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《脊髓小脑性共济失调3型的非共济失调症状及其发病年龄与CAG异常重复数相关性研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
分类号：R742单位代码：10159密级：公开学号：201520444硕士学位论文（临床医学硕士专业学位）中文题目：脊髓小脑性共济失调3型的非共济失调症状及其发病年龄与CAG异常重复数相关性研究英文题目：Astudyofthenon-ataxiaclinicalsymptomsandthecorrelationbetweentheonsetageandabnormalnumberofCAGrepetitionsinspinocerebellarataxiatype3论文作者：陈永振指导教师：欧阳嶷副教授学科专业：神经病学完成时间：2018年2月 中国医科大学硕士学位论文脊髓小脑性共济失调3型的非共济失调症状及其发病年龄与CAG异常重复数相关性研究Astudyofthenon-ataxiaclinicalsymptomsandthecorrelationbetweentheonsetageandabnormalnumberofCAGrepetitionsinspinocerebellarataxiatype3论文作者陈永振指导教师欧阳嶷副教授申请学位医学硕士培养单位第一临床学院一级学科临床医学二级学科神经病学研究方向神经系统遗传变性疾病论文起止时间2016年3月—2018年2月论文完成时间2018年2月中国医科大学（辽宁）2018年2月 中国医科大学学位论文独创性声明？本人郑重声明．本论文是我个人在导师指导下独立进行的研究工作及取得的研究成果，论文中除加以标注的内容外，不包含其他人或机构已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人为获得其他学位而使用过．的成果。对本研究提供贡献的其他个人和集体均已在文中进行了明确的说明并表示谢意。。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担论文作者签名．日期丨Ｓ：年多月＞日丨中国医科大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的原件、复印件和电子版，允许学位论文被查阅和借阅。本人授权中国医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。保密（），在年后解密适用本授权书。（保密：请在括号内＿“”划Ｖ）论文作者签名：供乂获＾．指导教师签名：曰期：年！；月糾曰日期：年《月Ｗ曰 中国医科大学硕士学位论文摘要目的：研究脊髓小脑性共济失调3型（spinocerebellarataxiatype3,SCA3）的非共济失调临床症状，通过发现更多SCA3的非共济失调早期症状，并进行SCA3发病年龄与CAG异常重复数相关性研究，以便对疾病的自然史有更全面的了解。有助于我们制定更加科学的基因诊断策略，把握诊疗时机，从而为患者的家庭提供合理的遗传咨询。方法：根据设定的SCA3病例的纳入和排除标准，收集在中国医科大学附属第一医院神经内科就诊并经基因检查确诊的SCA3患者共47例，通过详细整理患者的发病年龄、家族史、临床表现、基因检测结果等资料，观察随访分析患者的自然病程，了解患者的非共济失调临床症状的出现情况，研究患者发病年龄与CAG重复数是否具有相关性。数据通过SPSS17.0统计软件包进行统计学分析。结果：1、本研究中，SCA3患者的发病年龄范围在10-56岁，均值为31.94±11.87；异常扩增的ATXN3等位基因的平均重复次数范围在61-83次，均值为71.83±4.69。2、根据47例SCA3患者的非共济失调症状搜集整理结果，发生率较高的有眼部症状（59.57%）、锥体束征（44.68%）、精神症状（42.55%）、睡眠障碍（40.43%）、饮水呛咳（34.04%）等，而认知/智能障碍、感觉障碍、腰痛等发生率较低（均为2.13%）。3、本研究发现，患者眼部症状（6例）、锥体外系症状（2例）、骨骼改变（5例）等非共济失调症状可以是SCA3的早期临床症状，先于共济失调出现。4、患者的异常CAG重复次数与发病年龄呈负相关关系。5、SCA3患者异常CAG重复次数对发病年龄有显著影响（P=0.000）,能够解释273.10%的患病年龄变化因素（R=0.731)。患者性别对发病的年龄影响不显著（P=0.165）。性别和异常CAG重复次数的交互作用，对发病年龄的影响也不显著（P=0.168）。结论：1、患者的眼部症状、锥体外系症状、骨骼改变等非共济失调症状可以是SCA3的早期临床症状，先于共济失调出现。2、SCA3患者的非共济失调临床症状表现多样，可与其它亚型的SCAs症状重叠，甚至与多种神经系统疾病表现相似，给疾病的确诊带来挑战。3、SCA3患者的发病年龄，与CAG的异常重复次数呈负相关。CAG异常重复次I 中国医科大学硕士学位论文数越高，发病年龄越低，但是只能解释部分发病年龄的变异。4、SCA3患者的发病年龄，与患者的性别、性别与异常CAG重复次数的交互作用，均无显著的相关性。关键词：SCA3；非共济失调症状；CAG重复次数II 中国医科大学硕士学位论文AbstractObjective:Tostudythenonmotorandextracerebellarclinicalsymptomsinspinocerebellarataxiatype3(SCA3),byfindingoutmoreearlynonmotorandextracerebellarsymptomsofSCA3,andtostudythecorrelationbetweenCAGabnormalrepeatnumberandtheonsetageofSCA3,wehopetohaveamorecomprehensiveunderstandingofthenaturalhistoryofdisease.Itwillhelpusdevelopmorescientificgeneticdiagnosticstrategiesandseizetheopportunityofdiagnosisandtreatment.Thus,appropriategeneticcounselingwillbeprovidedforthepatient'sfamily.Methods:AccordingtothecriteriaofinclusionandexclusioncriteriaforSCA3cases,Atotalof47casesofSCA3patientswithgeneticdiagnosisintheNeurologyDepartmentoftheFirstAffiliatedHospitalofChinaMedicalUniversitywerecollected.Thedatasofageatonset,familyhistory,clinicalmanifestations,genesequencingresultsandotherinformationwerecarefullysortedout.Wefollowupandanalyzethenaturalcourseofthepatients,toexploretheclinicalsymptomsofnon-ataxiainpatients,tostudythecorrelationbetweenCAGabnormalrepeatnumberandtheonsetage.ThedatawasstatisticallyanalyzedbySPSS17.0.Results:1.Inthisstudy,theageatonsetofSCA3patientsrangedfrom10and56yearsold