《2型糖尿病患者心脑血管疾病风险评分模型的构建及意义》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
同等学力硕士学位论文2型糖尿病患者心脑血管疾病风险评分模型的构建及意义Establishmentandsignificanceofriskscoringmodelforcardio-cerebrovasculardiseaseintype2diabeticpatients论文编号（）专业名称内科学学位类别（专业学位）2016年4月 2型糖尿病患者心脑血管疾病风险评分模型的构建及意义Establishmentandsignificanceofriskscoringmodelforcardio-cerebrovasculardiseaseintype2diabeticpatients研究生姓名孟祥英学科和专业内科学（内分泌代谢疾病）指导教师石勇铨教授培养单位第二军医大学附属长征医院二零一六年四月 独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究丨工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果一。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者签名／阳：件美日期：年ｒ月学位论文版权使用授权声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，第二军医大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件ｉ。二和电子版，允许论文被查阅和借阅本人授权第军医大学可以将学位论文全文或部分内容编入《中国学位论文全文数据库》、《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》等数据库进行检索。可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。（保密的学位论文在解密后适用本授权书）学位论文作者签名：左诗矣导师签名：日期：年ｒ月日日期：年ｒ月／Ｉ日 目录中文摘要........................................................................................................1英文摘要........................................................................................................3缩略词表........................................................................................................6第一部分概述..............................................................................................8一、引言.....................................................................................................8二、研究背景.............................................................................................8三、心脑血管风险评分模型....................................................................10四、研究目的、意义及内容....................................................................13第二部分材料和方法.................................................................................15一、同质化要求.......................................................................................15二、资料...................................................................................................15三、终点事件...........................................................................................18四、方法...................................................................................................18五、研究设计及技术路线图....................................................................21第三部分结果............................................................................................23一、患者的基线临床资料........................................................................23二、随访期内心脑血管事件....................................................................25三、ASCVD事件的单因素分析..............................................................25四、ASCVD事件的多因素分析..............................................................27五、构建2型糖尿病心脑血管病变风险评分模型.................................28六、模型的性能研究................................................................................29 第四部分讨论............................................................................................31一、构建2型糖尿病心脑血管发病风险评分模型的重要意义.............31二、2型糖尿病心脑血管病的风险评分模型中危险因素的分析...........32三、风险评分模型的内部验证................................................................35四、与UKPDS及ADVANCE的研究相比较.........................................36五、风险评分模型在实践中应用............................................................36第五部分小结............................................................................................38一、结论...................................................................................................38二、本研究的创新之处............................................................................38三、研究的局限性...................................................................................38四、下一步的研究方向............................................................................38参考文献......................................................................................................39综述..............................................................................................................441 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型摘要目的：随着糖尿病患者人数逐年增加，糖尿病慢性并发症的将出现发病高峰，其中动脉粥样硬化性心脑血管病（Atheroscleroticcardio-cerebrovasculardiseases，ASCVD）是2型糖尿病（type2diabetes，T2DM）患者致残及致死的主要原因之一。ASCVD的发生是由于高血糖和多种危险因素共同作用引起的，通过干预危险因素可以降低发病风险。国际上各种糖尿病并发症防治指南均强调ASCVD二级预防中整体危险评估，量化危险因素指标，控制多重危险因素，针对危险因素制定治疗策略，最终达到降低ASCVD发病率的目标。目前，我国2型糖尿病人群中心血管危险因素控制不利，缺乏针对2型糖尿病患者的ASCVD风险评分模型。本研究的目的建立适用于我国上海地区2型糖尿病心脑血管风险评估，客观、简单的危险评分模型，为2型糖尿病患者发生不良心脑血管事件的筛查及风险评估提供依据。方法：本研究是回顾性队列研究，病例选自上海市徐汇区大华医院联合长桥、凌云、康健三家社区医院为本地居民建立了的糖尿病管理库，选取库中自2009年3月至2011年12月入库的1036名T2DM患者，中位随访时间5.1年，选取性别、年龄、吸烟、腰围、臀围、体质指数、糖尿病病程、糖化血红蛋白、糖尿病视网膜病变、尿蛋白/尿肌酐比值、收缩压、舒张压、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、心房颤动等26个风险因素变量。终点事件包括新发急性冠脉综合征、心源性死亡、新发脑出血、脑梗死、脑栓塞、腔隙性梗死或因脑血管意外死亡。患者有多个心脑血管事件，只有第1次被确认并记录直至死亡，同时终止随访。通过单因素及多因素Cox回归分析确定2型糖尿病心脑血管疾病发生的独立危险因素，构建预测2型糖尿病心脑血管病变发病的风险评分模型，并通过接受者操作特性曲线和Hosmer-Lemeshowχ2（HLχ2）方法对2型糖尿病患者心脑血管风险预测的风险评分模型性能进行评估。结果：中国上海人群组中位随访时间为5.1年，明确诊断终点心脑血管事件共145例，其中急性冠脉综合征24例，心源性死亡23例，脑血管事件92例，脑血管死亡6例。第1年至第6年心脑血管事件累积发生率为2.4%，5.2%，8.6%，13.6%，16.1%，19.1%。最终纳入模型中最后的变量包括年龄、吸烟、体质指数、收缩压、心房颤动、糖尿病病程、糖化血红蛋白、非高密度脂蛋白胆固醇及估算肾小球滤过率，2型糖尿病患者发生心脑血管风险分数为=0.059×年龄（年）+0.936×吸烟（有=1）+0.006×糖化血红蛋白（%）+0.380×糖尿病病程（年）+0.048×体质指数（kg/m2）+0.009×收缩压（mmHg）+0.807×心房纤颤（有=1）+0.175×非高密度脂蛋白胆固醇（mmol/l）-0.034×估算肾小球滤过率（Logml/min）。预测5年内2型糖尿病患者发生心脑血管2 第二军医大学硕士学位论文pexp(ii12.736)疾病的概率为P1.0928i1，评价模型预测效能的拟合优度HLχ2=1.46，P=0.84；ROC曲线下面积为0.81，95%CI为0.77~0.84。结论：1、通过单因素及多因素分析，明确年龄、吸烟、体质指数、收缩压、心房颤动、糖尿病病程、糖化血红蛋白、非高密度脂蛋白胆固醇及肾小球滤过率为2型糖尿病心脑血管并发症的主要危险因素，因此戒烟、控制体重、降低血糖、改善脂质代谢紊乱可有效地预防2型糖尿病出现心脑血管事件。2、初步构建了一个较为客观、简单的2型糖尿病心脑血管病的风险评分模型，可以量化个体糖尿病患者心脑血管发病风险，为2型糖尿病患者发生不良心脑血管事件的筛查及风险评估提供依据。关键词：动脉粥样硬化性心脑血管病，2型糖尿病，风险评分模型3 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型AbstractObjective:Theincidenceofchroniccomplicationsoftype2diabetesmellitus(T2DM)increasedsharplyinthenumberofpatientswithT2DM.Theatheroscleroticcardio-cerebrovasculardiseases(ASCVD),asoneofthemaincausesofdisabilitiesandmortalityofT2DM,whichisresultedforminteractiveeffectofhyperglycemiaandotherriskfactors,andincidenceratescanbedecreasedthroughcontrollingriskfactors.AccordingtoguidelinesforthepreventionandtreatmentsofcomplicationsofT2DMworldwidely,ithasbeenpointedoutthatbyestimatingtheoverallriskinthesecondarypreventionofASCVD,quantifyingtheriskindexes,controllingthemultipleriskfactors,developingtherapeuticstrategiesbasedontheriskfactors,andeventuallyachievethegoalofreducingtheincidenceofASCVD.Currently,thereexistspoorlycontrolledonthecardio-cerebrovasculareventsforthediabeticswithT2DMinChina,andfewriskassessmentmodelconcerningASCVDhasbeenstudiedbefore.OurstudyisconductedtoestablishasimpleandobjectiveriskassessmentmodelinT2DMandprovideevidenceintheriskscreeningandassessmentofcardio-cerebrovascularevents.Methods:Thestudyisconductedretrospectivelytoanalysis1036T2DMpatientsfromthedatabasesofofDahuaHospitalinXuhuidistrictofShanghaiandthecommunityhospitalsinChangqiao,LingyunandKangjianfromMarch2009toDecember2011withamedianfollow-upof5.1years.Atotalof26variantsarechosen,namelygender,age,smokinghistory,waistline,hipline,bodymassindex,diabetesduration,glycosylatedhemoglobin,diabeticretinopathy,urinaryprotein/creatinineratio,systolicpressure,diastolicbloodpressure,cholesterol,lowdensitylipoproteincholesterol,high-densitylipoproteincholesterolandatrialfibrillation,etc.Theendingpointsincludenewsymptomofacutecoronarysyndrome,cardiacdeath,newlysymptomofcerebralhemorrhage,cerebralinfarction,cerebralembolism,lacunarinfarctionandaccidentaldeathcausedbycerebrovasculardisease.Forthosewhohavemultipleincidents,onlythefirstincidentofthosesymptomswillbeverifiedandkeptinrecorduntildeathandthefollow-upends.TheindependentriskfactorsfortheincidenceofcardiovascularandcerebrovasculardiseasesofT2DMisevaluatedbyunivariateandmultivariateCoxregressionanalysisandconstructapredictiveincidenceriskscoremodelofcardio-cerebralvasculardiseaseforT2DM.TheriskscoringmodelperformanceforT2DMpatientswithcardiovascularriskpredictionisappraisedthroughthereceiveroperatingcharacteristiccurve(ROC)andtheHosmer4 