45例原发性骨淋巴瘤的临床病理特点及疗效分析

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学校代码１０４５９号或申请号２０１４１２２６３０５２．公开密级邱州七ｆ硕士学位论文４５例原发性骨淋巴瘤的临床病理特点及疗效分析作者姓名：贺军领导师姓名：李甸源教授学科门类：医学放射医学专业名称：培养院系：基础医学院２０１７５月完成时间：年 原创性声明：所呈交的学位论文本人郑重声明，是本人在导师的指导下，独立进行研宄所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包括任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集。体，均己在文中以明确方式标明本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：日期崎月＞曰学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时一，第署名单位仍然为郑州大保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：曰期：年ｂ月ｉ曰 AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterClinico-pathologicalinformationandoutcomeof45patientswithprimarybonelymphomaByJunlingHeSupervisor:Prof.DianyuanLiRadiationMedicineBasicMedicalCollegeMay,2017 45例原发性骨淋巴瘤的临床病理特点及疗效分析研究生贺军领导师李甸源教授郑州大学第一附属医院放疗科暨郑州大学基础医学院放射医学教研室河南郑州摘要原发性骨淋巴瘤（primarybonelymphomaPBL）是一种较为少见的疾病，目前关于该病的诊断与治疗的文献相对较少。另外由于其生存期相对较长，对于该病的较大数据（＞50例）的报道时间跨度多为10年左右，而在此期间，淋巴瘤及骨恶性肿瘤的病理临床诊断、分期以及治疗方案都有所改变，所以至今国际上对其发病原因、流行病学及临床病理特点没有一个详尽的描述，同时也没有制订出标准的治疗方案或者指南。已被广泛认可的是包括放疗、化疗、手术及靶向治疗在内的综合治疗方案，但具体到某一项单独的治疗方法是否是PBL患者预后的独立影响因素尚无定论，特别是加用美罗华是否能够使患者受益，一直是一个争论的话题。目的探讨原发性骨淋巴瘤（PBL）的临床病理学特征、治疗方法及疗效以及预后的相关因素。材料与方法收集2012年1月至2016年12月于郑州大学第一附属医院确诊和治疗的患者45例，其中男性21例，女性24例。年龄3岁～86岁，平均年龄45岁。其中给予综合治疗（包括放疗、化疗、手术）21例、单纯化疗16例、单纯放疗1例、单纯手术5例、未治疗2例。所有数据均运用SPSS22.0（IBM）软件进行处理，并运用Kaplan-Meier法进行单因素生存分析，利用Log-rank进行时序检验；利用COX逐步回归模型进行多变量分析。I 结果1.45例原发性骨淋巴瘤（PBL）患者，最主要的首发症状是疼痛（占80%）；少部分的患者出现B症状（33.3%）和软组织侵犯（44.4%）；出现病理性骨折的比率（11.1%）较低；绝大部分（42例）为单发（93.3%），仅有3例（6.7%）为多发；LDH的升高比例（31.1%）较ALP（8.9%）明显；临床分期所占比例分别为：IE期40.0%、IIE期31.1%、IV期28.9%。2.45例PBL中长管状骨共24例（53.3%）、扁骨和不规则骨21例（46.7%）；股骨13例（28.9%）、颌骨（6例13.3%）、骨盆（5例11.1%）、椎体（4例8.9%）、胫骨（4例8.9%）、肱骨（3例6.7%）、多发（3例6.7%）、锁骨（2例4.4%）、颅骨（2例4.4%）、肋骨（2例4.4%）、距骨（1例2.2%）。病理类型全部为NHL，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）29例（64.4%），其余依次为：B淋巴母细胞淋巴瘤（B-LBL）7例（15.6%）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）4例（8.9%）、边缘区淋巴瘤（MZL）2例（4.4%）、Burkitt淋巴瘤2例（4.4%）、T细胞淋巴瘤1例（2.2%）。3.45例患者中位生存时间为37月（1～52月），平均生存时间为32.93月；1、2、3、4年的生存率分别为85.8%、65.1%、52.1%、31.1%；治疗的43例PBL患者中，总的治疗有效率ORR（overallresponserate）=CR+PR=27.9%+58.1%=80%；3例稳定，3例进展。4.DLBCL组和非DLBCL组，平均生存时间分别为36.4月、19.6月，其2年OS分别为78.1%、56.3%，P=0.088。5.放射治疗组和非放射治疗组平均生存时间分别为50.5月、24.6月，其2年的OS为100%、50.7%分别为，P=0.000。但在COX多变量相关分析时，P=0.926。6.联合治疗组和非联合治疗组的平均生存时间分别为：42.9月、24.3月，其2年的OS分别为77.0%、57.1%，P=0.003。但在COX多变量相关分析中，P=0.837。7.化疗组和非化疗组的平均生存时间分别为32.1月、40.7月，其2年的OS分别为60.9%、66.7%，P=0.496。8.各临床病理因素在影响PBL预后的COX多变量分析中的P值和Exp(B)分别为：临床分期（0.008,6.908）、B症状（0.686,1.346）、转移（0.236,3.239）。结论1.原发性骨淋巴瘤（PBL）好发于长管状骨，且以股骨居多；病理类型多II 为NHL，且以弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）居多；最主要的首发症状是疼痛；LDH的升高比例较ALP明显。PBL的总的生存率较高，预后较好。2.放射治疗和联合治疗均可延长患者的生存时间，临床中要重视放射治疗在治疗PBL患者中的作用。3.尽管本研究显示加用美罗华没有使患者受益，但这一结论尚需大样本多中心的临床研究进一步证实。4.临床分期是影响PBL患者预后的独立因素，在评价该病的预后时，要着重考虑其临床分期。关键词：原发性骨淋巴瘤放射治疗联合治疗弥漫大B细胞淋巴瘤美罗华III Clinico-pathologicalinformationandoutcomeof45patientswithprimarybonelymphomaPostgraduate:JunlingHeSupervisor:Prof.DianyuanLiDepartmentofRadiotherapyTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityAndTheBasicMedicalCollegeofZhengzhouUniversityZhengzhou,HenanProvince,China,AbstractPrimarybonelymphoma(PBL)isararedisease.Therehasbeenpaucityofstudiesaddressingitstherapyandprognosis.Inaddition,duetoitsrelativelylongsurvivalperiod,thetimeofthelargerdata(>50cases)forthePBLreportedspanofmorethan10years.Duringthisperiod,theprogramoflymphomaandbonemalignanttumor'spathologyclinicaldiagnosis,stagingandtreatmenthaschanged.Sofar,therewasnotadetaileddescriptionaboutitscharacteristicsofcauses,clinical-pathogenesisandepidemiology,butalsodidnotdevelopastandardtreatmentprogramorguide.Comprehensivetreatmenthasbeenwidelyrecognizedincludingradiotherapy,chemotherapy,surgeryandtargetedtherapy.ButthespecificoutcomeofwhetheraparticulartreatmentisaprognosticfactorforPBLpatientsisinconclusive.Especiallywhethertherituximabisabletobenefitpatients,hasbeenacontroversialtopic.ObjectiveToassesstheclinicalcharacteristics,outcome,andprognosticfactorsofPBLandreviewtheliterature.MaterialsandmethodsWeretrospectivelyanalyzed45PBLpatients(aged3to86years,meanage45I years,male21andfemale24),whoinitiallytreatedintheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityfromJanuary2012toDecember2016。21patientsunderwentcomprehensivetreatment(includingradiotherapy,chemotherapy,surgery),16patientschemotherapyalone,1patientradiotherapyalone,5patientssurgeryalone,2patientsnotreatment.AlldatawerestatisticallyanalyzedbySPSSStatisticsforWindows(Version22.0.Armonk,NY:IBMCorp.).TheKaplan-Meiermethodwasusedforsurvivalanalysis,andtheLog-ranktesttoanalyzethesurvivalratebetweenthetwogroups.VariablesachievingsignificantlevelofP<0.05wereenteredintotheCOXproportionalhazardsregressionmodeltocompletemultivariableanalyses.IndependentprognosticfactorsweredeterminediftheyhadsignificanteffectintheCoxmodel(P<0.05).Results1.In45casesofprimarybonelymphoma(PBL)patients,painasfirstsymptomswere80%.AfewpatientswithBsymptoms(33%)andsofttissueinvasion(44.4%);11.1%withpathologicalfracture;93.3%(42cases)weresingle.TheincreasingamplitudeofLDH(31.1%)wassignificantlyhigherthanALP(8.9%).2.Inthe45patients,therewere24cases(55.3%)inlongbone,therestwereflatandirregularbone.Femur(13,28.9%),maxillaandmandible(6,13.3%),pelvis(5,11.1%),spine(4,8.9%),tibia(4,8.9%),humerus(3,6.7%),multiple(3,6.7%),clavicle(2,4.4%),skull(2,4.4%),ribs(2,4.4%),talus(1case2.2%).PathologicaltypeswereallNon-Hodgkin'sLymphoma,diffuselargeBcelllymphoma(DLBCL)in29cases(64.4%),followedby:Blymphoblasticlymphoma(B-LBL)7cases(15.6%),anaplasticlargecelllymphoma(ALCL)4cases(8.9%),marginalzonelymphoma(MZL)2cases(4.4%),Burkittlymphoma2cases(4.4%)andTcelllymphoma1case(2.2%).3.Themediansurvivaltimewas37months(1~52months)andtheaveragesurvivaltimewas32.93months.The1,2,3and4yearsurvivalrateswere85.8%,65.1%,52.1%and31.1%respectively;Theoverallresponserate(ORR)was80%(CR27.9%+PR58.1%)in43patientstreatedwithPBL;3casesstableand3casesprogressed.4.TheaveragesurvivaltimeofDLBCLgroupandnon-DLBCLgroupwas36.4II months,19.6monthsrespectively,andthe2-yearsoverallsurvival(OS)was78.1%,56.3%,P=0.088.5.Themeansurvivaltimeofradiationtherapygroupwas50.5monthsand24monthsinnon-radiotherapygroup.The2yearoverallsurvivalwas100%,50.7%respectively,(P=0.000).ButintheCOXmultivariatecorrelationanalysis,P=0.926.6.Theaveragesurvivaltimeofthecombinedtreatmentgroupandthenon-combinationgroupwere42.9monthsand24months,andtheirtwo-yearOSwas77%and57.1%(P=0.003).IntheCOXmultivariatecorrelationanalysis,P=0.837.7.Mediansurvivaltimeofchemotherapygroupwas32.9monthsandnon-chemotherapygroup40.7months.The2-yearsoverallsurvivalwas60.9%,66.7%(P=0.496).8.ThevaluesofPandExp(B)inCOXmultivariateanalysisofPBLprognosiswere:staging(0.008,6.908),Bsymptom(0.686,1.346),moving(0.236,3.239)Conclusions1.Thelongtubularbonewasthemostcommonsiteofprimarybonelymphoma(PBL)involving,especiallythefemur;pathologicaltypewasmostlyNHL,morecommonwasdiffuselargeBcelllymphoma(DLBCL),painwasthecommoninitialsymptom;LDHincreasedmoresignificantlycomparedwithALP.PBLhashighoverallsurvivalandcomparatibelygoodprognosis.2.RadiotherapyandcombinationtherapycouldprolongthesurvivaltimeinpatientswithPBL,clinicalattentionshouldpayattentiontotheroleofradiationtherapyinthetreatmentofPBLpatients.3.Althoughthisstudyshowedthattheadditionofrituximabdidnotbenefitpatients,butthisconclusionstillneedalargesampleofmulti-centerclinicalstudiestoconfirm.4.ClinicalstagingwasanindependentfactorthataffectstheprognosisofpatientswithPBL.Inassessingtheprognosisofthedisease,theclinicalstageshouldbeconsideredmore.Keywords:Primarybonelymphoma,radiotherapy,combinedtherapy,diffuselargeB-celllymphoma(DLBCL),rituximabIII 