecerebrovasculardiseaseislessthanorequalto6h,6h