第二军医大学硕士学位论文lemeshowχ2(HLχ2).Results:Themedianfollow-upis5.1years.Atotalof145caseswerediagnosedastheoccurrenceofcardio-cerebrovasculareventsattheendoffollow-up,inwhichacutecoronarysyndromewerein24cases,cardiacdeathsin23,incidentsofcerebrovasculareventsin92,cerebrovasculardeathsin6.Thecumulativeincidenceratesfromthe1styeartothe6thyearwere2.4%，5.2%，8.6%，13.6%，16.1%，19.1%,respectively.Theindependentpredictorsinthemodelincludedage,smokinghistory,bodymassindex,systolicbloodpressure,atrialfibrillation,diabetesduration,glycosylatedhemoglobin,non-high-densitylipoproteincholesterolandglomerularfiltrationrate.ThecardiovascularriskmodelforT2DMpatientswas0.059×age(years)+0.936×smok(1ifyes)+0.006×glycosylatedhemoglobin(%)+0.380×durationofdiabetes(years)+0.048×bodymassindex(kg/m2)+0.009×systolicbloodpressure(mmHg)+0.807×atrialfibrillation(1ifyes)+0.175×non-high-densitylipoproteincholesterol(mmol/l)-0.034×logglomerularfiltrationrate(ml/min).Thepredictiveprobabilityofcardio-cerebrovasculardiseaseinpT2DMpatientsforfiveyearsisP1.0928exp(i1ii12.736).Thegoodness-of-fitresultfortheriskassessmentmodelisHLχ2=1.46，P=0.84,andtheareaunderROCcurveis0.81and95CI%is0.77~0.84.Conclusions:1.Accordingtotheresultsoftheunivariateandmultivariateanalysis,age,smokinghistory,bodymassindex,systolicbloodpressure,atrialfibrillation,diabetesduration,glycosylatedhemoglobin,non-high-densitylipoproteincholesterolandglomerularfiltrationrateareidentifiedasthemainriskfactorsforcardio-cerebrovascularcomplicationsinT2DMpatients.Therefore,thecardio-cerebrovascularincidentsinT2DMcanbepreventedeffectivelybymeansofquittingsmoking,controllingtheweight,loweringbloodglucose,improvinglipidmetabolicdisorder.2.Asimpleandreliableriskassessmentmodelontheoccurrenceofcardio-cerebrovasculareventswithT2DMpatientsispreliminarilyestablished,whichwillnotonlycontributetoquantifiedtheriskofcardio-cerebrovascularincidentsofindividualT2DMpatients,buthelptoprovideevidenceforscreeningandriskassessmentofadversecardio-cerebrovascularevents.5 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型KEYWORDS:atheroscleroticcardio-cerebrovasculardiseases(ASCVD)，type2diabetes(T2DM)，riskassessmentmodel6 第二军医大学硕士学位论文缩略词表英文缩写英文名称中文全名T2DMtype2diabetes2型糖尿病ASCVDAtheroscleroticcardio-cerebrovascular动脉粥样硬化性心脑血管diseases病HbA1cglycosylatedhemoglobin糖化血红蛋白BMIbodymassindex体质指数IRinsulinresistance胰岛素抵抗SBPsystolicbloodpressure收缩压DBPdiastolicbloodpressure舒张压WCwaistcircumference腰围HChipcircumference臀围WHRwaist-hipratio腰臀比Scrserumcreatinine血肌酐DNdiabeticNephropathy糖尿病肾脏病变DPNdiabeticperipheralneuropathy糖尿病周围神经病变DRdiabeticretinopathy糖尿病视网膜病变AFatrialfibrillation心房纤颤FBGfastingplasmaglucose空腹血糖PBGpostprandialbloodglucose餐后血糖TGtriglyceride甘油三酯TCtotalcholesterol总胆固醇eGFRestimatedglomerularfiltrationrate估算肾小球滤过率7 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型RCSretrospectivecohortstudy回顾性队列研究UKPDStheUnitedKingdomProspectiveDia-英国糖尿病前瞻性研究betesStudyADVANCEtheActioninDiabetesandVascular培哚普利吲达帕胺与格列Disease:PreteraxandDiamicron齐特缓释片评价ModifiedReleaseControlledEvaluationACSacutecoronarysyndrome急性冠脉综合症AUCareaundercurve曲线下面积ROCreceiveroperatingcharacteristic受试者工作特征ADAAmericanDiabetesAssociation美国糖尿病协会LDLlowdensitylipoproteincholesterin低密度脂蛋白胆固醇HDLhighdensitylipoproteincholesterin高密度脂蛋白胆固醇VLDLverylowdensitylipoprotein极低密度脂蛋白胆固醇cholesterolIDLintermediate-densitylipoprotein中间密度脂蛋白胆固醇cholesterolCMchylomicron乳糜微粒ACCAmericanCollegeofCardiology美国心脏病协会Non-HDLnon-high-densitylipoprotein非高密度脂蛋白胆固醇cholesterol8 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型第一部分概述一、引言随着全球糖尿病患病人数越来越多，糖尿病的慢性并发症也将出现发病高峰，糖尿病慢性并发症包括缺血性心脏病、脑卒中、下肢动脉病变、肾脏病变、神经病变、视网膜病变等，其中缺血性心脏病和脑卒中（心脑血管病）是糖尿病致死致残的主要原因之一。这不但降低糖尿病患者个人的质量及生存时间，同时明显增加社会医疗系统的经济负担，成为不容忽视的公共卫生问题。近年来欧美国家的糖尿病指南及共识建议提倡对糖尿病患者进行心脑血管风险预测评分，根据风险量化指标，通过控制个人的主要危险因素，进行针对性的干预和治疗，使缺血性心脏病及脑卒中的死亡率明显下降。我国是糖尿病的高发地区，患病人数更是迅猛增加。2013年我国糖尿病流行病学调查研究显示：中国成年糖尿病患病率达到11.6%；其中在男性中患病率为12.1%，在女性患中患病率为11.0%，新增糖尿病发病率为8.1%[1]。我国糖尿病患者伴随高血压、血脂紊乱、超重和肥胖等危险因素的比率逐年增加，但危险因素的控制率却极低。迄今我国已有两个心脑血管疾病评分模型，即2003年国人缺缺性心血管发病危险的评估方法及简易评估工具[2]和2008年开发的未来10年内心肌梗死、中风发病和死亡危险的科学预测量表[3]，主要用于非糖尿病人群的动脉粥样硬化性心脑血管病（Atheroscleroticcardio-cerebrovasculardiseases，ASCVD），不能准确预测糖尿病患者的心血管风险，不合适预测糖尿病人群的风险，而国外已开发出多个用于糖尿病人群的心脑血管风险评分预测心脑血管疾病，但由于种族特异性的差异，评估我国糖尿病心脑患者血管发病风险出现偏差，同样不合适应用中国糖尿病人群。可见我国糖尿病人群心脑血管疾病危险因素的控制任重而道远。研究分析我国糖尿病心脑血管病变的危险因素，以此为指导制定干预治疗及治疗措施，不仅具有学术研究意义，更具有重大的社会意义。因此本研究旨在开发出一个针对中国上海2型糖尿病人群发生动脉粥样硬化性心脑血管疾病风险预测的评分模型，可以用来量化糖尿病心脑血管个体的发病风险，为有效控制心脑血疾病危险因素，早期进行有效干预措施提供科学合理的方案。二、研究背景2型糖尿病（type2diabetes，T2DM）是一种危害严重的代谢性疾病，高血糖及胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）引起血浆纤溶酶原激活物抑制因子减少、血液中-9- 第二军医大学硕士学位论文黏附分子水平增高、纤维蛋白原增加、C反应蛋白及组织因子等增加，主要损害大血管及微血管，导致心脑血管病变的发生，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的动脉粥样斑块中脂质沉积更多、炎性因子、血液粘稠度增高和血栓形成也明显增加。伴有ASCVD的糖尿病实际上是动脉粥样硬化、血栓形成和炎症的集合体，常常呈现发病年龄早、起病隐匿、病情进展速度快以及多个血管同时发生病变等特点。肥胖糖尿病患者即使在患病前，胰岛素抵抗即已存在，导致β细胞代偿性分泌胰岛素增加，此时心脑血管危险因素已经存在。随着胰岛素抵抗程度逐渐加重，心脑血管风险也逐渐增加。随着我国生活水平的提高以及生活方式的改变，人们高热量饮食增加、运动减少，糖尿病患病率增加迅速，中国2型糖尿病患者心血管疾病危险因素——血压、血脂、血糖的全国性评估研究（简称“3B研究”）显示，在我国T2DM人群中调查表明，以稳定性/不稳定性心绞痛、心肌梗死、冠状动脉旁路手术等为心血管并发症的患病率是14.6%，以缺血性脑卒中、出血性脑卒中、短暂性脑缺血发作为脑血管并发症的患病率是10.1%[1]。ASCVD在2型糖尿病人群中患病率及发病率显著增加，是糖尿病患者的主要死亡原因[4,5]。与没有糖尿病的个体相比，2型糖尿病合并冠心病的患者死亡风险增加了2倍，合并缺血性中风的患者死亡风险增加了2-4倍[6]。目前认为糖尿病患者的血管动脉粥样硬化危险因素除糖尿病外，还包括年龄、性别、吸烟、高血压、血脂紊乱、腹型肥胖等。我国2型糖尿病人群中，血糖升高、血脂紊乱、血压控制不佳等危险因素长期共存，2型糖尿病约40%合并血脂紊乱[7]；合并高血压的患病率为51.2%，且随年龄增加而增加；同时合并血脂紊乱达29.8%[8]；吸烟也是2型糖尿病心脑血管病变的重要致病因素。其随着年龄增长、糖尿病病程延长等合并危险因素越多，则会越加快心脑血管疾病的发生和发展。糖尿病本身特异危险因素与传统危险因素并存，在糖尿病心脑血管病变的危险因素中，血糖升高、嗜烟状态、腹性肥胖、脂代谢紊乱、血压升高等危险因素是可以通过干预手段有效改善的，通过控制上述危险因素，将延缓或阻止ASCVD的发生和发展。研究表明随着糖化血红蛋白的降低，心脑血管疾病风险明显降低[9]；调节血脂紊乱可明显降低心脑血管发病率[10]；戒烟可以减少心脑血管发病[11]；如果血糖和血压同时升高时，控制血糖同时，血压下降至130/80mmHg以下，则可以进一步降低心血管疾病的死亡风险[12]。所以，在糖尿病心脑血管病变的危险因素中，通过有效控制危险因素，可以延缓或阻止ASCVD的发生和发展。随着我国成为糖尿病成为高发地区，未来20年将是糖尿病慢性并发症的发病高峰，心脑血管疾病作为糖尿病人群死亡和病残最重要的原因，必定会降低糖尿病患者的生活质量，同时也会使医疗经济负担加重。为此本研究开发简单的针对中国上海2-10- 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型型糖尿病人群发生动脉粥样硬化性心脑血管疾病风险预测的评分模型，可以用来量化糖尿病心脑血管发病风险，采取干预措施有效控制2型糖尿病心脑血管疾病的进展。三、心脑血管风险评分模型由于糖尿病心脑血管病变是多因素共同引起，控制单一危险因素不能有效改善其预后及结局，需要筛选预防糖尿病并发心脑血管进行干预的切点及阈值。在西方一些国家的糖尿病指南及共识中，提倡计算糖尿病心脑血管风险预测评分，根据风险量化指标进行针对性的干预和治疗[13-15]。相对于应用单个危险因素或叠加几个危险因素评估ASCVD风险，量化的多变量风险评分或临床预测模型提供更好的心血管疾病评估方法，有助于识别患者高危因素进行有针对性的干预措施[16]。