目录英文缩略词对照表.......................................................................................................I1引言.........................................................................................................................12资料与方法.............................................................................................................32.1临床病例的筛选...........................................................................................32.1.1纳入标准.................................................................................................32.1.2排除标准.................................................................................................32.2随访...............................................................................................................32.3观察指标及分组...........................................................................................42.4分期...............................................................................................................42.5治疗方法.......................................................................................................42.6疗效评定标准............................................................................................................42.7统计学处理................................................................................................................53结果.......................................................................................................................................63.1一般临床特点............................................................................................................63.2发病部位分布特点...................................................................................................73.3病理分型特点............................................................................................................83.4治疗、疗效和生存情况..........................................................................................93.4.1治疗方案及疗效.....................................................................................................93.4.2生存情况..............................................................................................................103.5各观察指标对患者生存时间的影响分析..........................................................103.6多因素分析对生存时间的影响............................................................................154讨论.....................................................................................................................................174.1临床及病理特点.....................................................................................................174.1.1一般临床特点...........................................................................................................17I 4.1.2发病部位比率及病理分型特点............................................................................174.2治疗、疗效及生存分析........................................................................................174.2.1治疗及疗效分析...............................................................................................174.2.2一般临床特点对PBL患者预后的影响..........................................................184.2.3病理分型对PBL患者预后的影响....................................................................194.2.4放疗对PBL患者预后的影响.................................................................................194.2.5放疗剂量对PBL患者预后的影响....................................................................194.2.6化疗对PBL患者预后的影响............................................................................204.2.7联合治疗对PBL患者预后的影响....................................................................214.2.8美罗华对PBL患者预后的影响........................................................................215结论.....................................................................................................................................22参考文献..................................................................................................................................23综述..........................................................................................................................................27参考文献..................................................................................................................................52个人简历..................................................................................................................................58致谢..........................................................................................................................................59附录..........................................................................................................................................62II 英文缩略词对照表英文缩写英文全称中文全称原发性骨淋巴瘤PBLprimarybonelymphoma弥漫大B细胞淋巴瘤DLBCLdiffuselargeBcelllymphoma国际预后指数IPIInternationalprognosticindex乳酸脱氢酶LDHLactatedehydrogenase碱性磷酸酶ALPAlkalinephosphatase无病生存期DFSdiseasefreesurvival总生存期OSoverallsurvival东方肿瘤合作组织ECOGEasternCooperativeOncologyGroupI 45例原发性骨淋巴瘤的临床病理特点及疗效分析研究生贺军领导师李甸源教授郑州大学第一附属医院放疗科暨郑州大学基础医学院放射医学教研室河南郑州1引言原发性骨淋巴瘤（primarybonelymphomaPBL）是一种非常少见的骨恶性肿瘤，对于该病的首次报道绝大部分文献认为是1928年Oberling首先描述了该病的表现；但由彭和朱[1,2]编写的《淋巴瘤影像诊断学》一书中写到，1901年由Wieland等首先描述此病的表现。关于该病的命名在1928年Oberling[3]将此病命名为“网状细胞肉瘤”以此与其它小圆细胞肿瘤（特别是Ewing肉瘤）区分开来，1939年，Ewing把此病归属于网状细胞淋巴肉瘤中的骨肉瘤的一种，直到1963年Ivins和Dahlin[4]把此病命名为原发性骨淋巴瘤（primarybonelymphoma.PBL）并沿用至今。PBL的病因至今尚不明确，慢性感染特别是慢性骨髓炎被多说学者认为是该病的易感因素[5,6]。PBL占原发性骨恶性肿瘤的3%[7]，占结外淋巴瘤的不到5%。PLB可发生于任何年龄，但以40～70岁较为常见，高峰年龄在50～60岁[8]。对于发病部位，大多数文献报道PBL多发生于长骨，特别是股骨[9,10,11]，但是来自日本的两个报道显示，PBL最常见于骨盆[12,13,14]。弥漫大B细胞类型（DiffuselargeB-celllymphomaDLBCL）是PBL的最常见病理类型[15]。其它类型例如：T/NK细胞淋巴瘤（TNCL）、淋巴母细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）等相对少见[16,17]。PBL的最主要临床表现是疼痛[18,19]，发生在承重骨的可出现病理性骨折，发生在脊柱的可出现神经压迫症状，少数还会出现发热、消瘦、盗汗等全身症状[20]。和大多数的骨肿瘤一样，PBL的诊断依靠病理和影像（特别是MRI）相结合的1 方法[21]。关于PBL的诊断标准，尽管到目前国际上尚未统一，但2002年WHO[22]的标准被广泛认可：①肿瘤的首发部位在骨骼；②临床及其他辅助检查，如影像学未发现骨骼外其它部位有淋巴瘤存在；③骨内病灶被组织病理学确诊淋巴瘤后，＞6月骨外仍未发现其它淋巴瘤病灶；④病理组织形态学和免疫组化学证实；⑤排除继发性骨淋巴瘤。依据此标准及AnnArbor分期系统，把PBL分为IE期、IIE期和IV期及A、B两组。PBL的预后相对于其它恶性骨肿瘤及其它类型的淋巴瘤较好，目前，PBL的治疗多采用化疗、放疗、手术、靶向治疗等相结合的综合治疗方式[23,24]。2 2资料与方法2.1临床病例的筛选收集2012年1月至2016年12月于郑州大学第一附属医院确诊和治疗的患者45例，其中男性21例，女性24例。年龄3岁～86岁，平均年龄45岁。2.1.1纳入标准采用2013年WHO[25]对PBL的定义标准：（1）肿瘤的首发部位在骨骼；（2）临床及其他辅助检查，特别是影像学未发现骨骼外其它部位有淋巴瘤存在；（3）骨内病灶被组织病理学确诊淋巴瘤后，＞6月骨外仍未发现其它淋巴瘤病灶；（4）病理组织形态学和免疫组化学证实。2.1.2排除标准（1）继发性骨淋巴瘤；（2）放弃或中断治疗者及失访患者。2.2随访所有病例资料均通过院内病历查询结合院外电话随访的方式获得。截止随访日期为2016年12月31日，OS（overallsurvival）定义为：从病理确诊到死亡、失访或最后一次随访的时间，PFS（progressionfreesurvival）定义为：从病理确诊到疾病进展、失访或最后一次随访的时间。3 2.3观察指标及分组观察指标：性别、年龄、部位、数目、软组织肿块、转移情况、疼痛症状、全身症状、病理性骨折、IPI评分、LDH及ALP、病理类型、临床分期、治疗方案、疗效及毒副反应（骨髓抑制）等。分组：所有入组病例根据WHO有关人分组标准，结合PBL的具体情况及统计学的需要，把年龄分为≥50岁组和<50岁组、IPI评分分为≤2分组和<2分组、病理类型分为DLBCL组和非DLBCL组、临床分期分为IE/IIE期组和IV期组、治疗方案分为放疗组和非放疗组、化疗组和非化疗组、联合治疗组和非联合治疗组、加美罗华组和未加美罗华组等。2.4分期分期采用目前多数学者公认的三分期法：IE期：单发骨病变无淋巴结受侵；IIE期：单发骨病变伴局域淋巴结受侵；IV期：单发骨病变伴远处淋巴结受侵；多发骨病变有或无局域淋巴结受侵。2.5.治疗方法45例患者中有43例完成了初步的治疗，其中一例患者确诊后拒绝治疗，一例患者确诊后4天死亡，这2例患者均作为删失数据处理。PLB患者的治疗均依据淋巴瘤的治疗指南并根据个体情况，由肿瘤内科医生、肿瘤放疗科医生及肿瘤外科医生共同会诊后给予化疗、放疗、手术治疗以及包括其中两项或三项的综合治疗，根据患者病理特点及经济条件等具体情况部分给予利妥昔单抗（美罗华）治疗。2.6疗效评定标准评价初步疗效的时间是在患者接受化疗4周期后、或者接受放射治疗后3月、或者接受手术后3月。评价手段采用IWC（InternationalWorkshoptoStandardizeResponseCriteria）4 的标准，通过临床分析及影像学检查（包括浅表淋巴结的超声、胸部CT、腹部超声或者CT、病变骨的MRI等，部分病人根据需要做了骨髓活检、ECT或者PET-CT）给予评估。CR—①治疗后病变完全消失；②临床症状消失、骨外病变消失、或骨外病变核素检查放射性浓聚明显降低，仅有原骨骼病变区信号异常。第②种情况也归于CR是因为，研究发现，临床上CR的PBL病人，其原发骨病变的信号异常会持续好长一段时间。PR—治疗后肿瘤缩小≥50%。SD—治疗后肿瘤缩小≤25%，或者临床症状无缓解。PD—治疗后肿瘤增大25%，或者出现新发病变。2.7统计学处理本研究所有统计学数据均使用IBMSPSS22.0软件处理分析，以患者的中位生存期及2年的生存率为观察预后的指标；总体生存情况采用寿命表法；单因素运用Kaplan-Meier法进行生存分析，并利用Log-rank进行时序检验；将筛选出的有意义的影响因素利用COX逐步回归模型进行多变量分析。检验水准α=0.05，以P<0.05为差异具有统计学意义。5 3结果3.1一般临床特点表3.1显示了45例原发性骨淋巴瘤（PBL）患者的一般临床特点：中位发病年龄为45岁（3～86岁），男女发病比率为1:1.14，最主要的首发症状是疼痛（占80%）；少部分的患者出现B症状（33.3%）和软组织侵犯（44.4%）；出现病理性骨折的比率（11.1%）相对较低；绝大部分（42例）为单发（93.3%），仅有3例（6.7%）为多发；LDH的升高比例（31.1%）较ALP（8.9%）明显；临床分期所占比例分别为：IE期40.0%、IIE期31.1%、IV期28.9%。表3.145例原发性骨淋巴瘤（PBL）患者的一般临床特点指标例数比例（%）患者45年龄（岁）中位年龄45(3～86)≤502453.3＞502146.7性别男2146.7女2453.3首发症状疼痛3680其它920B症状1533.3软组织侵犯2044.4病理性骨折511.16 续表3.145例原发性骨淋巴瘤（PBL）患者的一般临床特点指标例数比例（%）数目单发4293.3多发36.7LDH正常3168.9升高1431.1ALP正常4191.1升高48.9IPI01022.211226.721124.431124.4412.2分期IE期1840.0IIE期1431.1IV期1328.93.2发病部位分布特点从表3.2来看，这45例PBL患者，单发占绝大多数，其中发病率最高的是股骨13例（28.9），其余按发病率高低依次为：颌骨（6例13.3%）、骨盆（5例11.1%）、椎体（4例8.9%）、胫骨（4例8.9%）、肱骨（3例6.7%）、多发（3例6.7%）、锁骨（2例4.4%）、颅骨（2例4.4%）、肋骨（2例4.4%）、距骨（1例2.2%）。7 表3.245例原发性骨淋巴瘤（PBL）患者发病部分布特点部位例数比例（%）颅骨24.4颌骨613.3锁骨24.4肱骨36.7肋骨24.4椎体48.9骨盆511.1股骨1328.9胫骨48.9距骨12.2多发36.73.3病理分型特点表3.3显示了45例原发性骨淋巴瘤患者的病理分型分布特点：①45例全部为非霍奇金淋巴瘤；②按照淋巴组织肿瘤WHO（2008）分型，其中7例属于前驱肿瘤中的B淋巴母细胞淋巴瘤（B-LBL），1例属于T/NK细胞淋巴瘤，其余39例（82.2%）均属于成熟B细胞来源淋巴瘤；③弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）29例（64.4%）占了一半以上，其余按所占比例多少依次为：B淋巴母细胞淋巴瘤（B-LBL）7例（15.6%）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）4例（8.9%）、边缘区淋巴瘤（MZL）2例（4.4%）、Burkitt淋巴瘤2例（4.4%）、T细胞淋巴瘤1例（2.2%）。