,withanaverageof31.94±11.87.TheabnormalrepetitionsofATXN3alleleswere61-83times,withanaverageof71.83±4.69.2.Basedonthedateofnonmotorandextracerebellarclinicalsymptomsofthe47patients,theincidenceishigherofocularsymptoms(59.57%),pyramidaltractsign(44.68%),mentalsymptoms(42.55%),sleepdisorders(40.43%)andwaterchokingcough(34.04%).Buttherateofcognitivedisorders,feelingdysfunctionandlumbagoislower(2.13%).3.Thestudyfindthatthesymptomsofnon-ataxia,suchaseyesymptoms(6cases),extrapyramidalsymptoms(2cases)andbonechanges(5cases),couldbetheearlysymptomsofSCA3,priortotheoccurrenceofataxia.4.TheabnormalCAGrepetitionsshowedanegativecorrelationwiththeageofonset.5.TheabnormalCAGrepetitionofSCA3patientsshowedasignificanteffectonAAO(P=0.000),whichcouldexplain73.10%ofthechange(R2=0.731).ThesexshowednoIII 中国医科大学硕士学位论文significantinfluenceonAAO(P=0.165).TheinteractionbetweensexandabnormalCAGrepetitionswasalsonodiffierencesforAAO(P=0.168).Conclusion:1.Thestudyfindthatthesymptomsofnon-ataxia,suchaseyesymptoms,extrapyramidalsymptomsandbonechanges,couldbetheearlysymptomsofSCA3,priortotheoccurrenceofataxia.2.Thenon-ataxiaclinicalsymptomsofSCA3patientsarediverse.ItcanoverlapothertypesofSCAs,evenbesimilartomultipleneurologicaldiseases,presentingachallengetothediagnosisanddifferentialdiagnosisofthedisease.3.TheonsetageofSCA3patientswasnegativelycorrelatedwiththenumberofabnormalCAGrepetitions.Thehigherthenumberofrepetitions,thelowertheonsetage.However,onlypartvariationcanbeexplainedinAAO.4.TheageofonsetofSCA3patientsshowednosignificantinteractionwithsex,andtheinteractionbetweensexandabnormalCAGrepetitions.Keywords:SCA3;Non-ataxiasymptoms;CAGrepetitionsIV 中国医科大学硕士学位论文英文缩略语英文缩写英文全称中文全称AAOAgeatonset发病年龄CAGCytosine-Adenine-Guanine胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤三核苷酸系列CCASCerebellarcognitiveaffectivesyndrome小脑认知情感综合征CMTCharcot-Marie-Toothdisease夏科-马里-图思病DBSDeepbrainstimulation脑深部电刺激DNADeoxyribonucleicacid脱氧核糖核酸DRPLADentatorubralpallidoluysianatrophy齿状核红核苍白球路易氏体萎缩症HAHereditaryataxia遗传性共济失调HAMAHamiltonanxietyscale汉密尔顿焦虑量表HAMDHamiltondepressionscale汉密顿抑郁量表MJDMachado-Josephdisease马查多-约瑟夫病PolyQPolyglutamine多聚谷氨酰胺TPPCRTripletrepeatprimedpolymerasechain三引物聚合酶链反应法reactionSCASpinocerebellarataxia脊髓小脑性共济失调SCA3Spinocerebellarataxiatype3脊髓小脑性共济失调3型SMASpinalmuscularatrophy脊髓性肌萎缩UIMUbiquitininteractingmotifs泛素结合区V 中国医科大学硕士学位论文目录摘要.....................................................................................................................................IAbstract.........................................................................................................................III英文缩略语.........................................................................................................................V1前言.................................................................................................................................12对象与方法.....................................................................................................................22.1研究对象.................................................................................................................22.2研究方法.................................................................................................................22.2.1临床资料收集..................................................................................................22.2.2基因检测..........................................................