目前全球已开发出多个心脑血管风险评分预测心脑血管疾病，最早的风险评分模型是1967年Framingham心血管预测模型[17]，这些风险评分模型纳入人群主体大多数为普通人群，只将糖尿病作为危险因素纳入风险评分模型，我国也有类似的两个评分模型（即2003年国人缺缺性心血管发病危险的评估方法及简易评估工具[2]和2008年开发的未来10年内心肌梗死、中风发病和死亡危险的科学预测量表[3]），这些基于普通人群特征建立的模型不能准确预测糖尿病患者的心血管风险，已有研究证明，这些模型应用于糖尿病患者低估了心脑血管发病风险，显然有必要构建基于糖尿病人群的风险预测工具[18]，才能准确预测糖尿病人群的心脑血管疾病的发病风险。因此国外逐渐建立了针对糖尿病人群的风险预测模型，如基于UKPDS研究数据构建的冠心病和脑卒中危险评分预测模型，该模型分为2001年冠状动脉性心脏病和2002年脑卒中两个风险评分模型[19,20]，由于UKPDS研究对象是新诊断的2型糖尿病人群，因此UKPDS模型适用于评估新诊断2型糖尿病患者的心脑血管疾病的发病风险。迄今发布的糖尿病患者风险评分模型已有很多，这些模型纳入人群样本量为698~150万例不等，均主要以白色人种研究对象（见表1.1）。ADVANCE研究是观察伴有心脑血管疾病高危因素或已有心脑血管并发症的糖尿病人发生心脑血管事件风险的研究，是糖尿病领域最重要的循证医学研究之一，研究团队基于该研究数据建立了ADVANCE心脑血管风险预测模型，建立该模型的研究人群中亚洲糖尿病患者占20%，是目前所有模型中比例最高的，因此，2015年我们应用该模型对上海地区2型糖尿病人群进行了验证，研究结果显示严重低估了中国2型糖尿病人群心脑血管疾病的发病风险（图1.1）[31]，亚组分析显示男性心血管病预测结果接近实际发病风险，而男性中风、女性心血管病和中风的模型预测发病风险均显著低于实际发病风险（图1.2）。主要原因可能与我国心脑血管患病率、种族差异-11- 第二军医大学硕士学位论文等有关。-12- 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型图1.1.终点心脑血管事件实际发病率与预测发病率图1.2.亚组分析心脑血管事件实际发病率与预测发病率-13- 第二军医大学硕士学位论文除了这些人群特征、种族差异性，现有的风险评分模型应用于中国糖尿病人群还存在其他障碍，UKPDS评分预测模型和我国心血管疾病相对危险评估量表都对评估人群设定特殊限制，如要求既往无心血管疾病史，基线年龄范围受限，Framingham心血管预测模型开发时间早，UKPDS评分预测模型于2014年进行内部验证发现吸烟人数减少，吸烟危险权重下降[32]，评估糖尿病心脑血管发病风险出现偏差。鉴于低估或高估T2DM患者的心脑血管疾病风险，可能导致干预和治疗的选择误差，风险大于收益，所以不能照搬应用国外的心脑血管风险评估模型。四、研究目的、意义及内容（一）研究目的1）明确中国上海地区2型糖尿病人群心脑血管病变主要危险因素；2）构建中国上海地区2型糖尿病人群心脑血管病变危险评分预测模型。（二）研究意义明确中国上海地区2型糖尿病人群心脑血管病变相关危险因素，有利于了解疾病发病机制研究；通过控制危险因素，有效地预防2型糖尿病出现心脑血管事件。构建中国上海地区2型糖尿病人群心脑血管病变危险评分预测模型，可以量化个体糖尿病患者心脑血管发病风险，找到进行干预的切点及阈值，为2型糖尿病患者发生不良心脑血管事件的筛查及风险评估提供依据，针对个体进行专业化的生活干预及药物治疗，以改善2型糖尿病患者心脑血管疾病的进展和死亡风险，有利于临床及治疗研究。（三）研究内容本研究在上海糖尿病人群中进行糖尿病心脑血管病变相关危险因素研究；根据因素分析结果，构建中国上海地区2型糖尿病人群心脑血管病变危险评分预测模型。研究内容包括：1）完善有关2型糖尿病心脑血管病变样本数据库；2）进行2型糖尿病心脑血管病变相关危险因素分析；3）2型糖尿病心脑血管病变危险评分预测模型构建。建立完善有关2型糖尿病心脑血管病变样本数据库：完成病史资料、体格检查及实验室检查等数据信息收集。进行2型糖尿病心脑血管病变相关主要危险因素分析：在2型糖尿病心脑血管病变样本数据库中，对收集的临床数据进行单因素和多因素相关分析，筛选出2型糖尿-14- 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型病心脑血管病变主要危险因素。2型糖尿病心脑血管病变危险评分预测模型构建：在2型糖尿病心脑血管病变样本数据库中，基于前面部分危险因素研究结果，筛选2型糖尿病心脑血管病变主要危险因素，以cox回归模型构建2型糖尿病心脑血管病变危险评分预测模型，并对模型本身性能进行内部验证。-15- 第二军医大学硕士学位论文第二部分材料和方法一、同质化要求为确保危险因素变量的真实性和准确性，减少研究测量人员和实验室检查引起的系统误差，本研究采取以下措施：1）使用统一的调查问卷，根据研究中遇到问题做到题目中立，问卷整体逻辑严密，意思表达清晰、简单；2）统一培训医务人员对研究对象进行常规体检；3）选用公认系统误差小、准确性高的仪器，所有皮尺、身高体重测量仪均使用相同型号和批号；4）使用同一台生化及免疫分析测试仪；5）固定人员登记信息，录入电脑。二、资料（一）研究对象所有研究对象来自2009年3月由上海市徐汇区大华医院联合长桥、凌云、康健三家社区卫生中心为本地居民建立了糖尿病管理库，选取2009年3月至2011年12月期间入库的患者共1355人，追踪随访至2015年12月底。所有患者都签订知情同意书，告知患者本次调查的目的、内容、要求、风险和获益，建议患者积极配合随访义务等。（二）问卷调查内容包括：1、性别、年龄、糖尿病发病时间（年）、糖尿病病程（年）、是否合并糖尿病视网膜病变、糖尿病肾脏病变、糖尿病下肢血管病变等一般资料；2、吸烟：定义为每日吸烟在5支及以上，同时持续吸烟1年以上；3、饮酒：定义为是指每日饮白酒在1两及以上或着饮啤酒1瓶及以上，同时连续饮酒1年以上；4、既往心脑血管史、糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病周围神经病变（DPN）及糖尿病肾脏病变（DN）情况：均为在为入糖尿病管理库之前诊断情况,如已经确诊，记为1，反之记为0；-16- 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型5、心房纤颤定义为既往心电图检查明确诊断；6、糖尿病家族史定义为父母或兄弟姐妹患有糖尿病。（三）一般体格检查身高：研究对象去除鞋子、帽子，立于身高测试仪平台上，使颈部、躯干、髋关节及膝关节尽量在一条直线上，两臂自然下垂，测量颅顶点到仪器平台的垂直高度。记录以厘米（cm）为单位，要做到精确至0.1cm，测量2次取得平均值；体重：研究对象选取早晨空腹，去除鞋及厚外套，穿薄层衣裤，自然站立于体重测量仪上，保持身体平稳不动。记录以千克（kg）为单位，精确到小数点后一位，也就是要求测量的误差不能超过0.1kg。腰围（waistcircumference）：测量时研究对象取立位，身体站直，双脚并拢，腰围测定以吸气中期肋弓下缘与髂脊上缘连线中点水平围度；记录到小数点后1位，也就是要求测量的误差不能超过0.1mm。连续测量2次取得平均值；如果2次测量结果比较有0.5mm差值，需要进行第3次测量，选择2次贴近的数值得出平均值。臀围（hipcircumference）：测定经耻骨联合、两侧股骨大转子、后部臀大肌最凸处连线水平测围度。记录到小数点后1位，连续测量2次取得平均值；如果2次测量结果比较有0.5mm差值，需要进行第3次测量，选择2次贴近的数值得出平均值。血压：采用统一的汞柱袖带血压表，患者取坐位，休息5分钟，都使用右手臂进行测量，测量时要求伸直肘关节，手心向上，保证肱动脉与心脏在一个水平面上，袖带下方与肘窝的距离大约为2-3厘米，往袖带内充气加压至肱动脉波动消失，然后开始测量，保持缓慢一致地给袖袋散气，当听到第一听诊音时确定为收缩压，当搏动音消失时确定为舒张压。记下收缩压（systolicbloodpressure，SBP）和舒张压（diastolicbloodpressure，DBP）的数值，休息5分钟重复测量，取两次测量结果的平均值。血压数值的标准采用2005年中国高血压治疗指南建议的标准：收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg。（四）实验室检查检查前要求：测定前2周饮食习惯固定不变，避免暴饮暴食及高脂饮食，睡眠规律；测定前1天避免剧烈活动、劳累；测定前1天晚上10点钟开始禁食，可以喝水，在第二天早上8至10点抽取静脉血；抽血前需要安静休息5分钟或以上；抽血时要求患者坐位，使用止血带后进行静脉穿刺，抽血时间不能超过1分钟；取血后血清标本及时测定，不能保留血清。除上述要求以外，在抽血前1周内如临时服用影响血脂的药物（如利尿药、避孕药、β受体阻滞剂，改善血脂的药物及激素等），-17- 第二军医大学硕士学位论文需要说明用药情况。如果发生急性冠脉综合征，必须在24小时以内抽取静脉血检查，以免影响心肌酶指标浓度结果的准确性。使用仪器：全自动生化分析仪：美国雅培公司C8000全自动化学发光免疫分析仪：美国雅培公司I4000多功能酶标仪：美国Bio-Tek公司全自动糖化血红蛋白检测仪：日本TOSOH公司G8LXJ-11型离心机：上海医用仪器厂-20℃冰箱：美国SANYOMEDICALFREEZER20—200μl，200—1000μl移动液吸头：美国Axygen公司电热恒温箱：上海精宏实验设备有限公司生化及免疫项目：血糖测定：本研究要求测量空腹血糖和餐后血糖。定义为空腹血糖3.89～6.11mmol/L正常，定义餐后2小时血糖<7.80mmol/L为正常。糖化血红蛋白：采用高压液相法。根据国际糖尿病联盟，将HbA1c<6.3%为正常，≥6.3%为异常。空腹C肽：用放射免疫测定法。由于本人群为2型糖尿病，有自身胰岛素分泌，C肽与自身胰岛素等分子分泌，故定义为<1.73nmol/l为正常，反之为异常。血脂指标：本研究要求测定甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇。根据2007年《中国成人血脂异常防治指南》标准，定义为总胆固醇<5.18mmol/L正常，反之为升高；甘油三脂<1.70mmol/L为正常，反之为升高；高密度胆固醇≥1.04mmol/L为正常，反之为异常；高密度胆固醇<3.37mmol/L正常,非高密度脂蛋白为总胆固醇减去高密度脂蛋白的值。血肌酐：根据世界卫生组织-国际临床化学联合会（WHO-IFCC）标准，定义血肌酐<106μmol/L为正常，血肌酐≥106μmol/L为异常。尿蛋白/尿肌酐比值采用早晨第一次无菌小便。（五）需要计算自变量腰臀比是腰围和臀围的比值，即腰围/臀围，男性平均数值取0.81，女性平均数值取0.73。体质指数（bodymassindex，BMI）=体重（kg）/身高2（m2）。根据WHO最新指南标准，体质指数≥24kg/m2定义为超重；体质指数≥28kg/m2定义为肥胖；估算肾小球滤过率（eGFR）使用改良MDRD方程来得到数值，公式为-18- 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型eGFR(ml/min1.73m2)=175×(Scr)-1.234×(年龄)-0.179×(0.79女性)[33]。三、终点事件终点事件指在随访期间发生的心脑学管时间，若多次发生心脑血管事件以第一次发生时间为准，或研究对象死亡并记录时间。（一）心血管事件随访以后新发急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非Q波心肌梗死和Q波心肌梗死）和心源性死亡；判定标准为符合以下两条或以上：1）病理性Q波；2）心超：心肌运动减弱或消失；3）肌酸激酶同工酶、增高肌钙蛋白升高＞2倍正常标准；4）连续心前区疼痛及胸闷，至少20分钟以上，口服及含化硝酸甘油不缓解；（二）脑血管事件根据1996年美国国家神经及神经系关联病和卒中研究中心（NINCDS）诊断标准，随访以后新发脑出血、脑梗死、脑栓塞、腔隙性梗死同时符合以下一条或以上：1）局部感觉麻木，例如单侧颜面部、单边肢体或身躯；2）突然出现肢体无力，尤其是单侧身躯、单肢；3）身体突然失去平衡能力；4）口齿不清、流口水、进食进水呛咳，吞咽困难、嘴歪；5）眼睛视力范围减小，眼睛肌肉失调、复视、眼球震颤；6）突然出现剧烈头痛、呕吐、持续的晕眩；7）意识不清、嗜睡、昏迷；四、方法（一）一般资料统计本研究采用SPSS20.0及R统计分析及作图。计量资料以平均值±标准差表示，计数资料以n（%）表示。P＜0.05为差异有统计学意义。（二）生存分析在医学随访队列研究中，评估特定人群患病时间是目前医学主要研究对象之一，有时需要观察的研究结果不能在短时期内能够确定，需要进行长期随访观察，不仅要-19- 第二军医大学硕士学位论文观察是否出现了某种结果，还要考虑出现这些结果所经历的时间长短。这方面的研究分布在基础科学和临床学科的各个不同领域，即生存分析(svurivialanalysis)。生存分析主要关注的问题是生存时间和结果事件。生存时间是“经历一定的时间段发生某种事件”，这个时间称为“生存时间”（survivaltime），狭义的生存时间是指患某种疾病的病人从发病时间到死亡时间所经历的时间段，广义的生存时间定义为是指从某个预先设定的标准时点起至出现研究者期望的结果为止的时间跨度，可以以年、月、日为计算单位。所谓的标准时点一定要有统一的标准，比如可以是肿瘤发病到死亡之间的时间，冠心病病人心绞痛再次发作之间的时间，接触危险因素到发病的时间跨度，或者戒烟者复吸之间的时间长短等。结果事件又称为失效事件（failureevent）、终点事件、死亡事件，它是根据研究目的确定，因此在设计时也必须明确规定，并在研究中严格遵守，如上述的相应的结果事件依次是病人的死亡（或治愈）、冠心病人心绞痛再次发作、接触危险因素发病和戒烟者复吸。本研究的结果事件是新发急性冠脉综合征、心源性死亡、新发脑出血、脑梗死、脑栓塞、腔隙性梗死或因脑血管意外死亡。使用生存分析方法广泛应用医学各个领域，主要优点表现在以下几个方面：研究观察时有一个观察起点和终点；从观察起点开始到观察终点事件要经历一定的时间跨度，这段时间跨度称为“生存时间”；生存时间随自变量的影响而改变；存在截尾数据：主要因为患者失访、死亡或研究对象在生存时间未出现观察结果等。长期随访中，与全部的研究对象均保持联系有时是很困难的，观察对象可能因联系方式更换、搬迁、死于其它疾病等而失访，也可能在研究中止时仍存活。由上述各种情况而导致的部分研究对象不能观察到所期望出现的结果，称之为截尾。从标准起点至结局所经历的时间，称之为截尾值（censoreddata）。截尾值一般有三种情况：（1）观察期内失访；（2）病人生存期超过研究的终止期；（3）由于观察对象死亡，或者药物过敏等原因造成的退出。生存分析常用的方法有乘积极限法（product-limitmethod）和寿命表法（lifetablemethod）。这种将观察结局和经历的时间结合起来进行统计学分析方法已经得到了广泛使用，比如糖尿病病人危险因素的分析，研究影响生存时间长短，具有不同因素水平的个体生存预测评估，比如实施不同手术治疗措施后相应的生存时间有误差别等。本研究为回顾性队列研究，观察起点为2009年3月，至2015年8月，统计期间出现心脑血管事件，期间有失访患者，也存在因其他疾病死亡而停止研究造成的截尾-20- 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型数据。（三）Cox比例风险回归模型Cox比例风险回归模型（proportionalhazardsregressionmodel）也叫作Cox模型，生存分析的主要目的在于研究协变量X与观察结果之间的关系，当S(t，X)收到协变量的影响时，由于生存分析的数据中含有截尾值，一般的方法如回归分析难以解决上述问题。Cox是一种多因素生存分析方法，不要求估计资料的生存函数的分布类型，而是用风险率函数h(t，X)作为应变量，并假定：ht(,X)ht()exp('X)=h()exp(tXX...X)001122ii该公式是指具有协变量X的个体在时刻t时的风险函数，又称为瞬时死亡率。t表示生存时间，X=(X1，X2，…Xi)’表示与生存时间可能有关的协变量或交互项，其中的协变量可以是定性或定量的数据，在整个观察期不随时间的变化而变化。h0(t)是所有危险因素为0时的基础风险率，它是未知的，但假定它与h(t，X)是呈比例的，这是行Cox分析的基础。β=(β1，β2，…βi)’为Cox模型的回归系数，是一组未知的参数，需要根据实际的数据来估计。