表3.345例原发性骨淋巴瘤（PBL）患者的病理分型分布特点病理类型例数比例弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）2964.4间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）48.9B淋巴母细胞淋巴瘤（B-LBL）715.6边缘区淋巴瘤（MZL）24.4T细胞淋巴瘤12.2Burkitt淋巴瘤24.48 3.4治疗、疗效和生存情况3.4.1治疗方案及疗效如表3.4所述，45例患者中，1例86岁男性B淋巴母细胞淋巴瘤（B-LBL）患者及1例肱骨边缘区淋巴瘤（MZL）患者在我院确诊后未行任何治疗；其余43例均接受了初步的完整治疗，随访信息有价值。单纯化疗的病人较多，有16例（35.6%），单纯放疗者仅有1例（2.2%）；接受综合治疗者共22例（46.7%）。表3.445例患者的治疗方案方案例数比例（%）化疗1635.6放疗12.2手术511.1化疗+放疗1022.2化疗+手术715.6放疗+手术12.2化疗+放疗+手术36.7未治疗24.4表3.543例治疗患者疗效评价疗效例数比例（%）CR1227.9PR2558.1SD37.0PD37.0由表3.5可看出，治疗的43例患者中，总的治疗有效率ORR（overallresponserate）=CR+PR=27.9%+58.1%=80%；3例稳定，3例进展。9 3.4.2生存情况图3.1显示了45例PBL患者总的生存情况，截止到最后随访时间为止，45例患者中仍存活者共24例，已死亡者21例，其中一例（多发病变的女性患者）确诊7月后死于脑出血。中位生存时间为37月（1～52月），平均生存时间为32.93月；1、2、3、4年的生存率分别为85.8%、65.1%、52.1%、31.1%。图3.145例PBL患者总生存情况3.5各观察指标对患者生存时间的影响分析对43例接受治疗的病人，利用Kaolan-Meier分析和Log-rank检验分别对如下因素对生存时间的影响进行了分析，包括：性别、年龄、部位（长管状骨和非长管状骨）、软组织侵犯、转移、B症状、病理性骨折、病理类型（DLBCL和non-DLBCL）、LDH、ALP、IPI评分（≤2和>2）、临床分期（I/II期和IV期）、治疗方案（化疗和非化疗、放疗和非放疗、综合治疗和非综合治疗）、是否加用美罗华以及放疗的不同剂量（≤4000cGy和>4000cGy）等因素。结果显示：对生存时间有影响的因素有：临床分期、B症状、有无转移、放疗、联合治疗、美罗华、放疗剂量；其余因素均未发现明显相关性。如图3.2～图3.9显示：10 图3.243例PBL患者是否转移与生存期之间的关系（P=0.000）图3.343例PBL患者分期与生存期之间的关系（P=0.000）11 图3.443例PBL患者病理类型与生存期之间的关系（P=0.088＞0.05）图3.543例PBL患者是否放疗与生存期之间的关系（P=0.000）12 图3.643例PBL患者是否联合治疗与生存期之间的关系（P=0.003）图3.743例PBL患者是否应用美罗华与生存期之间的关系（P=0.048）13 图3.843例PBL患者放疗剂量与生存期之间的关系（P=0.046）图3.943例PBL患者是否化疗与生存期之间的关系（P=0.496）14 3.6多因素分析对生存时间的影响把Kaplan-Meier分析中对PBL预后有影响的临床分期、B症状、转移、放疗、联合治疗、美罗华等因素代入COX分析模型，表3.6显示，P=0.000，提示该COX分析模型具有意义；表3.7显示了43例PBL患者COX多因素生存分析情况，结果表明只有分期分组的P=0.008<0.05；exp(B)=6.908>1，其余各项P值均大于0.05，无统计学意义。表3.6OmnibusTestsofModelCoefficients（模型系数的综合测试）ChangeFromPreviousChangeFromPrevious-2LogOverall(score)StepBlockLikelihooChi-Chi-Chi-dsquaredfSig.squaredfSig.squaredfSig.72.44635.6586.00032.8756.00032.8756.000a.BeginningBlockNumber1.Method=Enter表3.743例PBL患者COX多因素生存分析情况（VariablesintheEquation）95.0%CIforExp(B)BSEWalddfSig.Exp(B)LowerUpper分期1.933.7326.9791.0086.9081.64728.980B症状.297.736.1631.6861.346.3185.698转移1.175.9911.4061.2363.239.46422.603放疗-11.112119.721.0091.926.000.0001.205E+97联合治疗-.154.748.0421.837.857.1983.717美罗华.783.7711.0301.3102.187.4839.91315 图3.10协变量均值处的生存函数（PLB患者的生存曲线）16 4讨论4.1临床及病理特点4.1.1一般临床特点本研究得出的PBL的中位发病年龄（45岁）与大多数临床报道的（50岁）、男女比率有所差异，考虑可能为样本含量较少所致。对于B症状（33.3%）、软组织侵犯（44.4%）、病理性骨折（11.1%）、单发（93.3%）、多发（6.7%）、LDH的升高比例（31.1%）较ALP（8.9%）明显以及临床分期的统计与大多数的临床报道相近。4.1.2发病部位比率及病理分型特点大多数的研究发现，PBL好发于长管状骨，特别是股骨[26,27,28]。本研究结果与之相符单，发病变中长管状骨共24例（53.3%）、股骨13例（28.9%）。最近的研究显示PBL的病理类型大多数属于非霍奇金淋巴瘤（NHL），霍奇金淋巴瘤（HL）极为少见；而B细胞NHL又多于T细胞NHL，且弥漫大B细胞淋巴瘤占大多数，可达80%左右[29,30,31,32]。本研究45例病例中全部为NHL，其中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）29例（64.4%），T细胞淋巴瘤1例（2.2%）。4.2治疗、疗效及生存分析4.2.1治疗及疗效分析尽管PBL的治疗方案存在着争议，目前为止仍没有一个标准的治疗方案或者指南，但是，和大多数肿瘤治疗一样，包括放疗、化疗、手术及靶向治疗（PBL多用利妥昔单抗）在内的综合治疗成为多数学者推荐的方案，另外，多数学者证明规范适度的放疗、化疗可以延长生存期，对于利妥昔单抗（主要是美罗华）是17 否可以使PBL患者获益尚没有明确的结论。本研究有43例患者完成了初步的治疗，其中采用综合治疗的有21例（71.4%）、放疗者15例（34.9%）、化疗者36例（83.7%）、手术者16例（37.2%）。由此可见本研究中大多数的患者给予了综合治疗；化疗患者的比率最高，手术患者次之，放疗患者的比率最低；考虑原因可能为：①统计资料较少；②PBL患者多首先就诊于骨科和肿瘤科；③在我国患者对放射治疗的认可度相对手术和化疗较低；④放疗对PBL的疗效尚未被临床医生广泛认可；⑤目前各科的合作尚不够充分。PBL的总的生存率较高，Beal等[33,34]治疗了81例患者，56%给予放化综合治疗，29%给予单独化疗，13%给予单独放疗，其5年总生存率（OS）和疾病特异性生存率（disease-specificsurvival）分别为88%、96%。本研究治疗的43例患者中，总的治疗有效率ORR（overallresponserate）=CR+PR=27.9%+58.1%=80%；3例稳定，3例进展。由于客观条件本研究只追踪了2012年1月1日至2016年12月31日的病例，最长随访时间为52个月，所以未常规统计5年生存率，只统计出45例患者中位生存时间为37月（1～52月），平均生存时间为32.93月；1、2、3、4年的生存率分别为85.8%、65.1%、52.1%、31.1%，相对与其他报道，该组病例生存率较低，考虑原因为：①45例中有7例为B淋巴母细胞淋巴瘤（B-LBL），而此类型的恶性度相对较高，死亡率亦较高；②统计资料受限。4.2.2一般临床特点对PBL患者预后的影响关于PBL患者的预后因素，Ramadan等[17]和Catlett等[35]证明了高IPI评分是较为明确的危险因素。但是，由于IPI评分是一个综合性的指标，它包括年龄、ECOG评分、LDH水平、病变数目、软组织侵犯以及临床分期等多个因素，Zhang等[24]报道了61例国内的PBL患者，并用COX回归分析了IPI评分的各个因素，最后发现，只有ECOG评分是独立的影响因素。一些报道也指出年龄>60岁也是一个重要的预后因素[36,37,38]。Fidias等[39]提出病理性骨折是PBL患者的不好预后因素。为了分析各临床比例特点对PBL患者预后的影响，本研究运用了多因素相关分析的方法，对45例患者的预后进行了分析。结果显示只有临床分期是PBL患者预后的独立影响因素，B症状、转移、放疗、联合治疗、美罗华等均不是独立影响因素。18 4.2.3病理分型对PBL患者预后的影响Wu等[40]治疗了53例PB-DLBCL，其5年总的生存率为81.1%。Pellegrini等[41]报道21例PB-DLBCL的治疗其8年的OS和DFS分别为95.2%、100%。Heyning等[42]治疗了36例PB-DLBCL，其5年的OS为75%。本研究中43例治疗患者中DLBCL组（29例）较非DLBCL组（14例）其2年OS分别为78.1%、56.3%，平均生存时间分别为36.4月、19.6月，P=0.088>0.05，说明两组患者的预后没有明显差异。但由于本资料例数较少，随访时间较短，难免会产生误差。4.2.4放疗对PBL患者预后的影响早在19世纪60年代，放射治疗就被作为一种主要治疗方案应用于PBL患者，并有报道称放射治疗可以使PBL患者的治愈率提高44%~63%。但是，多数文献报道，放射治疗对局部病变控制较好，但对于局部复发和远处转移者则需要化疗、放疗、手术等综合治疗的帮助[43,44]。但是一些报道显示没有充分的证据证明综合治疗比单独放射治疗更有优势[45]。Ostrowski等[46]对梅奥诊所的1907~1982年422例PBL的治疗情况了回顾分析，结果显示：单独放疗组和综合治疗组对PBL的OS、局部复发、进展及远处转移没有明显差异。本研究43例完成初步治疗的患者中有15例（34.9%）接受了放射治疗，结果如图6所示：放射治疗组的预后明显优于非放射治疗组（P=0.000），其平均生存时间分别为50.5月、24.6月。且放射治疗组4年的OS为80%。本研究结果显示放射治疗对预后有明显的正相关，但在COX模型回归分析时，P=0.821>0.05，说明放射治疗不是影响PBL预后的独立因素。出现上述结果的原因考虑可能为：①样本量较少；②接受放射治疗的绝大部分为PB-DLBCL，而该种病理类型的预后相对较好；③接受放射治疗的患者有很大一部分也接受了化疗、手术及靶向治疗。4.2.5放疗剂量对PBL患者预后的影响关于PBL患者的放射治疗剂量国内文献多报道为45～50Gy；国外文献部分报道为：20～61.5Gy，平均剂量为44Gy[47,48]。分次剂量：1.8～2Gy；疗程3～419 周。Wang等[49]报道4500～5000cGy是PBL的有效控制剂量；Bacci等[50]对15例PBL患者给予4000～4500cGy的局部放射治疗，并联合应用增敏化疗，平均随访了70个月，其DFS为86%。本研究43例治疗患者中，给予放射治疗15例，其中剂量≤4000cGy为8例，剂量>4000cGy者为7例，最低剂量为3600cGy，最高剂量为6000cGy。结果如图3.8所示：≤4000cGy组与>4000cGy组的平均生存时间分别为51.1月、48月，P=0.046，二者差异具有统计学意义，即≤4000cGy组的预后要优于>4000cGy组。但由于本研究中仅有15例接受了放射治疗，且其中亦有化疗、手术等因素作用，所以该结论还需继续探究。4.2.6化疗对PBL患者预后的影响和淋巴瘤的治疗相似，化疗是最早应用于PBL的治疗方案。随着人们对淋巴瘤及PBL的认识的不断深入，化疗的方案也根据其病理类型不断改进，尽管目前为止，治疗PBL没有一个标准的化疗方案或者指南，但其治疗方案多与淋巴瘤的治疗类似。对于弥漫大B细胞类型多采用CHOP方案，或其改良方案BACOP；对于B淋巴母细胞类型多采用BFM的化疗方案；Burkitti淋巴瘤多采用BFM89方案；对于间变性大细胞淋巴瘤，儿童多运用淋巴母细胞瘤或者Burkitti淋巴瘤的治疗方法，成人多运用CHOP方案。目前单纯化疗是否对弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBC）的患者在治疗中具有优越性尚不能明确，更不用说以DLBCL占绝大多数的PBL患者，ECOG（EasternCooperativeOncologyGroup）[51]总结了1484例非霍奇金淋巴瘤的治疗，结果显示放化疗联合治疗组的预后明显优于单独化疗组。但，SWOG（TheSouthwestOncologyGroup）[52]总结的8736例NHL患者显示：尚不能证明综合治疗明显优于单独化疗。BonnetC等[53]对DLBCL的治疗结果显示：没有足够的证据证明CHOP方案联合放射治疗优于单独CHOP方案。Zinzani等[54]报道单独应用化疗与单独应用放疗相比更能提高患者的生存率。如图3.9所示，本研究43例PBL治疗的患者中，接受化疗的有36例（83.7%），化疗组和非化疗组的平均生存时间分别为40.7月、30.0月，而两组的预后没有明显差别（P=0.496）。考虑得出此结论的原因多是优于本资料的样本含量较少所致。20 4.2.7联合治疗对PBL患者预后的影响对于PBL的治疗手段，包括放疗、化疗、手术等在内的联合治疗被广泛接受。多数报道认为联合治疗明显优于其他单独治疗。Rathmell等[55]报道与单独化疗相比联合治疗可明天提高患者的OS和PFS；Beal等[56]报道联合治疗在提高患者的OS和PFS方面均优于单独放射治疗或者单独化疗。本研究中完成初步治疗的43例患者，共有21例（48.8%）接受了联合治疗，联合治疗组和非联合治疗组的平均生存时间分别为42.9月、24.3月，P=0.003，二者的差别具有统计学意义。即联合治疗组的预后要优于非联合治疗组。这与大多数的报道一致。但在多因素分析的COX回归结果显示，其不是影响患者预后的独立因素。详见图3.6所示。4.2.8美罗华对PBL患者预后的影响利妥昔单抗（美罗华）是否可以使PBL患者受益，至今仍存在争议[57,58,59]。Ramadan等[30]报道中推断对于PBL中的DLBCL类型，添加美罗华的R-CHOP方案治疗相对于CHOP方案可明显提高患者的PFS；而Catlett等[35]则在报道中指出，没有明确的证据证明加用美罗华可以提高患者的OS。本研究43例治疗患者中，给予美罗华的有8例（18.6%），应用美罗华组和未用美罗华组患者的平均生存时间分别为：23.0月、36月，P=0.048，二者差别具有统计学意义。应用美罗华组的平均生存时间反而比未用美罗华组要低。考虑得出此结果的原因可能为：①总样本量较少；②应用美罗华的病人较少；③受其它临床因素及治疗因素的影响。因此美罗华是否对PBL患者的预后有益尚需大样本数据进行分析。详见如图3.7所示。总之，尽管PBL作为一个独立的临床病理类型已经被认定了近80年（1939～2017），由于其生存期比较长，发病率又较低，国内外文献对该病的报道多是单个或者几个病例，较大数据（>50例）的报道时间跨度多为10年左右，而在此期间，淋巴瘤及骨恶性肿瘤的病理临床诊断、分期以及治疗方案都有所改变，所以至今国际上对其发病原因、流行学等临床病理特点没有一个详尽的描述，同时也没有制订出标准的治疗方案或者指南，对于该研究得出的以上结论，考虑到样本较少，年度跨度较大等原因，尚需要大样本、多中心的随机对照研究给予证实和纠正。21 5结论1．原发性骨淋巴瘤（PBL）好发于长管状骨，且以股骨居多；病理类型多为NHL，且以弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）居多；最主要的首发症状是疼痛；LDH的升高比例较ALP明显。PBL的总的生存率较高，预后较好。2．放射治疗和联合治疗均可延长患者的生存时间，临床中要重视放射治疗在治疗PBL患者中的作用。3．尽管本研究显示加用美罗华没有使患者受益，但这一结论尚需大样本多中心的临床研究进一步证实。4．临床分期是影响PBL患者预后的独立因素，在评价该病的预后时，要着重考虑其临床分期。22 参考文献[1]彭卫军，朱雄增.淋巴瘤影像诊断学[M].上海:上海科技，2008.222-223.[2]WeilandE.Studienuberdasprimarmultipleauftretendelyphosarcomdeknochen[J].VirchowsArch,1901,1660:103-167.[3]Al-TaieOH,DietrichCF,DietrichCG,etal.Roleofendoscopicultrasoundingastrointestinallymphomas[J].ZGastroenterol,2008,46(6):618-24.[4]IvinsJC,DahinDC.Malignantlymphoma(retitulumcellsarcoma)ofbone[J].MayoClinProc,1963,38:375-385.[5]Copie-BergmanC,NiedobitekG,ManghamDC,etal.Epstein-BarrvirusinB-celllymphomasassociatedwithchronicsuppurativeinflammation[J].JPathol,1997,183:287–292.[6]McGroryJE,PritchardDJ,UnniKK,etal.Malignantlesionsarisinginchronicosteomyelitis[J].ClinOrthopRelatRes,1999,181–189.[7]DahlinDC,UnniKK.BoneTumors:GeneralAspectsandDataon8,542Cases[J].Springfield,IL:CharlesC.ThomasPublisherLimited,1986,538.