h0(t)没有明确的定义，其分布与形状无明确的假定，这是非参数的部分；另一部分是参数部分，可以通过实际的观察值来估计。正因为Cox模型由非参数和参数两部分构成，所以成为半参数模型。所以公式可以直接转换为：ht(,X)/ht()exp(XX...X)01122iiβi与风险函数h(t，X)之间有以下关系：1.βi>0，则Xi取值越大时，h(t，X)的值也越大，表示病人的死亡风险也越大；2.βi=0，则Xi的取值对h(t，X)无影响；3.βi<0，则Xi取值越大时，h(t，X)的值越小，表示病人的死亡风险也越小。拟定本研究的风险评分模型是满足比例风险假定及线性假定的变量，本研究中使用的Cox回归模型用于的模型公式：ppexp(i1iii1ii)P1S(t)0P表示5年发病危险概率；S0（t）代表所有变量=0时t年的基准风险函数，本研究因为中位随访时间为5年，故t代表5年；i代表各个危险因素变量；βi代表各个变量的回归系数，其在流行病学中的含义为：在其他协变量不变的情况下，协变量Xi每改变一个测量单位时所引起的相对危险度的自然对数的该变量。-21- 第二军医大学硕士学位论文当协变量取值为(0,1)时，其对应的RR为:RR=exp(βi);当协变量取值为连续性变量**时，用Xi和Xi分别表示不同情况下的取值，对应的RR为：RR=exp[βi(Xi-Xi)]。代表本研究中各个危险因素变量的平均值，如果是男/女二分类变量，则代表百分比。本研究就是对2型糖尿病心脑血管病变的危险因素进行Cox比例风险回归，具体统计过程为通过生存分析的单因素分析初步筛选所有的协变量，结果变量中，任何出现上述心脑血管事件的设定为“1”，未出现事件发生的为“0”,有统计学意义(P<0.05)的变量带入Cox多因素分析构建模型。筛选变量的方法有前进法、后退法和逐步回归法，本研究采用逐步回归法；初步筛选的水准为0.1；检验各协变量是否有统计学意义采用最大似然比检验，最大似然比检验用于模型中原有不显著变量的剔除和显著新变量的引入，以及包含不同协变量数时模型间的比较。最终得到基础风险S0(t)和各变量的β系数，得到2型糖尿病心脑血管病变发病的危险评分预测模型。（四）评估风险评分模型性能1、风险评分模型的判别能力区分病人在研究期间是否出现结果事件的风险评分能力，即灵敏度与特异度的评估，计算接受者操作特征曲线下面积(AU-ROC)，也叫一致性指数或C指数。AU-ROC曲线的横坐标表示1－特异度，纵坐标表示灵敏度。数值1代表完美的判别能力，0.5代表随机机会,越接近1判别能力越好。一般认为，0.5＜AU-ROC≤0.7代表模型的预测价值偏低，0.7＜AU-ROC≤0.9代表预测价值中等，0.9＜AUC代表预测价值较高。2、风险评分模型的准确性也叫模型拟合优度检验，应用Hosmer-Lemeshow（H-L）χ2法，将患者根据预测心脑血管发病概率小到大排序，分为10组，比较每一组预测发病概率的平均值和实际的累积发病率，然后进行H-L检验[34]来判断风险评分模型对个体预测的准确性。计算模型拟合优度获得P＞0.05有意义，检验值HLχ2越小，P值越大，模型拟合度高。五、研究设计及技术路线图本研究基于回顾性队列研究设计，首先进行单因素分析，然后使用Cox比例风险回归模型分析确定2型糖尿病心脑血管疾病发生的独立危险因素，构建预测2型糖尿病心脑血管发病的风险评分模型，并通过接受者操作特性曲线和Hosmer-Lemeshowχ2（HLχ2）方法对2型糖尿病患者心脑血管风险预测的风险评分模型性能进行评估。-22- 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型本研究样本量大小的估计：本研究基于回顾性队列研究，根据样本量大小粗略估计公式：所需最少样本量大小=研究的相关因素个数*（20-30）。本研究的相关因素个数不超过30个，大约1000例可满足本研究分析的需要。研究路线图见2.1。读文献，查找相关危险因素自2009.3--2011.12选取1355人参与研究66人所需基线资料不完整剩余1289人失访53人剩余1236人1036例构建队列验证队列（抽取200例）危险因素分析模型构建内部验证图2.1.研究技术路线图-23- 第二军医大学硕士学位论文第三部分结果一、患者的基线临床资料（一）基线资料数据整理自2009年3月，上海市徐汇区大华医院联合长桥、凌云、康健三家社区卫生中心为本地居民建立了糖尿病管理库，选取2009年3月至2011年12月期间糖尿病管理库中资料共1355人，排除基线资料不全66人、失访53人（4.2%），纳入研究糖尿病人共1236人，随机选取200人进行验证研究，共有1036人进入构建模型进行数据分析，通过电话随访或门诊随访至2015年12月底。既往心血管病史作为危险因素分析，未剔除既往有心脑血管疾病史患者，在2009年3月前已经患有ASCVD者共计184人（17.8%），其中，患心血管疾病者61人、患中风者113人，10人同时患有心血管疾病和中风。（二）一般资料统计本研究中，1036名研究对象的基线数据见表格3.1。该样本中，男性552名，女性484名，入院年龄为28-85岁，平均年龄是67.1±13.1岁。根据查找资料及咨询相关专业人士，本研究选取性别、年龄、吸烟、饮酒、腰臀比、体质指数、收缩压、糖尿病家族史、糖尿病病程、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变、糖尿病肾脏病变、心房颤动、心脑血管疾病史、空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇、尿素氮、血肌酐、估算肾小球滤过率、尿蛋白/尿肌酐比值等26个风险因素变量。其基本资料如下：-24- 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型表3.1患者一般临床情况（n=1036）变量数值±标准差/例数（%）一般信息年龄（年）67.1±13.1女性484（46.7）男性552（53.3）吸烟545（52.6）不吸烟491（47.4）饮酒203（19.6）不饮酒833（80.4）体质指数（kg/m2）26.3±3.9腰臀比（%）0.9±0.08收缩压（mmHg）138.2±14.8病史糖尿病家族史242（23.4）糖尿病病程（年）13.8±7.8糖尿病视网膜病变46（4.4）糖尿病周围神经病变76（7.3）糖尿病肾脏病变139（13.4）心房颤动85(8.2)心脑血管疾病史184（17.8）生化指标空腹血糖（mmol/L）8.5±3.3餐后血糖（mmol/L）10.6±4.2糖化血红蛋白（%）8.2±2.7总胆固醇（mmol/L）4.9±1.4甘油三酯（mmol/L）1.9±1.6高密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）1.2±0.6低高密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）2.6±0.8非高密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）2.8±1.0尿素氮（mmol/L）6.9±3.2血肌酐（umol/L）63.2±24.7肾小球滤过率（Logml/min）2.02±0.19尿微量蛋白/尿肌酐（mg/mmol）5.9±7.4-25- 第二军医大学硕士学位论文二、随访期内心脑血管事件随访期内，出现心脑血管事件共145人，其中急性冠脉综合症24人，心源性死亡23人，脑血管事件92人，脑血管死亡6人，第1年至第6年心脑血管事件累积发生率为2.4%，5.2%，8.6%，13.6%，16.1%，19.1%（见图3.1）。图3.1.6年心脑血管事件累积发病率三、ASCVD事件的单因素分析（一）患者一般资料的单因素分析一般资料中纳入的单因素分析中，年龄、吸烟、体质指数、收缩压等4个变量对发生心脑血管事件有统计学意义（P＜0.05），而性别、饮酒和腰臀比等对发生心脑血管事件无统计学意义（P＞0.05），结果见表格3.2，-26- 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型表3.2一般信息与T2DM心脑血管事件的单因素分析变量β值标准差HR95%CIP值年龄,年0.0590.0071.061.05-1.08<0.001性别，男性vs.女性0.1090.1580.880.66-1.120.492吸烟，是vs.否0.7980.1582.221.62-3.03<0.001饮酒，是vs.否0.1540.0570.920.78-1.050.173体质指数，kg/m20.0370.0181.081.04-1.160.023腰臀比0.3220.4561.450.64-3.670.696收缩压，mmHg0.0170.0041.021.01-1.03<0.001（二）既往疾病史的单因素分析既往疾病史相关情况资料的单因素分析具体结果显示：糖尿病病程、心房颤动2个变量对发生心脑血管事件的影响有统计学意义（P＜0.001），而糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变、糖尿病肾脏病变、糖尿病家族史则对发生不良心脑血管事件无统计学意义（P＞0.05），见表格3.3。表3.3既往病史的单因素分析变量β值标准差HR95%CIP值糖尿病家族史，是vs.否0.0770.0971.080.89-1.310.428糖尿病病程，年0.4270.2261.021.01-1.03<0.001糖尿病视网膜病变，是vs.否0.4200.3430.980.85-1.120.738糖尿病周围神经病变，是vs.否0.0340.2911.320.81-2.160.271糖尿病肾脏病变，是vs.否0.2690.2111.310.87-1.980.202心房颤动，是vs.否1.1330.23.112.10-4.6<0.001（三）生化检查的单因素分析对研究患者进行生化检查的单因素分析具体结果显示：糖化血红蛋白、非高密度脂蛋白、肾小球滤过率对2型糖尿病心脑血管事件的发生有统计学意义（P＜0.05）；而空腹血糖、餐后血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、尿素氮、血肌酐及尿微量蛋白/尿肌酐7个变量对2型糖尿病不良心脑血管事件则无明显统计学意义（P＞0.05），见表格3.4。-27- 第二军医大学硕士学位论文表3.4生化检查的单因素分析标准β值HR95%CIP值变量差空腹血糖，mmol/L0.0070.0231.010.96-1.050.762餐后血糖，mmol/L0.0050.0191.020.96-1.040.784糖化血红蛋白0.0110.0061.051.02-1.130.041总胆固醇，mmol/L0.0450.0610.960.85-1.080.459甘油三酯，mmol/L0.0520.0410.630.97-1.140.194高密度脂蛋白胆固醇，mmol/L-0.0960.1460.910.68-1.210.511低密度脂蛋白胆固醇，mmol/L0.0930.0890.940.83-1.320.083非高密度脂蛋白胆固醇，mmol/L0.1240.0541.131.06-1.480.016尿素氮，mmol/L0.0540.0161.210.95-1.500.121血肌酐，mmol/L0.2540.0760.840.50-1.400.498肾小球滤过率，Log，ml/min-0.0110.0020.980.95-0.99<0.001四、ASCVD事件的多因素分析在单因素分析中有统计学意义的危险因素，带入COX比例风险回归模型进一步进行多因素分析，见表3.5，结果表明统计学意义显著的危险因素自变量是：年龄、吸烟、体质指数、收缩压、糖尿病病程、心房颤动、糖化血红蛋白、非高密度脂蛋白胆固醇及肾小球滤过率。表3.5Cox风险比例模型多因素分析最后模型[S0（5）=0.928]变量β值标准差P值HR5%CI年龄,每增加1年0.0590.008<0.0011.061.05-1.08吸烟，是vs.否0.9360.161<0.0012.571.88-3.53体质指数，每增加1kg/m20.0480.020.0191.051.01-1.09收缩压，每增加1mmHg0.0090.0050.0481.031.01-1.05糖尿病病程，每增加1年0.3800.179<0.0011.021.01-1.04心房颤动，是vs.否0.8070.3030.0042.41.33-4.35糖化血红蛋白，每增加1%0.0060.0020.0451.071.05-1.11非高密度脂蛋白胆固醇，每增加1mmol/L0.1750.0750.021.191.03-1.38肾小球滤过率，每增加1Logml/min-0.0340.0210.0450.710.57-0.98-28- 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型五、构建2型糖尿病心脑血管病变风险评分模型在总体样本中，首先对入选26个危险因素进行单因素分析，筛选出年龄、吸烟、体质指数、收缩压、糖尿病病程、心房颤动、糖化血红蛋白、非高密度脂蛋白胆固醇、肾小球滤过率及腰臀比10个变量（P<0.05），去除没有统计学意义的变量，将上述10个变量纳入COX多变量回归模型初始变量，采用逐步回归法消除非显著变量，最终回归模型包括的危险因素是：年龄、吸烟、体质指数、收缩压、糖尿病病程、心房颤动、糖化血红蛋白、非高密度脂蛋白胆固醇及肾小球滤过率。得到2型糖尿病患者发生心脑血管风险分数为=0.059×年龄（年）+0.936×吸烟（有=1）+0.006×糖化血红蛋白（%）+0.380×糖尿病病程（年）+0.048×体质指数（kg/m2）+0.009×收缩压（mmHg）+0.807×心房纤颤（有=1）+0.175×非高密度脂蛋白胆固醇（mmol/l）-0.034×估算肾小球滤过率（Logml/min）。通过计算得到预测5年内2型糖尿病患者发生心脑血管疾pexp(ii12.736)病的概率为P1.0928i1。如一名69岁2型糖尿病患者，有吸烟史、体质指数28Kg/m2、收缩压140mmHg、糖尿病病程15年、无心房颤动、糖化血红蛋白7.3%、非高密度脂蛋白胆固醇2.45mmol/L、估算肾小球滤过率96ml/min。则COX比例风险回归模型预测该患者5年内ICVD发病概率计算过程如下：pii=0.059×69+0.936×1+0.006×7.3+0.380×15+0.048×28+0.009×140+0.807×i10+0.175×2.45-0.034×log(96)=13.716pii=0.059×67.1+0.936×0.526+0.006×8.2+0.380×13.8+0.048×26.3+0.009×i1138.2+0.807×0.082+0.175×2.8-0.034×2.02=12.736该患者预测5年ASCVD发病风险是（%）ppP1S(t)exp(i1iii1ii)1.0928exp(13.71612.736).0181181.%0-29- 第二军医大学硕士学位论文六、模型的性能研究（一）模型的判别能力将预测组基线资料代入分层COX比例风险回归模型来预测该人群5年间ASACD的发病风险，并与实际的5年发病率比较，绘制ROC曲线下面积（AUC）及95%CI为0.81（0.77-0.84）。见表3.6所示。表3.6模型的辨别能力验结果变量面积95%CI在当前案例进行生存函数评估0.810.77-0.84a.在非参数假设下b.零假设：实面积=0.5图3.2.模型ROC曲线下面积（AUC）-30- 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型（二）模型的准确性将个体按预测ASCVD累积发病率从小到大排序，分为10组，比较每一组发病概率的平均值和实际的累积发病率，COX比例风险回归模型的χ2=1.46，P=0.84，整体上看，模型预测都比较准确。图3.2使用风险评分模型预测和观察到的总心脑血管的发病概率-31- 第二军医大学硕士学位论文第四部分讨论一、构建2型糖尿病心脑血管发病风险评分模型的重要意义我国糖尿病人数迅猛增加，2013年国内糖尿病流行病学调查研究显示：中国成年人群中，糖尿病患病总人数是11.6%；按性别划分，其中在男性中患病率是12.1%，在女性中患病率为11.0%，新增糖尿病发病率为8.1%[1]。随着糖尿病患者人数逐年增加，糖尿病慢性并发症将出现发病高峰，其中缺血性心脏病和卒中（心脑血管病）是糖尿病致死致残的主要原因之一，它使糖尿病患者的生活品质明显下降，同时又增加了社会医保的经济负担，成为不容忽视的公共卫生问题。糖尿病发生血管动脉粥样硬化的危险因素，除高血糖外，还包括年龄、吸烟、高血压、脂代谢紊乱、腹型肥胖等传统的危险因素。我国2型糖尿病人群中，血糖升高、血脂紊乱、血压控制不佳等危险因素长期共存，2型糖尿病约40%合并血脂紊乱[7]；合并高血压的患病率为51.2%，且随年龄增加而增加；同时合并血脂紊乱、不达标占29.8%[8]；吸烟也是2型糖尿病心脑血管病变的重要致病因素。我国糖尿病伴随高血压、血脂紊乱、超重和肥胖患者人数逐年增加的同时，危险因素的控制率却极低。近几十年在一些西方国家的糖尿病指南及共识中，提倡计算糖尿病心脑血管风险预测评分，根据风险量化指标，控制个人的主要危险因素，进行针对性的干预和治疗，使冠心病及卒中死亡率下降。我国两个评分模型，主要用于非糖尿病人群的动脉粥样硬化性心脑血管病，不能准确预测糖尿病患者的心血管风险。可见我国糖尿病人群心脑血管疾病危险因素的控制任重而道远。仔细分析我国糖尿病心脑血管病变的危险因素，以此为指导制定干预治疗及治疗措施，不仅具有学术研究意义，更具有重大的社会意义。因此本研究旨在开发出一个简单的针对中国上海2型糖尿病人群发生动脉粥样硬化性心脑血管疾病风险预测的评分模型，可以用来量化糖尿病心脑血管个体的发病风险，为能有效控制致病因素，早期进行干预措施提供科学合理的解决方案。总之，一个性能良好的心脑血管风险评分模型对于2型糖尿病患者风险评估和干预治疗具有十分重要的作用。随着我国经济实力的逐步提升，医疗卫生技术的发展也在不断前进，医疗事业同一些发达国家之间的距离在不断缩小，建立适合中国国情的2型糖尿病患者数据库和预测心脑血管发病情况的风险评分模型十分迫切。鉴于此，本研究通过对我们建立的糖尿病管理库中2型糖尿病患者资料整理分析后，利用统计学分析的方法，筛选出了在2型糖尿病患者中发生心脑血管事件的危险因素，然后计算出有意义危险因素的危险权重，初步建立起一个较为客观、简单的危险评估模型，-32- 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型为2型糖尿病患者发生不良心脑血管事件的筛查及风险评估提供依据。二、2型糖尿病心脑血管病的风险评分模型中危险因素的分析鉴于本研究小组应用ADVANCE风险模型在我国上海地区2型糖尿病患者中进行心脑血管发病风险预测，发现该模型错误的估计了其发病风险，其他相关研究[24]也表明由于种族差异及经济条件不同，不能直接应用已有欧美国家的风险模型预测中国糖尿病人群心脑血管风险，因此需要构建一个能够准确预测2型糖尿病患者发生心脑血管疾病的风险评分模型。首先需要明确发生不良心脑血管事件的独立危险因素。因此，本研究通过查阅糖尿病风险评分模型的相关文献，参考其建模方式（见表4.1），并征求心血管病及脑血管意外专家，初步筛选26个相关变量进行分析。在此基础上，利用统计学原理，对研究组资料纳入的相关变量进行单因素及多因素Cox回归分析，最终确定2型糖尿病患者发生不良心脑血管事件的独立危险因素，分别为年龄、吸烟、体质指数、收缩压、心房颤动、糖化血红蛋白、糖尿病病程、非高密度脂蛋白胆固醇、估算肾小球滤过率，这些变量既包括了能够反映2型糖尿病患者自身临床特点的变量，亦包括了除糖尿病外其他重要的心脑血管疾病危险因素的变量。现对各独立危险因素分析如下：（一）年龄与吸烟2型糖尿病心脑血管并发症与年龄相关，随着年龄增加，机体代谢水平下降，间接增加了血糖水平、体质指数、血脂紊乱和血压控制水平，使心脑血管疾病发病发病危险增加[35]。研究证明，烟草导致胰岛细胞受损，胰岛素敏感性下降，影响血糖的控制，加重血管负担[36]。烟草中含有尼古丁、焦油等有害物质，增加了血管内细胞黏附分子的水平，结果白细胞在迁移中加重了与血管内皮细胞的相互黏附，使血管内皮细胞形态和功能发生改变，导致血管痉挛、缺血和缺氧[37,38]。吸烟还增加氧自由基水平，抗氧化物利用度下降，加重氧化应激，参与内皮功能异常的发病机制，启动血管动脉粥样硬化的形成[39]。欧美等发达国家近年来吸烟人数开始下降，而我国吸烟人数反而迅猛增长，在2型糖尿病人群中同样逐年上升，吸烟作为糖尿病心脑血管并发症的独立危险因素，进行戒烟、减少吸烟、避免被动吸烟等干预措施，将改善控制糖尿病的心脑血管发病风险。-33- 第二军医大学硕士学位论文-34- 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型（二）体质指数研究显示，我国新诊断的2型糖尿病患者中，年龄倾向于更年轻，肥胖人数增多，体质指数增加，2004年至2008年期间糖尿病患者的体重指数异常的患者超过3／4[40]。多项研究显示，体重指数与糖尿病心血管病发病和死亡密切相关[41,42]，随BMI增高ASCVD死亡风险逐渐增加，呈“J”形[43]。通过有效地控制体重，使体质指数下降，同时改善血脂水平，可以降低2型糖尿病心脑血管的发生与发展[44]。（三）收缩压糖尿病和高血压患病率随年龄增长，两种疾病常常在同一个患者中合并存在，血压升高多表现为大动脉弹性提前减退，单纯收缩期性高血压。在糖尿病患者中，随着血压水平的升高，尤其是收缩压，心脑血管病发生率增长幅度明显大于非糖尿病患者，而因心脑血管病死亡的风险是正常血压糖尿病患者的2倍。糖尿病代谢异常导致血管结构和功能改变，而收缩压升高则增强和加速了糖尿病上述病变发展。UKPDS心脑血管病风险评分模型中危险因素同样包含有收缩压，研究显示，当收缩压保持在120-160mmHg之间时，如果能下降10mmHg就可以使心肌梗死发病的危险降低11%[45]。在收缩压发病早期接受了抗高血压治疗的患者，和接受安慰剂治疗的患者相比，中风的风险减少了28%，心血管并发症风险下降5%，整体死亡率下降了13%[46]。（四）心房颤动心房颤动是临床上较常见的心律失常，有阵发性和持久发作两种，发病率随年龄增长而增加。心房颤动激活凝血系统，使纤溶活性降低，血小板和内皮功能改变，随着组织纤溶酶原激活物抗原和VIII因子活性水平的提高[47]。因为心房颤动和动脉粥样硬化性疾病有许多共同的致病因素，不良影响主要是发生血栓性栓塞。与没有AF患者相比，糖尿病患者缺血性中风、栓塞及死亡率均显著增加[48]。本研究中有心房颤动这个危险因素，考虑可能为中风发生率明显高于心血管事件，增加了心房颤动的危险权重。（五）糖化血红蛋白和糖尿病病程HbA1c反映8~12周内血糖的平均水平，是临床上最常用、最可靠、反应血糖长期控制水平的一个指标。研究显示，HbA1c下降可减少心血管、中风的发病率及病死率[49,50]。虽然近年来有的临床试验结果显示，强化血糖控制没有明显大血管收益[51,52]，这可能与最初诊断时HbA1c水平、血糖下降速度和程度、控制血糖的药物治疗有关[53]。此前有研究显示，糖化血红蛋白及糖尿病病程作为糖尿病本身特异的连续-35- 第二军医大学硕士学位论文性量化指标，预测糖尿病并发症有重要意义[54]。与Framingham风险评分模型中把糖尿病二分类变量进行预测相比，能更精准的预测2型糖尿病患者的心脑血管发病风险。（六）非高密度脂蛋白胆固醇非高密度脂蛋白胆固醇是总胆固醇减去高密度脂蛋白胆固醇，为除HDL以外各种脂蛋白胆固醇的总和，包括低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)、中间密度脂蛋白胆固醇(IDL)、乳糜微粒(CM)及脂蛋白(a)所含胆固醇。本研究及ADVANC心脑血管预测模型中均把Non-HDL作为危险因素。2007年中国成人血脂异常防治指南提出Non-HDL数值参考范围为LDL-C目标值+30mg/dl[55]。2008年ADA提出：在糖尿病引起心脑血管高风险人群中，Non-HDL<100mg/dl作为治疗的靶目标，具有比低密度脂蛋白胆固醇更好的危险评估作用[56]。一项meta分析显示，Non-HDL每增加36mg/dl心血管事件风险增加1.16倍，其预测价值高于LDL[57]。（七）估算肾小球滤过率（eGFR）肾小球滤过率是评价肾功能比较理想的指标，在临床实践中直接测定比较困难，本研究采用公认的准确性较高的改良MDRD方程估算肾小球滤过率，判断肾脏病病变程度。糖尿病肾脏病变区别于其他慢性肾病的病理生理改变为，血糖升高引起了全身动脉粥样硬化，包括肾内动脉，进而长期影响肾脏血管内皮细胞引起肾缺血损伤[58]。事实上，糖尿病患者肾内动脉与冠脉动脉、外周动脉损伤有共同动脉粥样硬化的基础[59]。研究发现糖尿病肾脏病变时的肾功能损害可引起颈动脉内膜中层厚度增厚，最终引起大血管病变事件的增加[60]。研究发现糖尿病肾脏病变中，只是轻到中度肾功能不全就会引起心脑血管发病的危险性明显升高，而如果肾小球滤过率小于45ml/（min·1.73m2）时这种危险就更大[61]。在心脑血管风险评分中有肾小球滤过率危险因素出本研究外，还有香港Yang开发糖尿病并发冠心病风险评分模型，考虑可能为亚洲糖尿病患者蛋白尿患病率高，约40%人有微量白蛋白尿，20%有人有大量蛋白尿[62]，与白色人种相比，终末期肾病有更高的发病率[63]。蛋白尿和慢性肾脏疾病的高发可能是本研究与其他风险评分模型应用肾小球滤过率差异原因。三、风险评分模型的性能本研究以上海地区2型糖尿病人群为基础的回顾性队列研究，总样本包括1236人，其中构建模型有1036人，验证队列有200人，平均年龄超过65岁。在总样本中，既往患有ASCVD者共计184人（17.8%），其中，患心血管疾病者61人、患中风者113人，10人同时患有心血管疾病和中风。本研究风险评分模型中应用的危险因素变量不需要任何复杂的临床检查下完成，具有无创、方便的特点。内部验证采用常用的-36- 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型一致性指数及拟合优度进行评价。原始的UKPDS风险评分模型开发较早，统计学方法还不成熟，没有进行内部验证[19,20]。香港Yang开发糖尿病并发冠心病和中风两个风险评分模型一致性指数分别为为0.7和0.75，进行拟合后P值大于0.05[24,26]。ADVANCE报道内部验证的一致性指数是0.7[29]。澳大利亚开发的Fremantle风险评分模型的一致性指数为0.8[30]。与其他风险评分模型相比，本研究新开发的心脑血管风险评分模型一致性指数达到0.81，进行拟合后H-Lχ2值为1.46，P值为0.84，类似于其他风险评分模型，说明本研究在中国上海2型糖尿病人群中具有一定的代表性。本研究没有进行外部验证，将来可在其他地区糖尿病人群中进行该模型的验证，评价该模型的普遍性。四、与UKPDS及ADVANCE风险模型比较本研究提供了上海市2型糖尿病人群中心脑血管疾病事件的危险预测模型。本模型可以预测5年发病率，患者均为黄色人种，无论既往有或无心脑血管疾病史都可以应用，模型中的变量在糖尿病患者资料库中能得到，共9个变量，包括公认的传统的心血管疾病的危险因素（年龄、吸烟、体质指数、收缩压、非高密度脂蛋白胆固醇、心房颤动）和糖尿病特有的的变量(糖尿病病程、糖化血红蛋白和肾小球滤过率)。通过模型内部验证，模型性能良好AUC及95%CI为0.81(0.77-0.84)，准确度比较高H-Lχ2=1.46，P=0.84。UKPDS风险模型人群均来自一项干预试验，只能应用于新发的2型糖尿病患者，年龄在25-65岁之间，排除既往有心血管史、恶性高血压及严重视网膜病变，模型的广泛适用性值得商榷。但是UKPDS预测心肌梗死的模型包括糖尿病诊断年龄、种族、性别、吸烟、糖化血红蛋白、收缩压、总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇7个变量[19]，而UKPDS预测中风的模型包括糖尿病诊断年龄、性别、吸烟、收缩压、总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及心房颤动6个变量[20]，根据病种进行变量的调整，预测准确性提高。ADVANCE风险模型2011年开发完成，到目前为止，是多元化环境下2型糖尿病患者心血管风险预测最全面的验证研究，包含10个危险因素变量，即：性别、糖尿病诊断年龄、糖尿病病程、糖化血红蛋白、脉压差、非高密度脂蛋白胆固醇、心房颤动、糖尿病是视网膜病变、蛋白尿、高血压治疗。2型糖尿病人群同样来自于一项高血压及糖尿病的药物干预实验，包括20个国家，共215个临床中心，没有把种族列入危险因素进行分析，预测年限为4年，要求患者年龄大于55岁，糖尿病确诊时年龄超过30岁，入院标准倾向于患者存在更严重危险因素[29]，同样限制了在我国糖尿病人群的广泛应用。-37- 第二军医大学硕士学位论文五、风险评分模型在实践中应用本风险评分模型在实践中有许多的应用，它可以预测2型糖尿病个体5年心脑血管发病率，引起重视，进行相应干预。卫生保健工作者及基层医疗服务机构可以对2型糖尿病个体进行风险评估，明确心脑血管发病的高危人群，在早期阶段接受健康教育及生活方式的干预，防止心脑血管病变的发生。临床医生可以根据危险因素及权重进行危险分数分层，不同分数使用不同的干预及治疗措施，延缓糖尿病患者心脑血管病变的发生和发展。健康经济学家可以结合流行病学的数据，考虑并发症的负担，进行成本效益分析，规划卫生资源使用。-38- 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型第五部分小结一、结论1）通过对2型糖尿病患者进行单因素和多因素分析，明确年龄、吸烟、体质指数、收缩压、糖尿病病程、心房颤动、糖化血红蛋白、非高密度脂蛋白胆固醇及肾小球滤过率是ASCVD事件最主要的危险因素，因此，控制血糖、收缩压、非高密度脂蛋白胆固醇以及戒烟是预防未来ASCVD的必要措施。2）本研究创建了上海市2型糖尿病人群中心脑血管疾病事件的危险预测模型。本模型可以预测5年发病率，无论既往有或无心脑血管疾病史都可以应用，预测5pexp(ii12.736)年内2型糖尿病患者发生心脑血管疾病的概率为P1.0928i1。通过模型内部验证，模型性能良好AUC及95%CI为0.81(0.77-0.84)，准确度比较高χ2=1.46，P=0.84。二、本研究的创新之处明确了上海市2型糖尿病人群发生ASCVD的主要危险因素，首次在国内2型糖尿病人群创建了2型糖尿病心脑血管病危险评分预测模型，为能有效控制致病因素，早期进行干预措施提供科学合理的解决方案。三、研究的局限性1）本研究中的危险因素没有根据心血管及脑血管做出进一步细分构建出单病种风险评分模型。2）人群的样本量偏小，来源于为某一医院及三个社区卫生中心共同设立的糖尿病管理库，目前人群较局限，所构建模型的广泛适用性有待进一步考察。四、下一步的研究方向1）进一步在有代表性的2型糖尿病人群中开展此项研究，提高2型糖尿病心脑血管病预测模型的广泛适用性；2）对大血管病变进一步细分心血管及脑血管两种疾病，进行单病种危险因素与未来出现相关事件关系的前瞻性实证研究；3）应用评分模型进行临床饮食、运动干预及药物治疗干预，调查在临床实践中的影响研究。-39- 第二军医大学硕士学位论文参考文献1.XuY,WangL,HeJ,etal.PrevalenceandcontrolofdiabetesinChineseadults[J].JAMA.2013Sep4;310(9):948-59.2.国人缺血性心血管病发病危险的评估方法及简易评估工具的开发研究.中华心血管病杂志[J].2003;12:893–901.3.中国医师协会心血管内科医师分会,《中华内科杂志》编辑委员会.心血管疾病一级预防中国专家共识[J].中华内科杂志,2010,49(2):175-176.4.K.Gu,C.C.Cowie,M.I.Harris,MortalityinadultswithandwithoutdiabetesinanationalcohortoftheU.S.population,1971–1993,DiabetesCare21(1998)1138–1145.5.CentersforDiseaseControlandPrevention,NationalDiabetesFactSheet:NationalEstimatesandGeneralInformationonDiabetesandPrediabetesintheUnitedStates,2010.6.R.J.Thomas,P.J.Palumbo,L.J.MeltonIII,etal.Trendsinthemortalityburdenassociatedwithdiabetesmellitus:apopulation-basedstudyinRochester,Minn,1970–1994,ArchivesofInternalMedicine163(2003)445–451.7.