[8]SchajowitzF.Tumorandtuorlikelesionofbone:Pathology,RadiologyandTreatment2nded[J].Berlin:Sprin,Sringer-Verlag,1994,328.[9]DubeyP,HaCS,BesaPC,etal.Localizedprimarymalignantlymphomaofbone[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,1997,37:1087–1093.[10]HeyningFH,HogendoornPC,KramerMH,etal.Primarynon-Hodgkin’slymphomaofbone:aclinicopathologicalinvestigationof60cases[J].Leukemia,1999,13:2094–2098..[11]MulliganME,McRaeGA,MurpheyMD.Imagingfeaturesofprimarylymphomaofbone[J].AJRAmJRoentgenol,1999,173:1691–1697.[12]MaruyamaD,WatanabeT,BeppuY,etal.Primarybonelymphoma:anewanddetailedcharacterizationof28patientsinasingle-institutionstudy[J].JpnJClinOncol,2007,37:216–223.[13]PhuaCheeEeV,TanBS,TanAL,etal.Doseplanningstudyoftargetvolumecoveragewithintensity-modulatedradiotherapyfornasopharyngealcarcinoma:PenangGeneralHospitalexperience[J].AsianPacJCancerPrev.,2013,14(4):2243-8.[14]UedaT,AozasaK,OhsawaM,etal.MalignantlymphomasofboneinJapan[J].Cancer,1989,64:2387–2392.[15]JaffeES,HarrisNL,SteinH,etal.PathologyandGeneticsofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues[J].Lyon,France:IARCPress;2001.p351.[16]OstrowskiML,UnniKK,BanksPM,etal.Malignantlymphomaofbone[J].Cancer1986,58:2646–2655.[17]RamadanKM,ShenkierT,SehnLH,etal.Aclinicopathologicalretrospectivestudyof13123 patientswithprimarybonelymphoma:apopulation-basedstudyofsuccessivelytreatedcohortsfromtheBritishColumbiaCancerAgency[J].AnnOncol,2007,18:129–135.[18]BaarJ,BurkesRL,BellR,BlacksteinME,FernandesB,LangerF.Primarynon-Hodgkin’slymphomaofbone[J].Aclinicopathologicstudy.Cancer,1994,73:1194–1199.[19]SteinME,KutenA,GezE,etal.Primarylymphomaofbone–aretrospectivestudy.ExperienceattheNorthernIsraelOncologyCenter(1979–2000)[J].Oncology,2003,64:322–327.[20]HeyningFH,HogendoornPC,KramerMH,etal.Primarynon-Hodgkin’slymphomaofbone:aclinicopathologicalinvestigationof60cases[J].Leukemia,1999,13:2094–2098.[21]YasumotoM,NonomuraY,HaraguchiK,eral.MRdetectionofilliancofbinemarriwinvolvementbymalignantlymphomawithvariousMRsequencesincludingdiffusion-weightedecho-planarimaging[J].SkeletalRadiol,2002,31:263-269.[22]UnniKK,HogendoomPCW.WordHealthOrgnizationclassificationoftumorspathologyandgeneticsoftumoursofsoftissueandbone[M].Lyom:IARCPress,2002.306-308.[23]RandaTao,PamelaK.Allen,AlmaRodriguez.etal.BenefitofconsolidativeradiationtherapyforprimarybonediffuselargeB-celllymphoma[J].IntJRadiationOncolBioPhys,2015,92:122-129.[24]XuanYeZhang,JunZhu,YuQinSong.etal.Clinicalcharacterizationandoutcomeofprimarybonelymphoma:aretrospectivestudyof61Chinesepatiens[J].Sci.Rep.6,28834;doi:10.1038/srep28834(2016).[25]Fletcher,C.D.,Brigde,J.A.,Hogendoorn,P.C.&Mertens,F.WorldHealthOrganizationClassificationofTumoursofSoftTissueandBone[J].Lyon:IARCPress.(2013).[26]Alencar,A.,Pitcher,D.,Byrne,G.&Lossos,I.S.Primarybonelymphoma–theUniversityofMiamiexperience[J].Leukemia&lymphoma,2010,51:39–49.[27]Beal,K.,Allen,L.&Yahalom,J.Primarybonelymphoma:treatmentresultsandprognosticfactorswithlong-termfollow-upof82patients[J].Cancer,2006,106:2652–2656.[28]Heyning,F.H.etal.Primarynon-Hodgkin’slymphomaofbone:aclinicopathologicalinvestigationof60cases[J].Leukemia,1999,13:2094–2098.[29]Cai,L.etal.Early-stageprimarybonelymphoma:aretrospective,multicenterRareCancerNetwork(RCN)Study[J].Internationaljournalofradiationoncology,biology,physics,2012,83:284–291.[30]Ramadan,K.M.,Shenkier,T.,Sehn,L.H.,Gascoyne,R.D.&Connors,J.M.Aclinicopathologicalretrospectivestudyof131patientswithprimarybonelymphoma:apopulation-basedstudyofsuccessivelytreatedcohortsfromtheBritishColumbiaCancerAgency[J].Annalsofoncology:officialjournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology,2007,18:129–135.[31]Wu,H.etal.Prognosticsignificanceofsofttissueextension,internationalprognosticindex,andmultifocalityinprimarybonelymphoma:asingleinstitutionalexperience[J].Britishjournalofhaematology,2014,166:60–68.24 [32]Jawad,M.U.etal.Primarylymphomaofboneinadultpatients[J].Cancer,2010,116:871–879.[33]BealK,AllenL,YahalomJ.Primarybonelymphoma:treat-mentresultsandprognosticfactorswithlongtermfollowupof82patients[J].Cancer,2006,106(12):2652–2656.[34]FuK,WeisenburgerD,Choi.WW,etal.Additionofritux-imabtostandardchemotherapyimprovesthesurvivalofboththegerminalcenterB-cell-likeandnon-germinalcenterB-cell-likesubtypesofdiffuselargeB-celllymphoma[J].JClinOncol,2008,26(28):4587–4589.[35]CatlettJP,WilliamsSA,O’ConnorSC,etal.Primarylymphomaofbone:aninstitutionalexperience[J].LeukLymphoma,2008,49:2125–2132.[36]LewisV,PrimusG,AnastasiJ,etal.Oncologicoutcomesofprimarylymphomaofboneinadults[J].ClinOrthopRelatRes,2003,415:90–97.[37]FairbanksRK,BonnerJA,InwardsCY,etal.TreatmentofstageIEprimarylymphomaofbone[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,1994,28:363–372.[38]HorsmanJM,ThomasJ,HoughR,etal.Primarybonelymphoma:aretrospectiveanalysis[J].IntJOncol,2006,28:1571–1575.[39]FidiasP,SpiroI,SobczakML,etal.Long-termresultsofcombinedmodalitytherapyinprimarybonelymphomas[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,1999,45:1213–1218.[40]Wu,H.etal.Prognosticsignificanceofsofttissueextension,internationalprognosticindex,andmultifocalityinprimarybonelymphoma:asingleinstitutionalexperience[J].Britishjournalofhaematology,2014,166:60–68.[41]Pellegrini,C.etal.Primarybonelymphoma:evaluationofchemoimmunotherapyasfront-linetreatmentin21patients[J].Clinicallymphoma,myeloma&leukemia,2011,11:321–325.[42]Heyning,F.H.etal.Primarylymphomaofbone:extranodallymphomawithfavourablesurvivalindependentofgerminalcentre,post-germinalcentreorindeterminatephenotype[J].Journalofclinicalpathology,2009,62:820–824.[43]FairbanksRK,BonnerJA,InwardsCY,etal.TreatmentofstageIEprimarylymphomaofbone[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,1994,28:363–372.[44]MarshallDT,AmdurRJ,ScarboroughMT,etal.StageIEprimarynon-Hodgkin’slymphomaofbone[J].ClinOrthopRelatRes,2002,216–222.[45]DubeyP,HaCS,BesaPC,etal.Localizedprimarymalignantlymphomaofbone[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,1997,37:1087–1093.[46]OstrowskiML,UnniKK,BanksPM,etal.Malignantlymphomaofbone[J].Cancer,1986,58:2646–2655.[47]SharathkumarBhagavathi,MDa,KaiFu,MD,PhDb.Primarylymphomaofbone:Areview[J].SeminarsinDignosticPathology,2014,31:48-52.[48]SharathkumarBhagavathi,MD;KaiFu,MD,PhD.PrimaryBoneLymphoma[J].ArchPatholLabMed,2009,133:1868-1871.[49]WangCC,FleischliDJ:Primaryreticulumcellsarcomaofthebone[J].Cancer,196822:25 994-998.[50]BacciG,PicciP,GherlinzoniF,etal.:Primarynon-Hodgkin’slymphomaofthebone:Resultsin15patientstreatedbyradiotherapycombinedwithsystemicchemotherapy[J].CancerTreatRep,1982,66(10):1859-1862.[51]HorningSJ,WellerE,KimK,etal.Chemotherapywithorwithoutradiotherapyinlimited-stagediffuseaggressivenon-Hodgkin’slymphoma:EasternCooperativeOncologyGroupstudy1484[J].JClinOncol,2004,22:3032–3038.[52]MillerTP,LeBlancM,SpierCM.CHOPalonecomparedtoCHOPplusradiotherapyforearlystageaggressivenon-Hodgkin’slymphomas:uptodateoftheSouthwesternOncologyGroup(SWOG)randomizedtrial[J].Blood,2001,98:724a.[53]BonnetC,FilletG,MounierN,etal.CHOPalonecomparedwithCHOPplusradiotherapyforlocalizedaggressivelymphomainelderlypatients:astudybytheGrouped’EtudedesLymphomesdel’Adulte[J].JClinOncol,2007,25:787–792.[54]ZinzaniPL,CarrilloG,AscaniS,etal.Primarybonelymphoma:experiencewith52patients[J].Haematologica,2003,88:280–285.[55]RathmellAJ,GospodarowiczMK,SutcliffeSB,etal.Localisedlymphomaofbone:prognosticfactorsandtreatmentrecommendations[J].ThePrincessMargaretHospitalLymphomaGroup.BrJCancer,1992,66:603–606.[56]BealK,AllenL,YahalomJ.Primarybonelymphoma:treatmentresultsandprognosticfactorswithlong-termfollow-upof82patients[J].Cancer,2006,106:2652–2656.[57]CoiffierB,LepageE,BriereJ,etal.CHOPchemotherapyplusrituximabcomparedwithCHOPaloneinelderlypatientswithdiffuselarge-B-celllymphoma[J].NEnglJMed,2002,346:235–242.[58]FeugierP,VanHoofA,SebbanC,etal.Long-termresultsoftheR-CHOPstudyinthetreatmentofelderlypatientswithdiffuselargeB-celllymphoma:astudybytheGrouped’EtudedesLymphomesdel’Adulte[J].JClinOncol,2005,23:4117–4126.