郭晓慧,纪立农,陆菊明,等.2009年中国成人2型糖尿病患者口服讲堂要联合胰岛素治疗后血糖达标状况调查[J]..中华糖尿病杂志,2012,4:474–478.8.JiL,HuD,PanC,etal.Primaryofthe3Bapproachtocontrolriskfactorsforcardiovasculardiseaseintype2diabeespatients[J].AmJMed,2013,126(10):925.9.HolmanRR,PaulSK,BethelMA,etal.10-yearfollow-upofintensiveglucosecontrolintype2diabetes[J].NenglJmed,2008,359(15):1577–1589.10.IsoH.AJapanesehealthsuccessstory:trendsincardiovasculardiseases,theirriskfactors,andthecontributionofpublichealthandpersonalizedapproaches[J].EPMAJ.2011Mar;2(1):49-57.11.BenowitzN.Cigarettesmokingandcardiovasculardisease:pathophysiologyandimplicationsfortreatment[J].ProgcardiofInternalMedicine163(2003)445–451.12.PatelA,MacMahonS,ChalmersJetal.Effectsofafixedcombinationofperindoprilandindapamideonmacrovascularandmicrovascularoutcomesinpatientswithtype2diabetesmellitus(theADVANCEtrial):arandomizedcontrolledtrial[J].Lancet2007;370:829–840.13.Ryd´enL,StandlE,BartnikM,etal.Guidelinesondiabetes,pre-diabetes,andcardiovasculardiseases:executivesummary.TheTaskForceonDiabetesandCardiovascularDiseasesoftheEuropeanSocietyofCardiology(ESC)andoftheEuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes(EASD)[J].EurHeartJ2007;28:88–136.14.TheNationalCollaboratingCentreforChronicConditions.Type2diabetesnationalclinical-40- 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型guidelineformanagementinprimaryandsecondarycare(update)[Internet],2008.London,RoyalCollegeofPhysicians[J].CG66diabetesfullguideline.pdf.Accessed11April201215.NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.LipidModification:Cardiovascularriskassessmentandthemodificationofbloodlipidsfortheprimaryandsecondarypreventionofcardiovasculardisease[Internet],2008.London,NICE.Accessed17April2012.16.AlbertiKG,ZimmetP,ShawJ.InternationalDiabetesFederation:aconsensusontype2diabetesprevention.DiabetMed2007;24:451–63.17.TruettJ,CornfieldJ,KannelW.AmultivariateanalysisoftheriskofcoronaryheartdiseaseinFramingham.JChronicDis1967;20:511–24.18.WinocourPH,FisherM(2003)Predictionofcardiovascularriskinpeoplewithdiabetes.DiabetMed20:515–527.19.StevensRJ,KothariV,AdlerAI,etal;UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.TheUKPDSriskengine:amodelfortheriskofcoronaryheartdiseaseinTypeIIdiabetes(UKPDS56).ClinSci(Lond)2001;101:671–9.20.KothariV,StevensRJ,AdlerAI,etal.UKPDS60:riskofstrokeintype2diabetesestimatedbytheUKprospectivediabetesstudyriskengine[J].Stroke,2002,33(7):1776-1781.21.YudkinJS,ChaturvediN.Developingriskstratificationchartsfordiabeticandnondiabeticsubjects.DiabetMed1999;16:219-27.22.FolsomAR,ChamblessLE,DuncanBB,etal;AtherosclerosisRiskinCommunitiesStudyInvestigators.Predictionofcoronaryheartdiseaseinmiddle-agedadultswithdiabetes.DiabetesCare2003;26:2777-84.23.DonnanPT,DonnellyL,NewJP,etal.DerivationandvalidationofapredictionscoreformajorcoronaryheartdiseaseeventsinaUKtype2diabeticpopulation.DiabetesCare2006;29:1231-6.24.YangX,SoWY,KongAP,etal.Developmentandvalidationofatotalcoronaryheartdiseaseriskscoreintype2diabetesmellitus.AmJCardiol2008;101:596-601.25.YangX,MaRC,SoWY,etal.DevelopmentandvalidationofariskscoreforhospitalizationforheartfailureinpatientswithType2diabetesmellitus.CardiovascDiabetol2008;7-9.26.YangX,SoWY,KongAP,etal.DevelopmentandvalidationofstrokeriskequationforHongKongChinesepatientswithtype2diabetes:theHongKongDiabetesRegistry.DiabetesCare2007,30:65-70.27.ElleyCR,RobinsonE,KenealyT,etal.Derivationandvalidationofanewcardiovascularriskscoreforpeoplewithtype2diabetes:thenewzealanddiabetescohortstudy.DiabetesCare2010,33:1347-52.-41- 第二军医大学硕士学位论文28.CederholmJ,Eeg-OlofssonK,EliassonB,etal;SwedishNationalDiabetesRegister.SourceDepartmentofPublicHealthandCarin.Riskpredictionofcardiovasculardiseaseintype2diabetes:ariskequationfromtheSwedishNationalDiabetesRegister.DiabetesCare2008;31:2038-43.29.KengneAP,PatelA,MarreM,etal;(onbehalfoftheADVANCECollaborativeGroup).Contemporarymodelforcardiovascularriskpredictioninpeoplewithtype2diabetes.EurJCardiovascPrevRehabil2011;18:393-8.30.DavisWA,KnuimanMW,DavisTM.AnAustraliancardiovascularriskequationfortype2diabetes:theFremantleDiabetesStudy.InternMedJ2010,40:286-92.31.孟祥英,周勇,汤玮,等.ADVANCE心脑血管风险模型应用于上海市2型糖尿病患者的价值和意义[J].上海医学,2015,38(3):226–230.32.ChristianA,Bannister,ChrisD.Poole,SaraJenkins-Jones,etal.ExternalValidationoftheUKPDSRiskEngineinIncidentType2Diabetes:ANeedforNewType2Diabetes–SpecificRiskEquations[J].DiabetesCare2014,37(2):537-545.33.MaYC,ZuoL,ChenJH,etal.ModifiedglomerularfiltrationrateestimatingequationforChinesepatientswithchronickidneydisease［J］.JAmSocNephrol,2006,17(10):2937-44.34.HosmerDW,HosmerT,LeCessieS,etal.Acomparisonofgoodness-of-fittestsforthelogisticregressionmodel.StatMed,1997,16（9）:965-980.35.StefanoOmboni1,GiorgiaCarabelli1,EdoardoGhirardi,etal.Awarenesstreatmentandcontrolofmajorcardiovascularriskfactorsinasmall-scaleItaliancommunity:resultsofascreeningcampaign[J].VascularHealthandRiskManagement.2013:9177–185.36.PascoJA1,WilliamsLJ,JackaFN,etal.Tobaccosmokingasariskfactorformajordepressivedisorder:population-basedstudy[J].BrJPsychiatry.2008Oct;193(4):322-6.37.JagerA,vanHinsberghVW,KostensePJ,etal.Increasedlevelsofsolublevascularcelladhesionmolecule1areassociatedwithriskofcardiovascularmortalityintype2diabetes:theHoornstudy[J].Diabetes,2000,49(3):485-491.38.UrsoC,HoppsE,CaimiG.Adhesionmoleculesanddiabetesmellitus[J].ClinTer.2010;161(1):e17-24.39.HubbardGP,WolfframS,LovegroveJA,etal..Theroleofpolyphenoliccompoundsinthedietasinhibitorsofplateletfunction[J].ProcNutrSoc.2003May;62(2):469-78.40.史琳涛,许樟荣,王玉珍,等.新诊断2型糖尿病的代谢和慢性并发症分析[J].中华内分泌代谢杂志,2010,26(12):1045–1049.41.HjellvikV1,SelmerR,GjessingHK,etal.Bodymassindex,smoking,andriskofdeathbetween40-42- 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型and70yearsofageinaNorwegiancohortof32,727womenand33,475men[J]..EurJEpidemiol.2013Jan;28(1):35-43.42.何煦,丘霞,周春来.不同体重指数对初发2型糖尿病并发症及治疗方案的影响[J].中国医药导报2014,9(27):59-61.43.周脉耕,陈铮鸣,胡以松.中国22万男性人群体重指数与缺血性心脏病关系的15年前瞻陛研究[J].中华流行病学2010,4(31):424-428.44.Walcott-MeQuiggJA,ChenSP,DavisK,etal.WeightlassandweightlossmaintenanceinAfrlcan-Americanwomen[J]．JNatlMedAssoc．2002,94(81)686—694．45.ZanchettiA.Bottombloodpressureorbottomcardiovascularrisk?Howfarcancardiovascularriskbereduced?JHypertens2009;27:1509–1520.46.GianfrancoParati,GrzegorzBilo,andJuanE.Ochoa.BenefitsofTightBloodPressureControlinDiabeticPatientsWithHypertension[J].DiabetesCare.2011May;34Suppl2:S297-303.47.WangTD,ChenWJ,SuSS,etal.IncreasedlevelsoftissueplasminogenactivatorantigenandfactorVIIIactivityinnonvalvularatrialfibrillation:relationtopredictorsofthromboembolism[J].CardiovascElectrophysiol.2001;12:877–884.48.MelgaardL,Gorst-RasmussenA,SøgaardP,etal.Diabetesmellitusandriskofischemicstrokeinpatientswithheartfailureandnoatrialfibrillation[J]．IntJCardiol.2016Feb3;209:1-6.49.SelvinE,MarinopoulosS,BerkenblitG,etal.Meta-analysis:glycosylatedhemoglobinandcardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.AnnInternMed2004;141:421-431.50.StettlerC,AllemannS,JuniP,etal.Glycemiccontrolandmacrovasculardiseaseintypes1and2diabetesmellitus:meta-analysisofrandomizedtrials.AmHeartJ2006;152:27-38.51.TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes(ACCORD)StudyGroup.Effectsofintensiveglucoseloweringintype2diabetes.NEnglJMed2008;358:2545-2559.52.NationalInstitutesofHealth.ForSafety,NHLBIchangesintensivebloodsugartreatmentstrategyinclinicaltrialofdiabetesandcardiovasculardisease.NEnglJMed2008;358:2560-2572.53.HomeP.Safetyofverytightbloodglucosecontrolintype2diabetes.BMJ2008;336:458-459.54.UKPDSGroup.(1997)UKProspectiveDiabetesStudy22:Effectofageatdiagnosisondiabetictissuedamageduringthefirst6yearsofNIDDM[J].DiabetesCare20,1435-144155.中国成人血脂异常防治指南制定联合委员会中国成人血脂异常防治指南[J].中华心血管病杂志2007,35(5):392-393.56.BrunzellJD,DavidsonM,FurbergCD,etal.Lipoproteinmanagementinpatientswithcardiometabolicrisk:consensusconferencereportfromtheAmericanDiabetesAssociationandtheAmericanCollegeofCardiologyFoundation[J].AmCollCardiol.-43- 第二军医大学硕士学位论文2008,51(15):1512–1524.57.S.MatthijsBoekholdt,BenoitJ.Arsenault,SamiaMora,etal.AssociationofLDLCholesterol,Non–HDLCholesterol,andApolipoproteinBLevelsWithRiskofCardiovascularEventsAmongPatientsTreatedWithStatins[J].JAMA.2012,307(12):1302-1309.58.SonmezK,EskisarAO,DemirD,etal.Increasedurinaryalbuminexcretionratescanbeamarkerofcoexistingcoronaryarterydiseaseinpatientswithperipheralarterialdisease.Angiology2006;57:15–20.59.HamanoK1,NittaA,OhtakeT,KobayashiS.Associationsofrenalvascularresistancewithalbuminuriaandothermacroangiopathyintype2diabeticpatients.DiabetesCare[J].2008Sep;31(9):1853-7.60.MulvanyMJ.Vascularremodellinginhypertension[J].EurHeatJ,1993,14(SupplC):2-4.61.BansilalS,FarkouhME,FusterV.Roleofinsulinresistanceandhyperglycemiainthedevelopmentofatherosclerosis[J].AmJCardiol,2007,99(4A):6B-14B.62.WuAY,KongNC,deLeonFA,etal.AnalarminglyhighprevalenceofdiabeticnephropathyinAsiantype2diabeticpatients:theMicroAlbuminuriaPrevalence(MAP)Study[J].Diabetologia2005;48:17–26.63.KarterAJ,FerraraA,LiuJY,etal.Ethnicdisparitiesindiabeticcomplicationsinaninsuredpopulation.JAMA2002;287:2519–2527.-44- 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型综述2型糖尿病患者预测心脑血管风险评分模型的研究进展一、概述2型糖尿病（type2diabetes，T2DM）是一种代谢性疾病，主要损害大血管及微血管，与非糖尿病患者相比，血糖升高引起的动脉粥样斑块中见到更多脂质、巨噬细胞浸润、血液粘稠度增加和血栓形成，糖尿病患者出现动脉粥样硬化性心脑血管疾病实际上是动脉粥样硬化、血栓形成和炎症的集合体，甚至在糖尿病前期肥胖患者，胰岛素抵抗（IR）即已存在，心脑血管危险因素已经存在。随着胰岛素抵抗程度逐渐加重，心脑血管危险也逐渐增加。随诊我国高热量饮食增加及运动减少，我国糖尿病人数增加迅速，2013年我国的糖尿病流行病学调查研究显示：中国成年人群中，糖尿病总体患病率为11.6%；其中男性为12.1%，女性为11.0%，新增糖尿病发病率为8.1%[1]。2型糖尿病出现动脉粥样硬化性心脑血管疾病（Atheroscleroticcardio-cerebrovasculardiseases，ASCVD）范围广泛，心血管病包含隐匿性心肌缺血，劳累后心绞痛，不稳定心绞痛，心肌梗死，心力衰竭，心律失常，猝死，心源性休克等，脑血管病变包括脑梗死、脑栓塞、脑出血、腔隙性脑梗死等。心血管病变受累的冠状动脉及颅内动脉病变常常更多弥散、多支血管受累以及狭窄程度重，发病年龄比非糖尿病患者提前。糖尿病引起心脏自主神经病变减轻缺血性心血管病变的胸闷、胸痛等典型症状，常常有乏力、中上腹不适等不典型症状。延误疾病的发现，使预后更严重。糖尿病引起脑血管病变呈弥漫性脑组织改变和神经系统功能受损，症状较轻时常出现注意力不集中、记忆力减退、头晕、健忘等，病变进展出现肢体偏瘫、进食进水呛咳、吞咽困难、血管性痴呆、头痛等严重影响，病情复杂多样。目前认为糖尿病发生血管动脉硬化的危险因素，除糖尿病外，还包括年龄、性别、遗传、吸烟、饮酒、高血压、血脂紊乱、腹型肥胖等传统的危险因素。我国2型糖尿病人群中，血糖升高、血脂紊乱、血压控制不佳等危险因素长期共存，2型糖尿病约40%合并血脂紊乱[2]；合并高血压的患病率为51.2%，且随年龄增加而增加；同时合并血脂紊乱、不达标占29.8%[3]；吸烟也是2型糖尿病心脑血管病变的重要致病因素。糖尿病本身特异危险因素与传统危险因素并存，使糖尿病出现心脑血管疾病的危险增加,其随着年龄增长、糖尿病病程延长等合并危险因素越多，则会越加快心脑血管疾病的发生和发展，降低生活质量，减少寿命预期[4]。与非糖尿病个体相比，2型[5，糖尿病合并冠心病风险死亡率增加了2倍，合并缺血性中风险死亡增加了2-4倍-45- 第二军医大学硕士学位论文6]。另一项流行病调查显示在2型糖尿病人群中出现心血管疾病或心血管死亡危险总共达到80%，3/4糖尿病患者的直接死亡原因为心脑血管疾病，心脑血管病变是糖尿病患者致死致残的主要原因之一[7]。如今，如何有效预防糖尿病个体心脑血管疾病的发生和发展，改变其健康结局成为全球关注的课题。相对于应用单个危险因素或叠加几个危险因素评估ASCVD危险，量化的多变量危险评分或临床预测模型提供更好的心脑血管疾病评估方法，有助于识别患者高危因素进行有针对性的干预措施[8]。近几十年在一些西方国家的糖尿病指南及共识中，提倡计算糖尿病心脑血管危险预测评分，根据危险量化指标，控制个人的主要危险因素，进行针对性的干预和治疗，同时也观察到，冠心病及卒中发病率及死亡率显著下降。因此,预测心脑血管疾病的危险评分改进和补充了传统危险因素的计算方法，改变了临床干预的过程，改善了对患者和家属的沟通，特别是在糖尿病个体危险各异和个性化治疗的时代，对于医务工作和研究人员了解糖尿病CVD危险的预测研究具有重大意义。二、2型糖尿病患者心脑血管危险评分的概念2型糖尿病患者的心脑血管发病危险评分是若干危险因素组成的数学方程或模型，每个危险因素的系数表示对整个方程的权重，通过有效的验证，对糖尿病个体发病危险提供准确评估[9]。开发统计学方法多使用Cox比例危险回归模型或logistic回归分析，CVD发病风险评分模型绝大多数是存在β系数的原始数学模型，也有简化得分表，后者往往降低了危险评分的准确性。预测一定时间内发病危险，一般5年或10年。构建良好的风险评分模型需要有以下三个阶段：(1)危险评分的开发及内部验证研究，包括确定风险评分模型危险因素及其相对应的危险权重，通过开发人群评估风险评分模型的预测性能；(2)外部验证研究，即利用相应非开发人群评估风险评分模型的预测性能；(3)危险评分影响的研究，在日常实践中，使用心脑血管风险评分模型进行干预，是否确实提高治疗决策，病人结局是否改善[10]。风险评分模型性能评估使用风险评分模型的判别能力和风险评分模型的准确性两个指标。判别能力区分病人在研究期间是否出现结果事件的风险评分能力，即灵敏度与特异度的评估，计算接受者操作特征曲线下面积(AU-ROC)，也叫一致性指数或C指数。该曲线的横坐标为1－特异度，纵坐标为灵敏度。AU-ROC数值当接近0.5是表示失去临床意义，1代表完美的判别能力,越接近1判别能力越好。一般认为，0.5＜AU-ROC≤0.7表示诊断价值偏低，0.7＜AU-ROC≤0.9表示诊断价值中等，0.9＜AUC表示诊断价值较高。准确性也叫模型拟合优度检验，应用Hosmer-Lemeshow（H-L）χ2法，将患者根据预测心脑血管发病概率小到大排序，分为10组，比较每-46- 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型一组预测发病概率的平均值和实际的累积发病率，然后进行H-L检验[1]来判断风险评分模型对个体预测的准确性。计算模型拟合优度获得P＞0.05有意义，检验值HLχ2越小，P值越大，模型拟合度高。三、心脑血管危险评分的发展历史开发可靠的危险评分评估心脑血管疾病危险改变我们对心脑血管疾病的决定因素的理解，使我们采用更有效的干预措施来控制疾病的进展。第一次开发在1967年,是弗雷明汉研究人员开发分析冠心病(CHD)风险模型研究[11]。该模型包括年龄、胆固醇、收缩压、相对体重(调整性别和身高)、血红蛋白、吸烟和心电图提示左室肥厚(LVH)等7个危险因素。随着时间的推移,血红蛋白从弗雷明汉模型剔除,增加了糖尿病作为危险因素。1991年安德森等人开发弗雷明汉心血管风险模型在全球心血管人群中得到普及应用[12]。此后,为了简化或适应地域需求，弗雷明汉心血管风险模型中危险因素多次被更新或重新开发[13,14]。最近几十年，许多危险评分(或预测模型)已经开发预测心脑血管疾病。然而,大多数风险评分模型在普通人群中开发（见表1），把糖尿病作为危险因素写入数学方程,包括我国两个风险评分模型在内，即2003年国人缺缺性心血管发病危险的评估方法及简易评估工具[25]和2008年开发的未来10年内心肌梗死、中风发病和死亡危险的科学预测量表[26]。研究证明，在一般人群中开发的心脑血管风险评分模型应用于糖尿病患者可能低估了心脑血管发病风险，解决低估问题是使用仅仅来自糖尿病人群风险预测工具[27]。在糖尿病人群中开发的心脑血管危险评分发展较晚，2001年开发的英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）冠心病风险评分模型[28]和中风危险评风模型[29]，是对新发2型糖尿病患者进行冠心病和中风危险评分，其中冠心病危险因素包括性别、种族、吸烟、收缩压、总胆固醇/高密度脂蛋白的比率、糖尿病病程和糖化血红蛋白共7个危险因素，中风风险评分模型增加了心房纤颤、去除糖化血红蛋白、种族两个危险因素，需要指出的是，它是目前唯一一个可以预测糖尿病个体任意时间（以年为单位）的心脑血管危险的预测模型。随后各国陆续开发了多个糖尿病心脑血管模型，2011年开发的培哚普利吲达帕胺与格列齐特缓释片评价（ADVANCE）心脑血管风险模型影响较大[30]，这项研究招募了11140个2型糖尿病患者，人群来自20个国家的215个临床中心，包括大洋洲、亚洲、欧洲和北美四个大洲，其中亚洲人口占20%，综合考虑后统计糖尿病诊断年龄、糖尿病病程、糖化血红蛋白、糖尿病视网膜病变、蛋白尿、非高密度脂蛋白、心房纤颤、脉压差及高血压药物治疗等10个危险因素，内部验证评估性能良好。应用这些风险评分模型对糖尿病个体进行更精确心脑血管疾病发病风险的评估，有效地进行干预及临床药物治疗。-47- 第二军医大学硕士学位论文-48- 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型四、糖尿病患者心脑血管风险评分模型的现状应用危险评分进行外部验证，其准确性很大程度上依赖于应用人口特定的背景。糖尿病发病危险因素存在种族、入选年龄及糖尿病干预措施等差异，不可能形成全球糖尿病患者的心血管风险评分模型，只能是开发或调整特定人群危险预测工具，所以到目前为止，存在几十个危险评分(或预测模型)预测心血管发病危险，本文归纳总结了12个针对2型糖尿病人群开发的心脑血管风险评分模型（见表2）。这些风险评分模型在开发方法和预测性能上有很大区别，其中开发较早的统计学方法还不成熟，没有进行内部验证，无法评估模型性能，而且现有的CVD风险工具只有约三分之一在糖尿病人群中进行外部验证。除了糖化血红蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐比值以及糖尿病微血管标志等糖尿病特异的危险因素，其他常见的危险因素多为年龄、血压、吸烟和血脂变量。这些风险评分模型的研究通常人群样本量从1240个到3万多个，年龄15岁到93岁，大多以白色人种为主的人群，亚洲人群分布在中国香港、日本和印度，预测发病危险时间为4年到10年，模型中危险因素4-10个不等[10]。12个研究中9个进行了内部验证，通常AUC从0.70-0.85。8个研究进行准确性评估，所有P值>0.05。绝大多数使用了带β系数的原始数学方程作为风险评分模型，少数简化为得分表或列线图。其中UKPDS两个评分模型入选为新发的2型糖尿病患者，可以预测任意（年）危险时间的发病，由于开发较早，没有进行内部验证，但近年来得到广泛的外部验证，写入多个欧洲国家及国际糖尿病联盟的指南中，得到广泛认可。-49- 第二军医大学硕士学位论文-50- 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型五、糖尿病患者心脑血管危险评分对临床实践的影响这些研究采用随机对照试验设计，通过计算危险分数，采取随机治疗和针对性干预对心脑血管疾病的影响。干预组通过预测模型指导病人饮食、运动及药物治疗,对照组没有干预，仍然按照入组前进行治疗，观察不同时间的血糖控制、血压和血脂治疗没有区别，研究证明干预组的高危人群更有可能接受血糖、血脂和血压治疗[40-43]。目前应用评分模型进行临床干预，调查在临床实践中的影响报道较少，使用危险评分是否将有效地改变糖尿病患者的治疗,从而减少糖尿病患者心血管的发病危险，仍然需要更多的研究证实。尽管在临床实践中应用风险评分模型的益处证据不足,在美国、英国、加拿大、澳大利亚等国家，糖尿病指南仍推荐使用风险评分模型来启动饮食、运动干预及药物治疗。其中，UKPDS模型并被国际糖尿病联盟、加拿大糖尿病协会及澳大利亚国立预防血管疾病联盟写入指南。六、结论寻求良好方法来评估2型糖尿病心脑血管发病的危险,从而防止糖尿病患者大血管并发症一直是临床工作者的追求。心脑血管风险的评估是每一个2型糖尿病患者整体治疗重要组成部分,它有助于建立心脑血管预防措施,通过指导危险因素来改善预后。对糖尿病患者心血管疾病进行危险评分十分必要，目前为止已经开发出几十个糖尿病患者心血管疾病危险评分工具，然而,因为人口背景不同，应用它预测性能通常差强人意,而且不是所有的风险评分模型都经过外部验证。可以根据本区域的发病特点，通过重新调整危险因素及其权重，可能改善现有风险评分模型的性能。而建立新评分工具来预测2型糖尿病患者心血管发病危险,应遵循循序渐进步骤，在开发风险评分模型的研究中包括开发数学模型和内部验证;在实践中使用危险评分进行外部验证，同时评估其在指导临床干预中的影响。参考文献1.XuY,WangL,HeJ,etal.PrevalenceandcontrolofdiabetesinChineseadults[J].JAMA.2013Sep4;310(9):948-59.2.