[59]SehnLH,DonaldsonJ,ChhanabhaiM,etal.IntroductionofcombinedCHOPplusrituximabtherapydramaticallyimprovedoutcomeofdiffuselargeB-celllymphomainBritishColumbia[J].JClinOncol,2005,23:5027–5033.26 综述原发性骨淋巴瘤的研究进展贺军领综述李甸源审校1命名沿革骨淋巴瘤是指发生于骨组织的恶性淋巴瘤，曾被称为网状细胞肉瘤（reciculumcellsarcoma）、骨恶性淋巴瘤（malignantlymphomaofthebone）和骨淋巴瘤（osteolymphoma或lymphomaofthebone），包括原发性骨淋巴瘤（primarybonelymphoma.PBL）和继发性骨淋巴瘤。[1,2]PBL是指病变仅限于骨骼系统或周围，不伴区域淋巴结或内脏受累，无全身症状的淋巴瘤。组织学上分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。关于本病的首次报道，绝大多数的文献称：在1928年，Oberling首先描述了该病的表现并将此病命名为“网状细胞肉瘤”以此与其他小圆细胞肿瘤特别是Ewing肉瘤（尤文氏瘤）区分开来。但由彭和朱[1,3]编写的《淋巴瘤影像诊断学》一书写到，1901年由Wieland等首先描述此病的表现。1939年，Parker和Jackson报道了17例，当时称为“原发性网状细胞肉瘤”的病例，其临床表现和病理特征均不同于Ewing肉瘤，患者一般情况良好，但骨破坏常比较广泛，两者存在不一致性，17例中13例存活6个月到14年，其中7例存活时间超过10年，预后明显比Ewing肉瘤要好。从而从临床和病理的角度确立了本病的诊断，并将其作为非霍奇金淋巴瘤的一种独立的临床疾病。[4]就在同一年（1939年），Ewing把此病归属于网状细胞淋巴肉瘤中的骨肉瘤的一种。此后，相继有关本病的文献陆续报道，国内由周等在1956年首先报道。直到1963年Ivins和Dahlin建议把此病更名为原发性骨淋巴瘤（primary27 bonelymphoma.PBL）并沿用至今。并指出“网状细胞肉瘤”这一术语是用来描述由组织细胞（单核-巨噬细胞）起源、产生网状纤维的细胞所构成的肿瘤。研究表明真正的“组织细胞”或“网状组织细胞”淋巴瘤非常罕见，实际上绝大多数是B或T细胞淋巴瘤[5]。Coley等关于骨网状细胞肉瘤最初的定义是:①单骨发病；②肿瘤存在于骨髓；③转移仅限于区域淋巴结，6个月内无其它骨和骨外累及。[6]近些年的研究表明PBL可以多骨起病，因此多骨侵犯不能排除PBL。真正的PBL在临床分期中属于I期，而继发性骨淋巴瘤则属于IV期，PBL的疗效和预后显著好于继发性骨淋巴瘤。因此骨淋巴瘤在治疗前需进行颈部、胸部、腹部、盆腔及腹股沟区的超声、CT或MRI、骨ECT检查，排除身体其他部位或淋巴结的病变。2病因学原发性骨淋巴瘤的病因至今尚未明确，考虑可能与下列因素有关：①病毒感染，包括EB病毒、人类嗜T淋巴瘤细胞病毒-1（HTLV-1）、人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）等；②免疫缺陷，包括原发性和获得性免疫缺陷，如AIDS；③器官移植，有学者认为PLB是一种移植后免疫抑制相关性淋巴增生性疾病，国外报道器官移植患者应用免疫抑制剂后发生恶性肿瘤中恶性淋巴瘤占1/3；④Paget骨病，少数Paget骨病患者的病变骨发生了PLB；⑤遗传性因素，有遗传家族史者其发生PLB的危险性会增加；⑥某些癌基因和抑癌基因突变也可能在PLB的发生中起一定作用[7]；⑦手术及外伤因素，有文献报道，少数PLB患者有患病处外伤或者外伤后骨折给予钢板内固定术。3发病率PLB比较少见，仅占结外淋巴瘤的4.7%~6.4%，占原发性恶性骨肿瘤的3%。1996年，Unni等报告496例骨的恶性淋巴瘤（原发性+继发性）占所有恶性骨淋巴瘤的8.07%，其中原发性骨淋巴瘤267例，占3.10%。1986年，国内刘等分析了12404例骨肿瘤和瘤样病变。其中原发性骨淋巴瘤267例占所有恶性骨肿瘤的4.60%。约2/5骨的非霍奇金淋巴瘤为原发性，3/528 为继发性；而几乎所有的霍奇金淋巴瘤均为继发性。Unni的15例霍奇金淋巴瘤均继发性累及骨[8]。4发病年龄及性别比率PLB可发生于任何年龄，但以40~70岁较为常见，高峰年龄在50~60岁组（Unni,1996年）。Schajowicz[9]1994年报道的86例中，20~50岁共62例，占全部病例的72%，高峰年龄在40-50岁组。Mulligan等[10]报道的237例PBL的发病年龄则比较平均，其50-60岁组仅17例，占7%。刘子君[11]报道的232例中，11~20岁组占19.0%，21~30岁组占18.1%，31~40岁占21.1%，发病的平均年龄要比国外低。在发病性别比例上，以男性略多，男女之比为Unni报道的为1.4:1，刘报道的为2.8:1。也有少数的报告女性发布比率较高者，如Schajowicz资料中男女比例为1:1.4。5发病部位淋巴瘤可发生于任何骨中，大多数累及富含红骨髓的长管状骨和扁骨。PLB多见于四肢管状骨（约占71%），扁骨约占22%，国内的报道显示：最常发生的部位是股骨（约占20%~25%），其次是骨盆，其他较常见的发病部位依次是肱骨、胫骨、脊椎、颅骨、肋骨。而继发性骨淋巴瘤好发于中轴骨，最常见于脊椎骨和骨盆。国外的报道显示：PLB的好发部位依次是股骨（33%）、胫骨(20%)、肱骨(13%)、骨盆(11%)、肩胛骨(4%)、锁骨(3%)、肋骨(3%)、椎骨(5%)、足骨(2%)、桡骨(1%),和髌骨(1%)，其中，最为好发的部位为远端股骨（16%），多数为单发，少部分为多发[10,12,13]。6病理组织学PBL起源于骨髓内的淋巴组织，WHO建议采用国际淋巴瘤研究组织制定的29 欧美淋巴瘤分类的修订标准（REAL）[14,15]。PBL的组织病理学类型有弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuselargeB-celllymphomaDLBCL）、T/NK细胞淋巴瘤（TNCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、霍奇金淋巴瘤淋巴细胞消减型（LDHL）、B细胞慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（B-ALL/LBL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），其中以DLBCL型为最主要的组织病理学分型。这一标准试图通过形态学、免疫表型、遗传学和临床特征结合对病变进行分类。NHL的发病率远远高于HL，NHL可进一步分为B细胞型和T细胞型，少数文献报道尚有组织细胞肉瘤[16,17]。PLB最常见的组织类型是B细胞性NHL的大细胞型或大小细胞混合型，在MayoClinic的一组大样本研究中，按Working的系统阐述75%属于中间类型（大细胞型或大小细胞混合型），按照现行的WHO分类则绝大多数属于弥漫大B细胞型（diffuselargeB-celllymphomaDLBCL）。T细胞性骨淋巴瘤在欧美国家很少见，但日本报道占原发性骨淋巴瘤的10%，在我国也有较高的发病率[18,19]。原发性HL极为罕见，曾有人怀疑原发性HL存在的可能性，但按照原发性PBL的诊断标准，Ostrowski[20]等一组回顾性25例原发性HL中有5例符合原发性骨HL的诊断，其中3例为单发，2例为多发。骨原发恶性淋巴瘤绝大多数为滤泡中心细胞来源的B细胞NHL。MayoClinic对1907~1982年收治的422例骨原发淋巴瘤的病理切片进行回顾分析，并根据国际工作分类进行病理分类，75%的病例为中度恶性，其中弥漫混合细胞型和弥漫大细胞型各占一半；25%的病例为高度恶性，其病理类型按所占比例高低依次为：弥漫小裂细胞型、小淋巴细胞型、大细胞免疫母细胞型。并指出，在组织学上，骨原发性和继发性淋巴瘤的特征相似[21]。6.1大体表现肉眼所见PLB多位于骨髓，瘤组织在髓腔内呈弥漫性、浸润性、溶骨性生长，灰红色、鱼肉样，边界不清，常混有骨小梁和脂肪组织。骨皮质变薄，常有多处缺损，并侵犯周围软组织。骨小梁可以保存，但多已经变形、变细小，有时候骨小梁可见增粗、硬化，呈白色。肿瘤内可伴有灶性坏死，但远不如Ewing肉瘤显著和广泛。瘤组织可直接渗透到骨小梁内，并累及骨细陷窝，使骨质呈溶解性改变，甚至穿透骨骺板，直接浸润关节软骨。瘤组织也可以从内骨膜处侵蚀骨皮质，沿“哈弗氏管”浸润，呈筛孔状或虫蚀状，病灶进而相互融合成斑片状溶骨性改变，边界不清。瘤组织内血管丰富，易见局灶纤维化、透明变性及反应骨质形成，呈硬化性改变。30 当瘤组织穿破骨皮质侵及软组织后，会形成软组织肿块及骨膜反应，易发生病理性骨折。有时即使没有广泛骨皮质破坏，肿瘤细胞还可以产生溶解性细胞素介质，激活破骨性吸收程序，形成肿瘤通道，穿越骨皮质，形成巨大软组织肿块，此为PBL较为特征性表现。6.2镜下表现显微镜下典型的骨淋巴瘤呈弥漫性生长，不形成滤泡淋巴细胞性淋巴瘤中见到的结节，瘤细胞的大小不一、形态多样，多数由大、小细胞混合而成，以大细胞为主。瘤细胞的核大，呈空泡状，核沟呈折叠状；核仁较明显，一个或数个，常贴于核膜，胞浆通常不明显。有时肿瘤可以完全由这些大细胞组成。个别或成簇，瘤细胞之间常有纤细的网状纤维包绕。肿瘤弥漫浸润骨小梁和骨髓脂肪组织之间，骨的正常结构尚完整。这种特征性的生长方式在低倍镜下就可提示骨淋巴瘤的诊断。但在小块活检标本中，瘤组织容易受其它组织挤压而变形，产生人为现象，导致诊断困难，因此，制作骨的病理切片需要对标本进行长时间的脱钙，这也可能影响肿瘤切片的细胞学特点及免疫生化染色[22]。但从显微镜下观察，PLB不易与其它小圆细胞恶性肿瘤鉴别，如Ewing肉瘤、转移性小细胞癌和神经母细胞瘤。PLB经常被描述成纤维性病变（包括混合性炎细胞和散在的R-S细胞），因此往往需要进一步的免疫组化分析方能明确诊断[8]。6.3免疫组化几乎所有的淋巴瘤都表达白细胞共同抗原（LCA），该标志物是淋巴瘤与其它小圆细胞肿瘤和低分化肿瘤鉴别的最主要依据。B细胞肿瘤CD20和CD79α阳性，CD3阴性。T细胞肿瘤CD3、CD43和CD45RO阳性，CD20阴性。组织细胞肉瘤CD68阳性，CD20和CD3阴性。骨HL的免疫组化特征性反应是CD15和CD30阳性，CD45阴性。免疫组化染色能让R-S细胞与其它类似的细胞区分开来，包括在退变的大细胞淋巴瘤中可以发现的R-S相似细胞。没有可靠的组织学和免疫细胞学特征能将PBL从淋巴瘤继发性骨侵犯中区分开来，但有相当比例的继发性骨淋巴瘤只表现为骨髓浸润，而没有明显的骨质破坏，需要骨髓活检明确诊断，并以同时于双侧髂嵴取材为宜。不同病理类型其骨髓侵犯表现有各自的特征，滤泡性淋巴瘤其特征为小梁旁受累，T细胞淋巴瘤表现为骨髓腔浸润，弥漫进展型淋巴瘤表现为骨髓的广泛受侵，并可伴有局灶性或广泛的骨髓纤维化[16,20,23]。31 7临床表现①局部疼痛局部疼痛是PLB首发的且为最常见的症状，早期为间歇性，后期表现为持续性；疼痛的程度多不剧烈，活动后及按压时稍加剧；疼痛的性质可为钝痛、胀痛或无特点的疼痛。早期给予解热镇痛药物一般能够缓解，随着病情的进展，一般的止痛药物效果减退。②局部肿胀肿瘤穿破骨皮质，形成软组织肿块，这是PBL的较为特征性表现。软组织肿块本身及其对周围组织的压迫导致局部肿胀，部分患者出现局部压痛伴皮温升高。③活动受限早期多无明显活动受限，随着病情的进展，软组织肿块加上局部疼痛，特别是肿瘤位于长骨的干骺端甚至是跨越关节生长时，会引起活动受限。④病理性骨折尽管PLB的骨破坏较明显，但较少发生病理性骨折，Unni[24]报道的数据为25%。当患者局部疼痛症状突然加剧，应考虑病理性骨折的可能，及时给于拍X线片或CT、MRI检查给予证实。⑤神经系统症状肿块压迫周围神经或累及脊柱者可出现中枢及周围神经系统症状。表现为患侧或累及侧肢体的感觉或运动障碍。⑥高钙血症较少出现，多见于儿童的未分化型淋巴细胞样淋巴瘤，其临床症状多表现为：便秘、嗜睡、情感淡漠等。⑦全身症状局限性的PLB很少出现全身性症状，多发的、晚期的、受侵犯广泛的可出现发热、盗汗、消瘦、贫血等症状[25,26]。8实验室检查同其他类型的淋巴瘤一样，PLB的实验室检查无明显特异性。①血常规红细胞及血红蛋白减低，常有轻中度贫血；白细胞多数正常，少数可轻度或明显增高，伴中性粒细胞增高；晚期淋巴细胞减少；骨髓被肿瘤细胞广泛浸润时可有全血细胞减少。②血沉疾病活动期多数血沉可增快③血生化血清中部分蛋白增高；多数患者碱性磷酸酶增高，且其增高频率高于血沉；血钙在进展期及广泛骨侵犯期可增高。32 ④骨髓象大多亦为非特异性，如能找到R-S细胞对HL类型的诊断有帮助；骨髓浸润大多是由血缘播散而来，骨髓穿刺阳性率仅3%。9影像学表现PLB的主要影像学表现是不同程度的骨质破坏，并常伴发软组织肿块，伴有或不伴骨膜反应和骨质硬化。9.1X线平片PLB的X线平片的表现多种多样，国内外有不同的分类方法，Muligan等[10]和Krishnan等[27]将其分为：溶骨型、溶骨（囊性）硬化型、硬化型和平片正常型4类；国内戚[28]等将其分为：浸润型、溶骨型、硬化型、混合型及囊状膨胀型5类；强[29]等和彭[30]等将其分为：溶骨型、成骨型、囊状扩张型和混合型4类；彭[1]等综合了以上各种分类方法，把PLB分为如下4类：溶骨破坏型（包括浸润型）、成骨硬化型、混合型（包括囊状膨胀型、溶骨硬化型和囊性硬化型）、平片正常型。此种分类方法是目前应用最多的。①溶骨破坏型：最常见，Muligan[12]等的一组237例中70%表现为该型，其X线表现为骨质的溶骨性破坏，早期呈斑点状或小片状，典型的破坏表现有两种：一是“渗透性”，表现为骨小梁变细、变稀疏，类似骨质疏松样表现；二是“虫蚀样”，骨内可见片状破坏透亮区，边界一般较清晰。若进一步发展，骨皮质破坏，则会出现骨皮质的连续性中断，也即是出现了“病理性骨折”。肿瘤穿破骨皮质后，可进一步侵犯周围软组织，并形成肿块。骨皮质破坏少但软组织肿块明显亦是PBL的影像学特点之一。Campbell等报道一例不典型的原发性骨膜NHL，表现为骨皮质的局限性破坏和骨膜下的巨大软组织肿块，但无明显骨髓浸润。Muligan[12]等报道发生在骨端者约5%可以破坏关节，并侵犯相邻的骨结构。骨质破坏、病理性骨折、软组织肿块是该型的三大特点，亦提示该型PBL具有较强的侵袭性，预后较差。②成骨硬化型：单纯的成骨硬化型PBL很少见，Muligan[10]等报道的一组237例PBL中仅有5例，约占2%。此型表现为：骨密度的局限性增高，若发生33 在椎体，可表现为“象牙椎”。文献报道[10,31,32]，骨HL的硬化型较骨NHL多。但有文献报道，原为溶骨型的经放疗、化疗后亦可有硬化表现[33]。③混合型该型比溶骨破坏型较少，但比硬化型较多。表现为溶骨性破坏区内有散在的斑片状、絮状致密影或于破坏区周围形成不规则、密度不均的骨硬化。亦可表现为骨质的囊性破坏区内混杂有高度的骨质硬化区。当骨质硬化和骨质破坏两者相间存在时即会出现“融冰征”，此为该型的特征性表现。还有部分病例表现为骨分离—即骨组织的正常部分与病变部分分离；亦可表现为病理性骨折。④平片正常型据文献报道约15%左右的PLBX线平片无异常表现，其原因考虑为PBL均为骨髓起源，在病变的早期可不侵犯骨皮质，甚至骨小梁结构只有轻微改变，甚至也可以正常，而在X线平片正常的情况下去建议做CT或者MRI检查常常是不符合诊疗规范的（除非该病人的临床症状较重，或病人强烈要求），因此此种类型极易漏诊。这也是临床上所见到的PBL绝大多数均为IV期的重要原因。另外，“骨膜反应”是以上4型均可出现的X线征象。有文献报道，约50%~60%的PBL有骨膜反应，呈平行、层状或针状，长骨多层状骨膜反应与骨的长轴平行可形成“葱皮样”表现。骨膜反应可以被肿瘤破坏，表现为骨膜新骨的连续性中断，并可形成Codman三角，此征象亦被认为是预后不佳的影像学特征之一[29,30]。9.2CTPLB的CT表现与X线平片表现一致，也表现为不同程度的骨质破坏、骨膜反应和软组织肿块；大块的骨质破坏是PLB最显著的CT征象，表现为：骨皮质连续性中断、缺损，边界不清，少数病例会伴有骨质硬化。CT显示骨质破坏较X线平片清晰，在骨窗上可以显示较早期的细微骨皮质的异常，其特有的骨算法成像及3D重建技术，可清晰显示骨皮质的破坏情况。由于CT是断层显像加之三维重建，它可以显示肿瘤侵犯周围结构及软组织肿块情况，软组织肿块在平扫时与周围软组织分界不清，偶有出血和钙化；增强扫描示肿块呈轻、中度强化，其内部偶可见坏死液化。CT亦可以显示病灶内的死骨，表现为一片或者多片坏死的骨片与正常骨质分离。其与骨髓炎内的死骨需要鉴别，PLB的死骨密度与周围正常骨质密度几乎相同，但骨髓炎内的死骨比周围正常骨质密度要低。此种区别考虑为两种疾病的血供情况不同所致，但由于外科手术不是PBL治疗34 的主要手段，至今PBL内死骨的血供情况一致未能得到组织学上的证实。9.3MRI①骨髓信号异常：PBL的最显著的MRI表现是骨髓内出现异常信号。正常情况下，对于中老年人来说，其骨髓内绝大多数是黄骨髓，含有较多的脂肪成分，在T1WI和T2WI上均呈高信号，压脂T2WI上呈低信号。由于肿瘤组织内含有较多的结合水，其侵犯替代正常的的骨髓组织后，在T1WI上呈低信号，与正常的呈高信号的骨髓对比明显，显示极佳；T2WI上肿瘤与正常骨髓信号接近；压脂T2WI呈高信号，明显高于被抑制的正常骨髓。有文献报道[34,35]，肿瘤内的T2WI低信号是PBL的特性MRI表现，,并认为这是由于肿瘤内含有较高的纤维成分所致。但White等[36]一组19例MRI与活检对照表明肿瘤的T2WI信号强度与肿瘤纤维、成熟纤维和血管含量没有相关性。②骨质破坏：正常骨皮质在所有序列中均呈低信号。受肿瘤侵犯、破坏的骨皮质在T1WI和T2WI上均呈高信号，具体表现为：a骨皮质变薄、连续性中断甚至缺损；b在正常低信号的骨皮质线影中出现高信号；c正常骨皮质低信号被异常信号的软组织肿块代替。骨松质的破坏表现为骨小梁中断、消失，代之以片状、结节状异常信号或软组织肿块，由于骨松质内含有骨髓的脂肪成分，病变在T1WI和T2WI均呈高信号，在压脂的T2WI像上，骨松质的肿瘤浸润表现为明显的高信号。③软组织肿块：PLB的软组织肿块特点是皮质旁的软组织肿块包绕骨干，呈“围骨性生长”，相应区域骨髓异常信号明显，但骨皮质破坏较少。软组织肿块，在T1WI呈等或稍低信号，与周围未受累的软组织信号相近，边界模糊；在T2WI上呈显著的高信号，与周围未受累的肌肉信号差别明显，容易区分，但与脂肪组织信号差别较小；在压脂T2WI上病变呈明显的高信号，且与周围肌肉及脂肪组织分界明显；增强T1WI压脂序列上，肿瘤实性部分呈均匀明显强化，水肿或囊变部分不强化，与T2WI对照可准确确定病变范围。Mulligan等总结的PBL的MRI表现有两个特点：①MRI和核医学显著异常，而平片正常，占5%；②骨髓的显著异常而无大块骨皮质破坏并伴软组织肿块，占80%。35 Hickes等用高分辨MRI显示PLB引起的破骨性改变，肿瘤呈通道性破坏骨皮质。其活检后显示为B细胞型，细胞因子如IL-2、IL-6、TNF均为阳性。这些结果表明，肿瘤细胞产生可溶性的细胞因子，而这些因子可以激活破骨细胞，后者产生肿瘤通道至骨皮质，这使得淋巴细胞能侵入软组织形成肿块，而同时没有造成明显的骨皮质破坏。