郭晓慧,纪立农,陆菊明,等.2009年中国成人2型糖尿病患者口服降糖药联合胰岛素治疗后血糖达标状况调查.中华糖尿病杂志,2012,4:474-478.3.JiL,HuD,PanC,etal.Primaryofthe3Bapproachtocontrolriskfactorsforcardiovasculardiseaseintype2diabeespatients[J].AmJMed,2013,126(10):925.4.FrancoOH,SteyerbergEW,HuFB,etal.Associationsofdiabetesmellituswithtotallifeexpectancyandlifeexpectancywithandwithoutcardiovasculardisease.ArchInternMed2007;167:1145-51.-51- 第二军医大学硕士学位论文5.CentersforDiseaseControlandPrevention,NationalDiabetesFactSheet:NationalEstimatesandGeneralInformationonDiabetesandPrediabetesintheUnitedStates,2010.6.R.J.Thomas,P.J.Palumbo,L.J.MeltonIII,etal.Trendsinthemortalityburdenassociatedwithdiabetesmellitus:apopulation-basedstudyinRochester,Minn,1970-1994,ArchivesofInternalMedicine163(2003)445-451.7.KoskinenP,ManttariM,ManninenV,etal.CoronaryheartdiseaseincidenceinNIDDMpatientsintheHelsinkiHeartStudy.DiabetesCare1992;15:820-825.8.AlbertiKG,ZimmetP,ShawJ.InternationalDiabetesFederation:aconsensusontype2diabetesprevention.DiabetMed2007;24:451-63.9.D.M.Lloyd-Jones.Cardiovascularriskprediction:basicconcepts,currentstatus,andfuturedirections,Circulation121(2010)1768-1777.10.vanDierenS,BeulensJW,KengneAP,etal.Predictionmodelsfortheriskofcardiovasculardiseaseinpatientswithtype2diabetes:asystematicreview.Heart2012;98:360-369.11.TruettJ,CornfieldJ,KannelW.AmultivariateanalysisoftheriskofcoronaryheartdiseaseinFramingham.JChronicDis1967;20:511-24.12.AndersonKM,WilsonPW,OdellPM,KannelWB.Anupdatedcoronaryriskprofile.Astatementforhealthprofessionals.Circulation1991;83:356-62.13.D’AgostinoSrRB,VasanRS,PencinaMJ,etal.Generalcardiovascularriskprofileforuseinprimarycare:theFraminghamHeartStudy.Circulation2008;117:743-53.14.AsiaPacificCohortStudiesCollaboration.CardiovascularriskpredictiontoolsforpopulationsinAsia.JEpidemiolCommunHealth2007;61:115-21.15.AndersonKM,OdellPM,WilsonPW,etal.Cardiovasculardiseaseriskprofiles.AmHeartJ1991;121:293-8.16.AssmannG,SchulteH,CullenP,etal.Assessingriskofmyocardialinfarctionandstroke:newdatafromtheProspectiveCardiovascularMunster(PROCAM)study.EurJClinInvest2007;37:925-32.17.WilsonPW,D’AgostinoRB,LevyD,etal.Predictionofcoronaryheartdiseaseusingriskfactorcategories.Circulation1998;97:1837-47.18.McGorrianC,YusufS,IslamS,etal;INTERHEARTInvestigators.Estimatingmodifiablecoronaryheartdiseaseriskinmultipleregionsoftheworld:theINTERHEARTModifiableRiskScore.EurHeartJ2011;32:581-9.19.MatsumotoM,IshikawaS,KayabaK,etal;JichiMedicalSchool(JMS)CohortStudyGroup.Riskchartsillustratingthe10-yearriskofmyocardialinfarctionamongresidentsofJapaneseruralcommunities:theJMSCohortStudy.JEpidemiol2009;19:94-100.-52- 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型20.AsiaPacificCohortStudiesCollaboration.Coronaryriskpredictionforthosewithandwithoutdiabetes.EurJCardiovascPrevRehabil2006;13:30-6.21.LeeET,HowardBV,WangW,etal.Predictionofcoronaryheartdiseaseinapopulationwithhighprevalenceofdiabetesandalbuminuria:theStrongHeartStudy.Circulation2006;113:2897-905.22.MainousAG3rd,KoopmanRJ,DiazVA,etal.Acoronaryheartdiseaseriskscorebasedonpatient-reportedinformation.AmJCardiol2007;99:1236-41.23.FerrarioM,ChiodiniP,ChamblessLE,etal;CUOREProjectResearchGroup.Predictionofcoronaryeventsinalowincidencepopulation.AssessingaccuracyoftheCUORECohortStudypredictionequation.IntJEpidemiol2005;34:413-21.24.ThomsenTF,DavidsenM,IbsenH,etal.AnewmethodforCHDpredictionandpreventionbasedonregionalriskscoresandrandomizedclinicaltrials;PRECARDandtheCopenhagenRiskScore.JCardiovascRisk2001;8:291-7.25.国人缺血性心血管病发病危险的评估方法及简易评估工具的开发研究.中华心血管病杂志.2003;12:893–901.26.中国医师协会心血管内科医师分会,《中华内科杂志》编辑委员会.心血管疾病一级预防中国专家共识[J].中华内科杂志,2010,49(2):175-176.27.WinocourPH,FisherM(2003)Predictionofcardiovascularriskinpeoplewithdiabetes.DiabetMed20:515-527.28.StevensRJ,KothariV,AdlerAI,etal;UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.TheUKPDSriskengine:amodelfortheriskofcoronaryheartdiseaseinTypeIIdiabetes(UKPDS56).ClinSci(Lond)2001;101:671-9.29.KothariV,StevensRJ,AdlerAI,etal.UKPDS60:riskofstrokeintype2diabetesestimatedbytheUKprospectivediabetesstudyriskengine[J].Stroke,2002,33(7):1776-1781.30.KengneAP,PatelA,MarreM,etal;(onbehalfoftheADVANCECollaborativeGroup).Contemporarymodelforcardiovascularriskpredictioninpeoplewithtype2diabetes.EurJCardiovascPrevRehabil2011;18:393-8.31.YudkinJS,ChaturvediN.Developingriskstratificationchartsfordiabeticandnondiabeticsubjects.DiabetMed1999;16:219-27.32.FolsomAR,ChamblessLE,DuncanBB,etal;AtherosclerosisRiskinCommunitiesStudyInvestigators.Predictionofcoronaryheartdiseaseinmiddle-agedadultswithdiabetes.DiabetesCare2003;26:2777-84.33.DonnanPT,DonnellyL,NewJP,etal.DerivationandvalidationofapredictionscoreformajorcoronaryheartdiseaseeventsinaUKtype2diabeticpopulation.DiabetesCare2006;29:1231-6.-53- 第二军医大学硕士学位论文34.YangX,SoWY,KongAP,etal.Developmentandvalidationofatotalcoronaryheartdiseaseriskscoreintype2diabetesmellitus.AmJCardiol2008;101:596-601.35.YangX,MaRC,SoWY,etal.DevelopmentandvalidationofariskscoreforhospitalizationforheartfailureinpatientswithType2diabetesmellitus.CardiovascDiabetol2008;7-9.36.YangX,SoWY,KongAP,etal.DevelopmentandvalidationofstrokeriskequationforHongKongChinesepatientswithtype2diabetes:theHongKongDiabetesRegistry.DiabetesCare2007,30:65-70.37.ElleyCR,RobinsonE,KenealyT,etal.Derivationandvalidationofanewcardiovascularriskscoreforpeoplewithtype2diabetes:thenewzealanddiabetescohortstudy.DiabetesCare2010,33:1347-52.38.CederholmJ,Eeg-OlofssonK,EliassonB,etal;SwedishNationalDiabetesRegister.SourceDepartmentofPublicHealthandCarin.Riskpredictionofcardiovasculardiseaseintype2diabetes:ariskequationfromtheSwedishNationalDiabetesRegister.DiabetesCare2008;31:2038-43.39.DavisWA,KnuimanMW,DavisTM.AnAustraliancardiovascularriskequationfortype2diabetes:theFremantleDiabetesStudy.InternMedJ2010,40:286-92.40.HallLM,JungRT,LeeseGP.Controlledtrialofeffectofdocumentedcardiovascularriskscoresonprescribing.BrMedJ2003;326:251-2.41.HetlevikI,HolrnenJ,KrugerØ.Implementingclinicalguidelinesinthetreatmentofhypertensioningeneralpractice:Evaluationofpatientoutcomerelatedtoimplementationofacomputer-basedclinicaldecisionsupportsystem.ScandJPrimHealthCare1999;17:35-40.42.MontgomeryAA,FaheyT,PetersTJ,etal.Evaluationofcomputerbasedclinicaldecisionsupportsystemandriskchartformanagementofhypertensioninprimarycare:randomisedcontrolledtrial.BMJ2000;320:686-90.43.T.A.Jacobson,S.W.Gutkin,C.R.Harper,Effectsofaglobalriskeducationaltoolonprimarycoronaryprevention:theatherosclerosisassessmentviatotalrisk(AVIATOR)study,CurrentMedicalResearchandOpinion22(2006)1065-1073.-54- 2型糖尿病患者心脑血管的风险评分模型在读期间发表的论文1.孟祥英,汤玮,宋艳,等.2型糖尿病患者外周血管病变危险因素的相关分析[J].2014；12（2）：674-6752.孟祥英,周勇,汤玮,等。ADVANCE心脑血管风险模型应用于上海市2型糖尿病患者的价值和意义[J].上海医学，2015；38（3）：226-230.-55- 第二军医大学硕士学位论文致谢值此论文完成之际，衷心的感谢多年来给予我支持、关心、帮助的老师、同学、朋友和家人。该项实验研究是在敬爱的导师石勇铨教授的悉心指导下完成的。在课题的选择及设计、实验工作、论文撰写等方面，导师都给予了精心的指导和无私的帮助。他严肃的科学态度、严谨的治学精神、渊博的学识、精益求精的工作作风，无不深深地感染和激励着我，是我永远的学习楷模。三年多来，石教授不仅在学习工作上给我以精心指导，同时还在思想、生活上给我以无微不至的关怀，在此谨向石老师致以诚挚的谢意和崇高的敬意。感谢汤玮老师在科研工作和临床学习中给予指导和无私帮助。感谢内分科的刘志民教授、邹俊杰副教授、陈向芳副教授、郑骄阳副教授、孙亮亮老师、宝轶老师、张贝老师、叶菲老师、陈海燕老师、薛松老师在临床工作、学习中给予的帮助。感谢统计教研室的陆建教授在本课题的统计学分析方面给予的指导。感谢我的师姐、师妹及师弟在学习生活中给予的帮助。最后我要感谢培养我长大含辛茹苦的父母，感谢我的爱人，没有你们的支持与鼓励，就没有今天的我。愿把我的祝福都送给关心和帮助过我的人，也愿你们一切如意！-56-
此文档下载收益归作者所有