9.4核医学检查①SPECT全身骨显像是检查骨骼系统病变的重要手段，99Tcm-MDP（锝99标记的亚甲基二磷酸盐）检查显示：在PBL的反应性增生或成骨的区域出现明显的放射性浓聚，而在溶骨性破坏区及死骨区表现为放射性稀疏或者缺损。②PETPLB在PET检查的表现与SPECT相反，表现为：反应性增生或成骨的区域出现明显的放射性稀疏或者缺损，而在溶骨性破坏区及死骨区表现为放射性浓聚。9.5PLB治疗后的影像学改变熟悉PLB治疗后的影像学改变，特别是MRI表现，有助于更准确判断治疗效果，为临床制定进一步的治疗计划提供可靠依据。虽然Melanmed等[33]的研究发现只有X线平片的成骨、修复等X线表现与病人的预后有较好的相关性，但X线平片的密度分辨率较差，对于软组织肿块和骨髓浸润等治疗后敏感的指标难以显示，并且成骨、修复等表现出现的时间相对较迟，目前对于治疗后改变的随访评价仍以MRI为首选。①PLB放疗后改变PLB放疗后，其照射区骨髓的主要变化与治疗时间有关。早期主要是水肿和坏死，包括肿瘤和正常骨组织；后期可逐渐出现骨髓纤维化、脂肪化和骨髓增生硬化等表现。以HL椎体放疗后的MRI表现较具有代表性[37]。放疗后2周，椎体在T1WI上无明显变化，在压脂T2WI可呈高信号，提示骨髓的充血、水肿；3～6周时，骨髓内开始出现纤维化和脂肪化，在T1WI上表现为不均匀的高信号；6周~14月时，椎体中央在T1WI表现为带状的脂肪高信号，以后脂肪化的范围会逐渐扩大，待到椎体大部分或全部被脂肪组织取代时，在T1WI表现为较均匀的高信号。淋巴瘤骨髓浸润区经放射治疗后，在T1WI上36 的信号先升高后减低，这一征象常常提示好转后再次复发。PLB放疗后好转主要表现为：病变范围缩小、数目减少、软组织肿块可缩小甚至完全消退。X线平片和CT显示骨皮质和骨小梁结构的修复和溶骨区出现成骨，Mengiardi等[38]报道CT骨质修复多出现在数月之后，特征性的骨质修复呈致密的无结构状，类似Paget’s病得表现。MRI表现为病变区信号逐渐恢复正常，强化较弱或消失。核医学检查显示病变区的核素异常浓聚减弱或者消失。②PLB化疗后改变PLB化疗后早期（1～2周）的病理变化主要是肿瘤细胞的坏死、崩解和骨髓组织的充血、水肿，此时MRI可表现为病变区T1WI低信号和T2WI高信号的表现较化疗前更明显，范围可能会稍有扩大，造成病变进展的假象。随后，由于肿瘤细胞进一步坏死、消退以及骨髓组织的再生，表现为T1WI信号升高，T2WI信号减低，有时甚至可以恢复到正常水平[39]；部分病灶由于肿瘤细胞的坏死、液化，表现为T2WI信号明显增高接近或达到脑脊液水平，以压脂T2WI显示较清，并可长期存在，此时MRI增强扫描无明显强化，核素扫描病变区无浓聚，不可认为是肿瘤的残存或复发。PLB化疗后远期的病理变化主要是骨髓的纤维化和红、黄骨髓的再生，与放疗后的变化相似。需要注意的是，在部分血象降低显著的病人，由于造血功能的启动，大量黄骨髓反转为红骨髓，会造成MRI中T1WI信号减低和T2WI信号增高的现象，特别是在富含黄骨髓的股骨和椎体内。此时，若不结合临床病史容易误诊为肿瘤进展。但红骨髓的T1WI信号减低和T2WI信号增高的程度一般较肿瘤浸润轻，发生在股骨、骨盆等部位往往是双侧对称，在脊柱往往是全脊柱同时发生。根据红骨髓化的程度不同多表现为高低信号相间的混杂信号。9.6各种影像检查方法评价PLB的影像检查方法包括X线平片，DSA、B超、CT、MRI、核医学等，其中DSA一般用来显示肿瘤区的血管形态和血流动力学改变，并可用于引导血管腔内的微创介入治疗。但PLB一般血供不丰富也不采用介入治疗，因此PLB很少采用DSA检查。B超一般仅用来显示病变与大血管的关系。目前，X线平片、CT、MRI核医学是PLB最常用的影像学检查方法。它们各有优缺点，互为补充。了解它们各自的特点根据病情合理使用，对疾病的诊断、治疗及疗效评价37 具有重要作用。①X线平片X线平片是最早用于PLB诊断的影像检查方法，尽管随着CT、MRI、PET等高端检查手段的出现，对于多数疾病的诊断X线平片的重要性被不断的弱化，但其对骨骼系统疾病的诊断，仍占有不可或缺的地位。X线片平片可以较好地显示肿瘤对骨质的破坏和骨质的自身修复情况（包括骨质增生和骨膜反应），且X线平片的临床应用时间长，通过多年与病理的对照研究已经积累了较多的诊断经验，X线平片征象对骨PLB的鉴别诊断有较重要的价值。另外，平片对治疗后骨质修复表现和疗效的评价更有价值，Melamed等[33]对36例63处多发PLB治疗结果的观察发现只有平片的X线表现与病人的预后有较好的相关性。但平片有一个较大的缺陷是低估病变，文献报道，病变部位需要脱钙30%~50%左右X线检查才能发现骨的密度和形态的变化，因此约15%的PLB平片可表现为正常。而且X线平片只能显示37%的软组织肿块[10]。对软组织肿块的进一步评价几乎没有价值，特别是对位于躯干和脊柱的病变对周围脏器和神经、血管的侵犯无法显示。②CT优点：CT扫描的特点是密度分辨率高，有助于显示微小的骨髓腔病变、骨质破坏、死骨或钙化；也有助于观察软组织肿块；增强扫描对显示骨肿瘤的边界、内部结构、肿瘤和血管的关系及鉴别血肿、坏死或存活的肿瘤能提供更多有价值的信息。最新的多层螺旋CT可以取得薄层亚毫米图像，并可以通过软件获得三维图像和多平面重建图像，对于骨破坏细节的观察也要好于X线平片。且CT对钙化的检出和定性、皮质破坏的细节及骨膜反应的观察较MRI优越。缺点：CT对四肢骨病变的观察较X线平片提高不多，且CT与X线平片一样只有一个X线衰减因素，因此也有较高的假阴性率；与MRI先比，CT平扫提供的信息较少，软组织肿块与周围正常软组织的密度相近，文献报道，CT只能显示约80%的软组织肿块。其软组织分辨率明显低于MRI。另外，CT扫描病变与正常组织间的界面常不够清晰，尤其是对髓内病变范围的估计不如MRI准确。往往需要增强扫描进一步观察，而且即使是增强CT对软组织的显示也往往不如MRI。③MRIMRI对骨和软组织的高分辨率使其成为目前骨与软组织肿瘤检查的主要手38 段之一，其重要性，有时可与病理诊断相提并论，因此目前的骨与软组织肿瘤的诊断多采用病理和MRI相结合的方法。优点：a.软组织对比分辨率高；b.可获得任意层面的图像；c.不会产生受非磁性金属或其他高度物质影响所致的伪影；d.可显示某些组织的特征，如脂肪；e.能显示骨髓病变，对早期即有骨髓受侵的NHL的分期具有重要意义。MRI不仅可以显示X线平片和CT难以诊断的骨骼细微病变，而且可以多方位很好地显示肿瘤大小、形态、结构以及与周围组织的关系。是目前显示软组织肿块的最佳影像检查方法，检出率可达100%。而且MRI可显示肿瘤在骨髓的跳跃式生长情况，对于治疗方案的制订有重要价值。随着MRI软、硬件技术的升级发展，MRI对PBL的诊断的敏感性、特异性和准确性都有了进一步的提高。最新的研究表明，MRI对于PBL和淋巴瘤骨髓浸润诊断的敏感性和特异性分别达到了85%和97%，成为PBL的最佳影像检查方法[40]。缺点：a.有少部分禁忌，如体内安装起搏器、金属假体、磁性血管夹、腔内磁性支架等及少数幽闭恐惧症患者无法检查；b.对于钙化情况及骨内硬化和成骨性改变的显示不及X线平片和CT，而这两点对于病变的定性诊断很有帮助。主要应用序列：随着软件系统的开发和应用，MRI的扫描序列由最初的几种发展为现在的几十种，应用于检查骨和软组织病变的常用序列有—常规T1WI、常规T2WI、脂肪抑制（又称压脂）T2WI、DWI（弥散加权显像）及T1WI增强扫描。成年以后，由于骨髓绝大多数是黄骨髓，含有较多的脂肪成分，在T1WI和T2WI上均表现为高信号，压脂T2WI呈低信号。而肿瘤含有较多的水分，在T1WI上呈低信号，接近肌肉或稍低于肌肉，压脂T2WI呈高信号。T1WI上在高信号的正常黄骨髓衬托下，低信号的肿瘤显示清晰，因此T1WI也是PLB检查较敏感的序列，但是T1WI的特异性较差，无法区分造血的红骨髓和骨髓浸润。T2WI上肿瘤信号有一定的变异，与骨髓相比可呈等、稍低、或稍高信号，两者信号差别较小，显示欠佳。压脂T2WI可以弥补上述T2WI的缺陷，在压脂T2WI上，在呈低信号的黄骨髓的衬托下，呈高信号的肿瘤能很好的显示，因此压脂T2WI的特异性最高。但压脂技术也会在一定程度上降低图像的信噪比，影响病变特别是较小病变的显示，因此需与T1WI对照观察[40]。39 增强扫描应采用T1WI脂肪抑制序列，以避免高信号骨髓信号对显示肿瘤强化的影响。研究表明压脂T2WI对PBL的诊断明显高于常规T2WI，而压脂T1WI增强扫描对病变的检出与压脂T2WI相比无明显提高，但对病变的鉴别诊断会有一定价值[41]。Rahouni等[42]提出，增强曲线的观测有助于区分正常骨髓和肿瘤的浸润，其中最大增强百分比诊断的准确性达99%。DWI是随平面回波图像（echo-planarimaging，EPI）的成功采集在临床的应用，Bauer等[43]报道，EPI对于骨髓良、恶性病变的鉴别和椎体良、恶性骨折的鉴别中有价值。由于肿瘤区含有较多的结合水，扩散受限，其扩散系数（ADC）较低，DWI信号明显高于正常骨髓。④核医学检查常用的核医学检查方法有骨显像、骨髓显像、正电子发射断层显像（PET）、PET/CT等。其中骨显像一直是探查淋巴瘤累及骨的主要方法，因为它比X线平片、血清碱性磷酸酶（ALP）测定，甚至骨髓的活组织检查更灵敏[44]。肿瘤成骨活跃时表现为明显的放射性浓聚，溶骨和坏死区则表现为放射性稀疏或缺损。目前应用最广泛的骨显像剂是锝-亚甲基二膦酸盐（99Tcm-medronate）。骨显像的优点有：①成像范围大，能同时发现可能存在的多骨病变及转移性病变；②诊断敏感性高，骨关节病变的功能性变化常限于解剖学改变，骨显像对生理性变化敏感，可以显示骨的隐匿性病变和早期转移；③功能显像，显像剂的浓聚程度可代表肿瘤的活性，随诊过程中，如见到原有的浓聚区经治疗后减低或消失，提示病情好转。骨显像的缺点有：①诊断特异性低，不能很好区分肿瘤、感染、代谢异常和外伤；②图像空间分辨率低，对于病变的解剖细节的显示欠佳；③对于中轴骨病变的显示受心脏、肾脏、膀胱等脏器和骶髂关节等处的正常性性浓聚影响，准确率不如对四肢骨的显示。枸橼酸镓（67Ga）、氯化亚铊（201TI）骨显像可用于肿瘤治疗后残存情况的显示。Stroszcynski等[45]对13例PBL的病人做了MRI和67Ga显像对比，67Ga探查到由MRI证实的79%的骨髓浸润。MRI的灵敏性和特异性分别为90%和80%，67Ga的灵敏性和特异性分别为70%和90%。Lizuka-Mikami等[46]证实，MRI的灵敏性高，67Ga的特异性强，两者结合可提高PLB的诊断正确率。Roach等[47]的研究证实，201TI可以比67Ga与99Tcm—MDP更准确地确定PBL所累及的边界；201TI与67Ga比较，在对治疗有反应的病例中，201TI摄取的减少更迅速，并更早的转为正常。40 PET是目前临床获得组织的生物化学代谢最准确的影像学检查方法，常用氟脱氧葡萄糖（2-[18F]fuoro-2deoxy-D-glucose，18F-FDG）。恶性肿瘤代谢旺盛，糖酵解增强，18F-FDG在结构上类似天然葡萄糖，可以在恶性肿瘤内浓聚。一般认为PET对活动性病变诊断的敏感性和特异性均高于骨显像。但是，PET的图像的空间分辨率依然较低，对溶骨性病变显示较好，但对硬化性病变显示不佳。PET-CT是集图像与功能代谢一体的新型检查手段，能精确显示代谢异常部位所对应的解剖位置，对于治疗效果的评价也具有无可比拟的优势。但由于其高昂的费用，目前尚难以在临床上作为常规检查来应用。总之，对于PBL仍首选X线平片检查，若发现病变，则需根据情况做进一步的CT或MRI检查，对于平片检查阴性，但又高度怀疑骨骼病变者此时再做CT检查往往亦不能显示病变，建议直接做MRI检查。对于继发性骨淋巴瘤应首选MRI检查。无论原发或继发性骨淋巴瘤，核医学检查都是必须的，治疗前检查首选99Tcm—MDP骨显像，治疗后评价效果可选择67Ga，但此项检查在临床上应用较少，进一步的鉴别需做PET或PET-CT。确诊需要做活组织检查，以及免疫组化分析。10鉴别诊断PBL发病率较低，且其临床和影像学表现无特征性，临床上易误诊。恶性骨肿瘤是其鉴别的重点，单发者需要与Ewing肉瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、单发骨转移瘤等鉴别；多发者需要与多发骨转移瘤和骨髓瘤鉴别。良性病变主要与化脓性骨髓炎和骨结核鉴别，不典型的骨硬化、象牙椎、及皂泡征等表现还需要和石骨症、成骨性骨转移、巨细胞瘤、内生性骨软骨瘤等鉴别。10.1骨Ewing肉瘤①细胞形态:PBL和Ewing肉瘤二者的细胞形态非常相似，均属于小圆细胞肿瘤，单从细胞形态上很难区分二者。这也是PBL确诊需要做免疫组化的原因。②免疫组化：同其它部位淋巴瘤一样PBL的LCA（白细胞共同抗原）阳性，而Ewing肉瘤的LCA阴性；因为Ewing肉瘤来源于原始神经外胚层，其可出现41 VIM（波形蛋白）、NSE（神经特异性烯醇化酶）、SYN（突出素）、和S-100阳性。③好发年龄:Ewing肉瘤好发于青少年，15~25岁发病者占75%；而PLB则多发生于40~70岁的中老年人，青少年很少发病。④好发部位：Ewing肉瘤好发于长骨的骨干，也可发生于骨盆、椎骨、肩胛骨、肋骨等。这一点与PBL类似。⑤临床表现：Ewing肉瘤常有局部持续性疼痛，并常伴有发热、白细胞升高及血沉加快等全身症状，而PBL则很少会出现全身症状。⑥影像表现：Ewing肉瘤典型的X线表现是位于骨干中心部位的骨质破坏，早期呈筛孔状或虫蚀样，后期呈片状，并伴葱皮样新生骨、放射针状瘤骨及软组织肿块。其骨膜反应特点与PBL不同，Ewing肉瘤的骨膜反应呈葱皮样且常为多层，而PBL发生骨膜反应的几率较低，多为单层[48]。10.2骨肉瘤骨肉瘤又称为成骨肉瘤，其起源于未分化的骨纤维组织，是最常见的恶性骨肿瘤，约占原发骨恶性肿瘤的1/4~1/3。好发于10~25岁，好发部位为长骨的干骺端，以股骨下端和胫骨上端最为多见，较少见于扁骨。分为三型：溶骨型、成骨型、混合型。骨肉瘤与PBL的区别在于：①发病年龄轻，多见于青少年；②X线表现可出现Codman三角和针状和絮状瘤骨形成；③软组织块内可出现壳状钙化或环状的瘤骨。但是，不典型的骨肉瘤，特别是位于扁骨的骨肉瘤和PBL在影像学上则不易区分[49]。10.3骨转移瘤骨转移瘤与PBL的区别在于：①病史：骨转移瘤多有原发肿瘤病史，只有少数以转移瘤为首发表现。②好发年龄：骨转移瘤亦好发于中老年人，此与PBL类似。③好发部位：骨转移瘤好发于中轴骨，而PBL好发于长管状骨。④类型：骨转移瘤多为溶骨性，少数为成骨性，其中溶骨性者亦与PBL混淆。⑤数目：骨转移瘤多为多发，而PBL多为单发。⑥生长特点：骨转移瘤早期侵犯范围多较局限，晚期才会出现软组织肿块；而PBL早期病变范围较大，骨质破42 坏严重，常伴有软组织肿块。且发生在椎体的骨转移瘤常呈跳跃性，椎弓根多有侵犯。⑦骨膜反应：骨转移瘤的骨膜反应少见，多为垂直方向，而PBL的骨膜反应多为层状[50]。10.4骨髓瘤骨髓瘤是单克隆的浆细胞恶性肿瘤，好发于中年以上男性，临床可分为单发和多发两种。单发者称之为“浆细胞瘤”，多发者称之为“多发性骨髓瘤”。孤立性浆细胞瘤较少见，影像学常表现为溶骨性或膨胀性的骨质破坏，伴软组织肿块，骨髓穿刺和尿中Bence-Jonce蛋白阴性，临床诊断较为困难。多发性骨髓瘤影像学表现为多发的圆形穿凿样骨质破坏及广泛的骨质疏松，主要累及中轴骨，40~60%的患者出现Bence-Jonce蛋白尿[51]。10.5骨结核骨结核可发生于全身所有部位，其中，多发生于脊柱，且以胸、腰椎最为常见。影像学上表现为骨质破坏加椎旁软组织肿块（包括肉芽肿及冷脓肿），此易于脊柱PBL混淆，二者的区别在于：①脊柱结核多伴有椎间盘的破坏且相应椎间隙常变窄，PBL多不伴有。②脊柱结核的椎旁脓肿，受解剖部位及重力的影响多沿椎旁及腰大肌向下引流，可达盆壁。脊柱PLB的软组织肿块多以病变为中心膨胀性生长[52]。10.6化脓性骨髓炎化脓性骨髓炎虽然是良性疾病，但它是临床上最易于PLB发生混淆的疾病。甚至在组织学上，由于化脓性骨髓炎内含有大量的炎细胞和坏死组织，这与PLB不易区别。临床上曾有将PBL误认为化脓性骨髓炎，长期治疗无效，最后经活检才证实的。根据病程，化脓性骨髓炎可分为急性和慢性两种。与急性化脓性骨髓炎的区别：①发病年龄：急性化脓性骨髓炎常见于儿童和青少年，但PBL以中老年多见，中位发病年龄约50岁。②发病部位：急性化脓性骨髓炎常发生于长骨的干骺端和骨干；而PBL干骺端则少见。③临床表43 现：急性化脓性骨髓炎发病急，常伴局部及全身性炎症症状；而PBL起病缓慢，骨破坏范围大，但全身及局部临床症状相对较轻。与慢性化脓性骨髓炎的区别：①骨质增生硬化：慢性化脓性骨髓炎的骨质硬化显著，多伴有明显的骨膜成骨并引起骨干增粗、变形，而PBL硬化型较少见，且没有前者显著。②死骨：慢性化脓性骨髓炎引起的死骨范围往往较大，周围常可见环形透亮带，此为肉芽组织将死骨与正常骨组织分离所致，且死骨表明常有明显钙盐沉积。而PBL死骨多较细小，死骨的密度多与正常骨一致[53]。11诊断标准由于PBL发病率较低，国内外至今仍未见有较大数据的总结和分析，到目前为止仍没有一个统一的诊断标准。1950年Cooley[6]首先提出PBL的诊断标准：①肿瘤的首发（甚至唯一的）部位或症状必须在骨骼，并经组织病理学检查（包括免疫组化）诊断为恶性淋巴瘤；②临床及各种辅助检查未发现其他组织系统有原发肿瘤；③发现骨破坏6个月后，才有其他部位恶性淋巴瘤的症状和体征。后来的诊断标准大都是依据此标准演变而来。2002年WHO把骨和软组织肿瘤进行病理和基因分型，提出PBL的诊断标准为：①肿瘤的首发部位在骨骼；②临床及其他辅助检查，如影像学未发现骨骼外其它部位有淋巴瘤存在；③骨内病灶被组织病理学确诊淋巴瘤后，＞6月骨外仍未发现其它淋巴瘤病灶；④病理组织形态学和免疫组化学证实；⑤排除继发性骨淋巴瘤[54]。据此，WHO把骨骼受累恶性淋巴瘤分为四类：①单处骨组织受累，包括或不包括局部淋巴结受累；②多处骨组织受累，无内脏或淋巴结受累；③多处骨组织受累，有内脏或多处淋巴结受累；④任何其他部位的淋巴瘤，骨组织受累仅在骨组织活检后发现。按照以往的标准，只有第①、②类属于PBL，但是，目前越来越多的学者倾向于把骨组织损害远大于骨外损害的第③类也归属于PBL。2008年由国际结外淋巴瘤研究组织对PBL进行了回顾性分析，并把PBL的诊断标准修改为：①独立的骨髓浸润；②体格检查或影像学检查（至少包括胸44 部、腹部和盆腔CT检查）均未发现淋巴结、脾脏、肝脏或其他髓外浸润；③无原发于骨的肿瘤；④骨髓活检未发现骨小梁结构破坏；⑤除外已知的原始骨髓浸润的淋巴瘤/白血病[55]。国内徐等[26]总结的PBL的诊断标准为：①肿瘤的首发部位或症状必须在骨骼，并经病理组织学检查诊断为骨恶性肿瘤，即使到了中、晚期，肿瘤发生扩散或转移时，其发展规律依次由原发骨骼到邻近组织或附近淋巴结，再到肺、脾、骨髓，最后到外周；②临床及各种辅助检查未发现其他系统有原发淋巴瘤，无白血病或骨外淋巴瘤，能排除其他部位淋巴瘤的股扩散或骨转移，以及白血病的骨浸润。③发现骨破坏6个月后，才有其他部位恶性淋巴瘤的症状和特征。若骨、淋巴结或（和）软组织病灶并存，或发现病灶6个月内出现淋巴结和软组织病灶，若原发于淋巴结或（和）软组织的淋巴瘤确诊后才出现骨病灶，都应该诊断为继发性骨恶性淋巴瘤，为恶性淋巴瘤的骨侵犯。12分期及分组过去，PBL的分期较多依据AnnArbor分期系统采用传统的四分期法：IE期：骨单发病灶伴或不伴有软组织受侵；IIE期：骨单发病灶伴膈一侧淋巴结受侵；IIIE期：骨单发病灶同时伴膈两侧淋巴结受侵；IVE期：2个或2个以上骨病变。目前，国际上多数学者[56]同意的分期方法是依据AnnArbor分期系统结合PBL的临床病理特点形成的三分期法：IE期：单发骨病变无淋巴结受侵；IIE期：单发骨病变伴局域淋巴结受侵；IV期：单发股病变伴远处淋巴结受侵；多发骨病变有或无局域淋巴结受侵。根据有无发热、盗汗、体重减轻等全身症状，分为A组和B组。全身症状包括以下三个方面：①发热38摄氏度以上，在不对症处理的情况下持续三天以上，且无感染等其它引起发热的病因；②在6个月内体重减轻10％或超过10%；③盗汗—入睡后或夜间出汗。45 13治疗和PBL的诊断标准一样，目前尚缺乏对PBL的标准治疗指南，国内外多采用的一般治疗原则为：①IE、IIE期以放射治疗为主，化疗为辅。化疗可降低该期病人远处转移的几率，并提高生存率。②III、IV期以化疗为主、放疗为辅的综合治疗。③手术仅作为诊断性活检或者挽救性治疗的措施之一。13.1放射治疗放射治疗是利用高能放射线杀灭肿瘤的重要方法，在肿瘤放射生物学上，恶性淋巴瘤（包括PBL）属于放射敏感性肿瘤，放疗可以作为恶性淋巴瘤的首选治疗措施。PBL的放疗靶区原则上应包括受侵骨的全长及邻近软组织、淋巴引流区，但必须保留一侧正常的软组织，以防止后期淋巴回流不畅导致肢体的水肿。传统的普通放疗采用两次缩野法：①首先给予骨全长前后对穿野（目的保护健侧软组织），总剂量DT40Gy，20次；第一次缩野予病灶区外放5cm长，加量10Gy；第二次缩野在病灶区再加5Gy，剂量55Gy。随着三维适型和调强技术的普及目前较常用的方法为：①靶区：以骨原发病变+软组织肿块为基础外放4~5cm并包括淋巴引区；②总剂量：国内文献多报道为45~50Gy；国外文献部分报道为：20~61.5Gy，平均剂量为44Gy[57,58]。分次剂量：1.8~2Gy；疗程3~4周。对于放化疗同步、化疗后以及手术切除后的患者要适当降低放疗总剂量，一般给予30~40Gy；亦可采取根据病人年龄等综合条件适当降低分次剂量的方式，如1.8Gy或者1.5Gy每次。13.2化疗PBL对化疗亦相对敏感，根据其病理分型不同采取不同的化疗方案，且多联合放射治疗。由于绝大部分（80%~90%）PBL属于非霍奇金氏淋巴瘤，且其中最多的病理类型为弥漫性大B细胞性淋巴瘤，其化疗方案多采用类似治疗中度和高度恶性淋巴瘤的方案，其一线标准治疗方案为CHOP方案；一线改良方案46 为BACOP（Bleo-CHOP、CHOP-B）方案、C-MOPP方案等；二线治疗方案为：R-CHOP方案、CHEP方案等。CHOP方案：环磷酰胺（CXT）750mg/㎡，ivD1.D8；阿霉素（ADM）50mg/㎡，ivD1；长春新碱（VCR）1.4g/㎡，ivD1.D8（每次不超过2mg）；强的松（PDN）80mg/d，poD1-5。每三周为一个疗程。环磷酰胺应在长春新碱静推4~6小时后应用，因为长春新碱主要作用于M期，这种作用于4~6小时后达高峰，此时用环磷酰胺作用增加。BACOP方案：博莱霉素（BLM）5u/㎡，ivD15.D22；阿霉素（ADM）25mg/㎡，ivD1.D8；环磷酰胺（CXT）650mg/㎡，ivD1.D8；长春新碱（VCR）1.4g/㎡，ivD1.D8；强的松（PDN）60mg/d，poD15~28。每28天为一个周期。DHAP方案：顺铂（DDP）100mg/㎡，ivgtt（连续24h）D1；阿糖胞苷（Ara-c）2g/㎡，ivgtt（每12h一次×2）D2；地塞米松（Dexa）40mg/d，iv或poD1~4。21天为一周期。ESHAP方案：依托泊苷（VP16）40mg/㎡，ivgtt（1h）D1~4；甲基强的松龙（MP）500mg/d，ivD1~5；阿糖胞苷（Ara-c）2g/㎡，ivgtt（2~3h）D5；顺铂（DDP）25mg/㎡，ivgtt（24h）D1~4。21天为一周期。EPOCH方案：依托泊苷（VP16）50mg/㎡，ivgtt（连续96h）D1~4；长春新碱（VCR）0.4g/㎡，ivgtt（连续96h）D1~4；阿霉素（ADM）10mg/㎡，ivgtt（连续96h）D1~4；环磷酰胺（CXT）750mg/㎡，ivD5；强的松（PDN）60mg/d，poD1~5。21天为一周期。CHEP方案：环磷酰胺（CXT）600～800mg/㎡，ivD1；阿霉素（ADM）30～40mg/㎡，ivD1；依托泊苷（VP16）100mg/㎡，ivgttD1~5；;泼尼松100mg/天poD1～5。21～28天为1个周期。R-CHOP方案：即加用美罗华（RTX）的CHOP方案。13.3手术治疗由于PBL属于特殊性的骨肿瘤，其病理特性具有淋巴瘤的一般特征，一般的手术治疗很难使肿瘤得到较好控制，特别是其骨质破坏情况较严重，手术会增加病理性骨折的几率。因此PBL的手术治疗指证为：①诊断性活检；②发生于脊柱的病变如有脊神经根或脊膜压迫并引起患者明显疼痛、感觉减退或丧失、47 运动障碍甚至截瘫者可行肿瘤切除术或椎板切除减压术；③骨质破坏严重合并或者即将发生病理性骨折时，可行肿瘤切除术并根据具体情况给予自体骨或异体骨移植术、骨水泥灌注术、人工关节假体置换术、骨内固定术等；④当肿瘤发展至无局部手术治疗或放化疗后不能有效控制肿瘤扩展，以及出现局部明显进展时，可考虑给予截肢手术。13.4免疫治疗①单克隆抗体：多为针对T或B细胞的单克隆抗体，目前应用较多的是针对B细胞的利妥昔单抗，常用的为美罗华（RTX），其一般联合CHOP化疗方案应用，亦有部分患者单用者，但其效果明显不如前者。②卡介苗：在化疗前第8天及第15天给予接种，使其与化疗相结合。③干扰素：用法：5×107U/㎡，im，每周3次，1月为1个周期[26]。第②、③种治疗方法国外文献鲜有报道，国内文献偶有报道。13.5不同治疗方案的综合评价和大部分恶性肿瘤的治疗原则一致，PBL目前的治疗仍提倡包括手术、化疗、放疗、免疫治疗等在内的综合性治疗。尽管放化疗联合是否比单用化疗或放疗更受益尚没有明确的定论。但，大多数的文献报道均证实联合治疗模式可以使局部NHL病人受益。1986年，Ostrowki等[59]报道了179例单发性PBL的治疗，对于其中的126例（约占70%）给予单纯放射治疗，其余给予放射治疗联合化疗，5年、10年OS分别为58%、53%。1994年，Fairbanks等[60]报道了63例IE期PBL的治疗，其中50例给予单纯放疗，2例单用化疗，10例放疗联合化疗，1例单用手术。5年OS为：单纯放疗组57%，且剂量大于40Gy者优于低剂量者；放化疗结合组90%。2010年，AlvaroaAlencar等[61]报道了53例PBL患者，其中83%为弥漫大B细胞型，77%为局部病变。其中36例接受了放疗联合化疗，17例单纯化疗。结果显示：44例达到了CR，其4年的PFS为83%，化疗是否联合放射治疗并不影响其PFS。2015年RandaTao等[62]报道了102例PBL，且其病理类型均为弥漫大B细胞型（DLBCL）。其中65例（63%）给予R-CHOP方案化疗；74例（72%）加48 用了利妥昔单抗（美罗华）；67例（66%）接受了放射治疗，平均剂量为44Gy（24.5~50Gy）。结果显示：5年总的PFS和OS分别为80%、82%，其中接受放射治疗的67例5年PFS和OS分别为88%、91%，未接受放射治疗的35例5年PFS和OS分别为63%、68%，由此得出结论—放射治疗能提高患者的5年PFS和OS使患者受益。2016年Zhang等[63]报道了61例国内病人，其病理类型55.7%为弥漫大B细胞型（DLBCL）、18%为T淋巴细胞型。61例全部接受化疗，24例（39.3%）加用放射治疗。结果显示：5年总的PFS和OS分别为40.1%、52.3%，其中DLBCL组5年PFS和OS分别为47.1%、53%。14治疗并发症除了放疗、化疗、手术所带来的一般并发症外，PBL治疗所引起的并发症主要是骨折，且多发生在长骨特别是承重骨病变者。发生于骨盆的病变者，放化疗易引起膀胱及直肠的损伤。1982年StrokesS等[64]对32例PBL给予单纯放射治疗或者联合化疗，7例发生了骨折，其中有6例为承重骨，2例发生在治疗中，4例发生在治疗后7~30个月；增加放射剂量（＞50Gy）不但不能增加局部控制率，反而会增加骨折的发生率。1991年Lucraft[65]对13例PBL给予放射治疗联合手术（或）化疗，其中4例发生个骨折，且均为承重骨。1994年Lewis等[66]对15例PBL给予放射治疗联合化疗，其中5例在治疗中发生了骨折。15预后情况及预后因素与其它原发性骨恶性肿瘤相比较，PBL的预后相对较好。通过合理的运用放疗、化疗等综合治疗手段，可使其5年OS达到60%~90%[67,68,69,70]。国内外文献报道的预后因素主要包括：病理类型、临床分期、发病数目、年龄、IPI评分、乳酸脱氢酶升高程度、化疗方案、首次化疗是否有效、以及是否49 加用放射治疗等。其中较为重要的因素为病理分型和临床分期[59,71]。Dosoretz等[72]总结各病理类型5年无病生存率（DFS）：裂细胞为主组为64%、无裂细胞组为13%、多形性细胞组为0%。Clayton等[32]总结：①局限期和弥漫期5年DFS分别为73%和9%；②5年、10年生存率单骨受累者分别为58%和53%，伴有远处淋巴结或软组织受侵者为22%和12.5%，多发骨病变者为42%和35%。③原发骨的部位也与预后相关，颌骨发病者治愈后局部复发率高，骨盆及脊柱发病者全身受侵率高；④男女性别对预后无影响；⑤＜10岁或＞岁者预后相对较差。Philips等[73]总结伴软组织侵犯可以增加局部复发及远处转移的风险。Heyning等、Brousse等、Lewis等[74,75,76]的报道均指出：60岁以上PBL患者其总的生存时间及疾病无进展生存时间均比低年龄组缩短。国际预后指数（IPI）：从进展性NHL发展而来的，在所有各种临床类型的淋巴瘤均适用，现在可以作为对治疗反应、复发和生存情况的一个预后评估因子。下面列出的每一个特点可以得一分：年龄>60岁，分期III或IV期，≥2个结外病变，全身状态评分≥2分，血清LDH水平升高；根据得分可以将患者分为四个不同危险程度的组群。年龄相关的IPI评分系统也逐渐建立起来。进展性NHL的预后评估模型（用于Hodgkin’s病国际预后指数评估）评分危险度CR%5年CR-DFS5年OS0或1低危8770732低中危6750513中高危5549434或5高危44402616总结PBL是一种较为少见的骨恶性肿瘤，其病理类型绝大部分为NHL，HL较少见。PBL可发生于任何骨骼，但较常发生于长骨（如股骨、胫骨）。PBL可发生于任何年龄，但以中老年为常见。依据WHO的血液恶性肿瘤标准，大部分的50 NHL类型的PBL属于弥漫大B细胞型（DLBCL）。依据AnnArbor系统分期，大部分的PBL属于IE期或IIE期。目前PBL的诊断主要依靠影像（特别是MRI）和病理，且MRI在临床分期及评价疗效具有独特的优势。放疗、化疗及放化疗联合是治疗PBL的主要方法，已有较多的证据证明放疗可以延长患者的无病生存期，美罗华等免疫治疗在很多报道中也表明可以使中晚期患者受益。较多的研究证实PBL预后较好，特别是在接受适当的放疗、化疗、手术、免疫等联合治疗后。影响PBL的预后因素较多，其中临床分期及病理分型是影响PBL预后的主要因素，部分报道指出临床分期是影响总生存率的最重要因素。PBL从发现到现在经历了近百年，由于其发病率较低，国内外尚没有对本病的大宗病例的报道，更不用说有针对该病的多中心或随机性的实验研究。关于PBL目前还不能确定的几个问题是：①放射治疗、化疗、放射治疗联合化疗以及以美罗华为代表的免疫治疗，哪一项应该作为PBL的首选治疗方法？②放射治疗的最佳剂量？③以美罗华为代表的免疫治疗是否真的可以使PBL患者受益？但是我们也应该看到，在国内外前辈及同仁的不断努力下，对于PBL的诊断与治疗总结出了很多经验，取得了很多成果，我们相信，随着分子生物学、病理学、影像诊断学、肿瘤学、放射治疗学等学科的发展，在互联网及大数据的帮助下，我们对PBL的认识将会越来越深入，也将会建立一套诊断和治疗规范甚至指南，将会有越来越多的PBL患者受益。51 参考文献[1]彭卫军，朱雄增.淋巴瘤影像诊断学[M].上海:上海科技，2008.222-223.[2]Al-TaieOH,DietrichCF,DietrichCG,etal.Roleofendoscopicultrasoundingastrointestinallymphomas[J].ZGastroenterol,2008,46(6):618-24.[3]weilandE.Studienuberdasprimarmultipleauftretendelyphosarcomdeknochen.VirchowsArch[J],1901,1660:103-167.[4]ParkerF,JacksonHJr.Primaryreticulumcellsarcomaofbone[J].Cancer,1939,58:2646-2655.[5]IvinsJC,DahinDC.Malignantlymphoma(retitulumcellsarcoma)ofbone[J].MayoClinProc,1963,38:375-385.[6]ColeyBL,HiginbothamNL,GroesbeckHPPrimaryreticulumcellsarcomaofbone[J].Radiology,1950,55:641-658.[7]林桐榆,朱军,高子芬等.恶性淋巴瘤诊断治疗学[M].北京:人民卫生,665-666.[8]许良中.现代恶性淋巴瘤病理学[M].上海:上海科技，2002.252-254.[9]SchajowitzF.Tumorandtuorlikelesionofbone:Pathology,RadiologyandTreatment2nded[J].Berlin:Sprin,Sringer-Verlag,1994,328.[10]MulliganME,McRaeGA,MurpheyMD.Imagingfeaturesofprimarylymphomaofbone[J].AJRAmJRoentgenol,1999,173(6):1691–1697.[11]刘子君.12404例骨肿瘤及瘤样病变的病例统计分析[J],中华骨科杂志，1986,6:162-164.[12]MulliganME,KransdorfMJ.Sequestrainprimarylymphomaofbone:prevalenceandradiologicfeatures[J].AJRAmJRoentgenol,1993,160(6):1245–8.[13]KirschJ,IlaslanH,BauerTW,etal.Theincidenceofimagingfindings,andthedistributionofskeletallymphomainaconsecutivepatientpopulationseenover5years[J].SkeletalRadiol,2006,35(8):590–4.[14]HarrisNL,JaffeES,DieboldJ,etal.Theworldhealthorganizationclassificationofhematologicalmalignanciesreportoftheclinicaladvisorycommitteemeeting,AirlieHouse,Virgnia,November1997[J].ModPathol,2000,13:193-207.52 [15]ChanJKC,BanksPM,ClearyML,etal.ArevisedEuropean-AmericanclassificationoflymohoedneoplasmsproposedbytheInternationalLyohomaStudyGroup:asummaryversion[J].AmJClinPathol,1995,103:543-560.[16]HicksDG,GokanT,O’KeefeRJ,etal.Primarylymohomaofbone:correlationofmagneticresonanceimagingfeatureswithcytokineproductionbyttumorcells[J].Cancer,1995,75:973-980.[17]胡永成,李国宏,王殿军等.骨原发性恶性淋巴瘤[J].中华骨科杂志,1999,19:32-34.[18]刘子君,文剑明.骨原发性非何杰金氏淋巴瘤[J].中华骨科杂志,1986,8:352-354.[19]UedaT,AozasaK,OhsawaM,etal.Malignantlymohomaofbone[J].Cancer,1986,64:2387-2392.[20]OstrowskiML,InwardsCY,Strickler,eral.OsseousHodgkinDisease[J].Cancer,1999,85:1166-1177.[21]石远凯.淋巴瘤[M],北京:北京大学出版社，2007.382-387.[22]UnniKK,InwardsCY，BridgeJA,etal.TumorsoftheBonesandJointsWashington[J].DC：ArmedForcesInstituteofPathology,2005,231—240.[23]黄一容,严庆汉,石木兰等.恶性淋巴瘤现代诊断与治疗[M].郑州:河南医科大学,1997.94-98.[24]UnniKK.Dahlin’sBonetumors.GeneralAspecrsandDataon11087cases[J].5thed.Philandelpia:Lippincott-Raven,1996,237.[25]张明智,李文才,王瑞林等.恶性淋巴瘤诊断与治疗学[M].郑州:郑州大学出版社，2003.423-424.[26]徐万鹏,李佛保.骨与软组织肿瘤学[M].北京.人民卫生出版社，2008.482-483.[27]KrishnanA,ShirkhodaA,Tehranzadeh,J,etal.Primarybonelymphoma:radiolographic-MRimagingcorrelation[J].Radiolographics,2003,23:1371-1378.[28]戚警吾,周智勇,向桦.骨原发性非霍奇金氏淋巴瘤的X线表现[J].临床放射学杂志,1990,9:86-89.[29]强永乾,孙兴旺,李妙灵等.骨原发性非霍奇金氏淋巴瘤的临床X线表现[J].实用放射学杂志,2001,17:583-585.[30]彭加友.骨原发性非霍奇金氏淋巴瘤的X线与CT探讨（附8例报道）[J].实用放射学杂志,2002,18:1089-1091.[31]OzdemirliM,MankinHJ,AisenbergAC,etal.Primaryperiosteallymphoma:anunusual53 presentationofnon-Hodgkin’slymohomawithradiographic,MRimagineanpathologiccorrelation[J].SkeletalRadiol,2003,32:231-235.[32]ClaytonFBulterJJ,AyalaAG,etal.Hodgkin’sdiseasepresentingasasolitarybonetumor:areportoffourcasesandrevieroftheliterature[J].Cancer,1987,60:2494-2501.[33]MelamedJW,MartinezS,HoffmanCJ.Imagingofprimarymultifocalosseouslymphoma[J].SkeletalRadiol,1997,26:35-41.[34]VincentJM,NgYY,NortonAJ,etal.Casereport:primarylymphomaofbone:-MRIappearanceswithpathologiccorrelation[J].ClinRadio,1992,45:407-409.[35]StiglbauerR,AugustinI,KramerJ,etal.MRIinthediagnosisofprimarylymphomaofbone:correlationwithhistopathology[J].JComputAssistTomogr,1992,16:248-253.[36]WhieLW.SchweitzerME,KhaliliK,etal.MRimagingofprimarylymphomaofbone:VariabiliteofT2-weightedsignalintensity[J].JR,1998,170:1243-1247.[37]StevensSK,MooreSGKaplanID.Earlyandlateboenmarrowchangesafterirradiation:MRevaluation[J].AJR,1990,154:745-750.[38]MengiardiB,HoneggerH,HodlerJ,etal.primarylymphomaofbone:MRIandCTcharacteristicsduringandaftersuccessfultreatment[J].AJR,2005,184:185-192.[39]江浩.骨与关节MRI.第1版[M].上海:上海科学技术出版社,1999.405:420-422.[40]YasumotoM,NonomuraY,HaraguchiK,eral.MRdetectionofilliancofbinemarriwinvolvementbymalignantlymphomawithvariousMRsequencesincludingdiffusion-weightedecho-planarimaging[J].SkeletalRadiol,2002,31:263-269.[41]HoaneBR,AnthonyFS,PorterBA,etal.Detectionoflymphomatousbonemarrowinvolvementbywithmagneticresonanceimaging[J].Blood,1991,78:728-738.[42]RahouniA,MontazelJL,DivineM,etal.Bonemarrowwithdiffusetumorinfiltrationinpatientswithlymphoproliferativediseases:dynancegadoliniumenhancedMRimaging[J].Radiology,2003,229:710-717.[43]BauerA,StablerA,BruningR,etal.Diffusion-weightedMRimagingofbonemarrow:differentiationofbenignversuspathologiccompressionfractures[J].Radiology,1998,207:349-356.[44]FordhamEW,AliA.Skeletalimaginginmalignantdisease[J].BoneGolden’sDiagnNuclMed,1979,67:1011-1032.[45]StroszcynskiC,OelingeJ,HostenN,etal.Stagingandmonitoringofmalignantlymphoma54 ofbone:comparisonof67GascintigaphyandMRI[J].JNuclMed,1999,40:387-393.[46]Lizuka-MikamiM,NagaiK,YoshidsK,etal.Detectionofbonemarrowandextamedullaryinvolvementinpatientswithnon-Hodgkin’sbywhole-bodyMRI:comparisonwithboneand67Gascintigraphies[J].EurRadio,2004,14:1074-1081.[47]RoachPJ,JanicekMJ,KaplanJ,etal.Bonelymphoma:comparisonofTI-201andGa-67citratescintigaphyinassessmentoftreatmentrespnese[J].ClinNulMed,1966,21:689-694.[48]A.Bazzocchi,A.Bacci,E.Serchi,A.Salerno,E.Salizzoni,M.LeonardiIntraduralextramedullaryEwing'ssarcoma[J].RecurrencewithacuteclinicalpresentationandliteraturereviewNeuroradiolJ,2013,22:476–481.[49]S.Bielack,D.Carrle,P.G.CasaliOsteosarcoma:ESMOclinicalrecommendationsfordiagnosis,treatmentandfollow-up[J].AnnOncol,2009,20：137–139.[50]G.D.RoodmanPathogenesisofmyelomabonedisease[J].CellBiochem,2010,109：283–291.[51]TricotG.Multiplemyelomaandotherplasmacelldisorders.mathology:basicprinciplesandpractice.3[J].Philadelphia:ChurchillLivingstone,2000,1398–416.[52]Pigrau-SerrallachC,Rodríguez-PardoD.Boneandjointtuberculosis[J].EurSpineJ,2013，22:556–66.[53]HatzenbuehlerJ,PullingTJ.Diagnosisandmanagementofosteomyelitis.[J]AmFamPhysician,2011,84(9):10.[54]UnniKK,HogendoomPCW.WordHealthOrgnizationclassificationoftumorspathologyandgeneticsoftumoursofsoftissueandbone[M].Lyom:IARCPress.2002.306-308.[55]CampoE，SwerdlowSH，HarrisNL，eta1．The2008WHOclassificationoflymphoidneoplasmsandbeyond：evolvingconceptsandpracticalapplications[J]．Blood，2011，117(19)：5019-5032．.[56]CarbonePP,KaplanHS,MusshoffK,etal.ReportofthecommitteeonHodgkin’sdiseasestagingclassification[J].CancerRes,1971,31:1860–1861..[57]SharathkumarBhagavathi,MDa,KaiFu,MD,PhDb.Primarylymphomaofbone:Areview[J].SeminarsinDignosticPathology,2014,31:48-52.[58]SharathkumarBhagavathi,MD;KaiFu,MD,PhD.PrimaryBoneLymphoma[J].ArchPatholLabMed,2009,133:1868-1871.[59]OstrowskiML,UnniKK,BanksPM,etal.Malignantlymphomaofbone[J].Cancer,1986,55 58:2646–2655.[60]FairbanksRK,BonnerJA,InwardsCY,etal.TreatmentofstageIEprimarylymphomaofbone[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,1994,28:363–372.[61]AlvaroAlencar,DavidPitcher,GeraldByrneJR.etal.Primarybonelymphoma–theUniversityofMiamiexperience[J].Leukemia＆Lymphoma,2010,51(1):39-49.[62]RandaTao,PamelaK.Allen,AlmaRodriguez.etal.BenefitofconsolidativeradiationtherapyforprimarybonediffuselargeB-celllymphoma[J].IntJRadiationOncolBioPhys,2015,92:122-129.[63]XuanYeZhang,JunZhu,YuQinSong.etal.Clinicalcharacterizationandoutcomeofprimarybonelymphoma:aretrospectivestudyof61Chinesepatiens[J].Sci.Rep,2016，28834.[64]StrokesS,WalzBJ:Pathologicalfractureafterradiationtherapyforprimarynon-Hodgkin’smalignantlymphomaofbone[J].IntJRadiatOncolBioPhys,1983,9:1153-1115.[65]Lucraft,H.H.,Primarylymphomaofbone:areviewof13casesemphasizingorthopaedicproblems[J].ClinOncol(RCollRadiol),1991,3(5):265-9.[66]LewisSJ,BellRS,FernandesBJ,etal.Malignantlymphomaofbone[J].CanJSurg,1994,37:43.[67]HeyningFH,HogendoornPC,KramerMH,HermansJ,Kluin-NelemansJC,NoordijkEMandKluinPM:Primarynon-Hodgkin’slymphomaofbone:aclinic-pathologicalinvestigationof60cases[J].Leukemia,1999，13:2094-2098..[68]MisgeldE,WehmeierA,KromekeOandGattermannN:Primarynon-Hodgkin’slymphomaofbone:threecasesandashortreviewoftheliterature[J].AnnHematol,2003，82:440-443.[69]ZinzaniPL,CarrilloG,AscaniS,BarbieriE,TaniM,PaulliM,StefoniV,SabattiniE,AlinariL,BinazziR,TuraS,BaccaraniMandPileriSA:Primarybonelymphoma:experiencewith52patients[J].Haematologica,2003，88:280-285.[70]SteinME,KutenA,GezEetal:Primarylymphomaofbone:aretrospectivestudy–experienceattheNorthernIsraelOncologyCenter(1979-2000)[J].Oncology,2003，64:322-327.[71]ClaytonF,ButlerJJ,AyalaAG,RoLYandZornozaJ:Non-Hodgkin’slymphomainbone[J].Cancer,1987，60:2494-2501.56 [72]DosoretzDE,MurphyGF,RaymondAK,DoppkeKP,SchillerAL,WangCCandSuitHD:Radiationtherapyforprimarylymphomaofbone[J].Cancer,1989,51:44-46.[73]PhilipsWC,KattapuramSV,DorestzDe,RaymondAK,SchillerAL,MurphyGandWyshakG:Primarylymphomaofbone:relationshipofradiographicappearanceandprognosis[J].Radiology,1982，144:285-290.[74]HeyningFH,HogendoornPC,KramerMH,HermansJ,Kluin-NelemansJC,NoordijkEMandKluinPM:Primarynon-Hodgkin’slymphomaofbone:aclinicopathologicalinvestigationof60cases[J].Leukemia,1999，13:2094-2098.[75]BrousseC,BaumelouEandMorelP:Primarylymphomaofbone:aprospectivestudyof28cases[J].JointBoneSpine,2000，67:446-510.[76]LewisVO,PrimusG,AnastasiJ,DohertyD,MontagAG,PeabodyTDandSimonMA:Oncologicoutcomeofprimarylymphomaofboneinadults[J].ClinOrthop,2003，415:90-97.57 个人简历贺军领，男，汉族，1981年03月出生2002年9月——2005年7月，河南科技大学医学影像学专业2007年9月——2010年07月，郑州大学，临床医学专业，获医学学士学位2014年9月——2017年07月，郑州大学，放射医学专业，攻读医学硕士学位58 致谢在我们当地医院工作8年后，2014年8月30日，我再次踏入了学校的大门，开始了我3年的“回炉再造”的生活。如今，再过几个月后我将离开学校，再次走向社会。回顾3年的研究生学习生涯，感觉自己收获了许多也成长了许多。首先，衷心感谢我尊敬的导师李甸源教授三年来在思想上对我的熏陶和感染，在学业上给予的谆谆教导，在生活中给予的慷慨帮助；影像学出身的我临床知识相对匮乏，甚至连思维模式都是固定在诊断层面，是老师用丰富的临床经验与循序善诱的引导方法，拓展了我的思维方式，丰富了我的临床知识。在论文写作上，从选课题到查文献，从论文的格式到内容，老师都给予了悉心指导。您严肃的科学态度，严谨的治学精神，精益求精的工作作风深深地感染和激励着我。您一丝不苟、严谨细致的敬业精神和工作作风是我一生学习的榜样和目标；您不拘一格的思维模式和循循善诱的教导方法给予我深刻启迪；在此谨向李老师致以最诚挚的谢意和最崇高的敬意。感谢母校郑州大学给予我提供的良好的学习环境，感谢郑州大学第一附属医院给予我在临床学习和锻炼的机会。衷心感谢郑州大学第一附属医院放疗科李国文教授、师国珍教授、申淑景副教授、王琳副教授、李超护士长、许超荣主管护师、申丽护师等全体医务人员在临床工作和学习中给予的指导和帮助！衷心感谢郑州大学第一附属医院CT室岳松伟老师、MRI室任翠萍老师等在影像诊断及患者的评估中给予的帮助和指导！感谢病理科老师在查阅病理资料方面给予的方便和帮助；衷心感谢三年中曾给我授过课的各位老师；衷心感谢我的师姐王盼盼、师兄李红飞在论文写作方面给予的指点，感谢师妹宁绍爽、师弟盛瑾瑜在病例资料搜集中给予的帮助；特别感谢段江洋同学在统计学方面以及论文排版方面给予的帮助；感谢舍友丁永志、杨宏耀、李阳在工作、学习、生活中给予的帮助和支持！最后特别感谢我的爱人在我三年的学习中给予的理解、支持和付出，感谢我的父母、家人以及朋友多年来对我的支持和关心！59 附录案例1、张X左股骨弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）60 案例2、郭XX女44岁左距骨弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）61 案例3、余XX男，45岁，右髂骨弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）62 案例4、李X女61岁左下颌骨边缘区淋巴瘤（MZL）63 案例5、张XX男4岁右股骨Burkitt淋巴瘤报告：右股骨未见明显异常。报告：右股骨远端等T1长T2混杂信号，压脂像呈高信号。64 案例6、张X女26岁左股骨间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）左股骨上段放射性分布较右侧稍浓聚。左股骨上段见团块状等T1、等T2、压脂呈稍高信号65 案例7、刘X女9岁左腓骨B淋巴母细胞淋巴瘤（B-LBL）66 案例8、张XX男37岁上颌骨T细胞淋巴瘤案例9、陈XX女50岁左肱骨边缘区淋巴瘤（MZL）67