................................................22.3统计方法.................................................................................................................32.3.1分析对象..........................................................................................................32.3.2建立模型..........................................................................................................32.3.3数据筛选..........................................................................................................32.3.4检验回归结果...................................................................................................33结果.................................................................................................................................34讨论.................................................................................................................................85结论...............................................................................................................................12本研究创新性的自我评价...............................................................................................13参考文献...........................................................................................................................14综述...................................................................................................................................16攻读学位期间取得的研究成果.......................................................................................25致谢...................................................................................................................................26个人简历...........................................................................................................................27 中国医科大学硕士学位论文脊髓小脑性共济失调3型的非共济失调症状及其发病年龄与CAG异常重复数相关性研究1前言遗传性共济失调（Hereditaryataxia，HA）是一大类以共济运动障碍、辨距不良为主要临床表现的中枢神经系统变性疾病，其不同亚型的临床症状交错重叠，具有高度的遗传异质性。该疾病虽然临床以共济失调为主，伴随症状却几乎涵盖所有的神经系统损害症状，临床确诊困难，目前仅能通过基因诊断确诊。脊髓小脑性共济失调（Spinocerebellarataxias,SCAs）是HA的主要类型。到目前为止，已经发现近40种(SCA1-8,SCA10-38，SCA40，DRPLA)不同基因亚型的SCAs，SCA9、SCA39目前不详[1]。大多数的SCAs呈常染色体显性遗传，SCA24是目前唯一发现呈常染色体隐性遗传的亚型。除典型的小脑性共济失调临床表现外，SCAs还可伴有各种眼部症状、视神经萎缩、锥体束征、痴呆和周围神经病等临床症状。少数亚型可以非共济失调症状首发，例如，SCA7型常先出现视力下降，SCA14先出现肌阵挛，SCA17先出现帕金森综合症[2]。脊髓小脑性共济失调3型（SCA3）又称为马查多-约瑟夫病（Machado-Josephdisease，MJD）是SCAs中最常见的亚型，该型约占所有中国人群中SCAs患者的50%。SCA3呈常染色体显性遗传，相关致病基因是ATXN3，编码Ataxin蛋白。正常人ATXN3基因的CAG重复次数为12～42次；患者的CAG重复次数通常介于52～84次[3]。临床上发现，许多MJD患者除了小脑性共济失调症状外，还并存多样的非共济失调症状，基因诊断技术的发展使SCA3的确诊越来越容易，同时许多超出已知SCA3表型的临床症状也逐渐被我们发现，这些临床症状也可见于其他SCAs亚型。在典型的小脑性症状出现前，某些非共济失调症状可以成为SCA3患者初期的突出临床表现，进而与多种神经系统疾病表现相似，增加了临床诊断的难度[4]。因此，临床医生可能由于患者小脑症状不显著和/或对非共济失调性症状的忽视，而错过了早期诊断时机。本研究通过分析所搜集病例SCA3患者的非共济失调症状及其发生、发展顺序，分析患者发病年龄是否与性别、异常CAG重复次数相关，以期发现更多MJD的非共济失调早期症状，更全面深入地了解疾病的演变和特点。也有助于我们制定科学的基因诊断策略，尽早确诊和对症治疗，并为患者的家庭提供合理的遗传咨询[5,6]。1 中国医科大学硕士学位论文2对象与方法2.1研究对象收集于2013-2017年在中国医科大学附属第一医院神经内科门诊及住院就诊并确诊的SCA3患者，并符合以下纳入标准的患者47例。纳入标准：⑴符合常染色体显性遗传性共济失调的临床表现；⑵排除非遗传性病因引起的共济失调（如多系统萎缩、多发脑梗死、肿瘤、副肿瘤综合征、感染及内分泌疾病等）；⑶排除特殊生化指标异常导致的疾病（如线粒体脑肌病、肝豆状核变性、β脂蛋白缺乏症等）；⑷经过基因测序检查，确诊为MJD；⑸知情同意。排除标准：⑴不能排除其他病因引起的共济失调；⑵合并其他可能影响神经系统的疾病或者生活史（例如糖尿病、甲亢、长期饮酒史等）；⑶经基因检测排除MJD基因变异；⑷拒绝配合。2.2研究方法2.2.1临床资料收集详细的病史采集、家系调查和神经系统检查，统计学分析需要用到的资料信息单独提取出来，包括患者的性别、年龄、CAG重复次数以及各种非共济失调症状体征等。2.2.2基因检测（1）提取DNA：本研究采用全血基因组DNA提取试剂盒（北京艾德莱生物公司）提取基因组DNA。（2）TPPCR扩增：TPPCR反应参数设定：95℃预变性15分钟，95℃和62℃各1分钟，72℃2分钟，共计35个循环，72℃延伸10分钟，并在4℃条件下保存。（3）电泳检测：用预先加有溴化乙锭的3%琼脂糖凝胶电泳，电压设定为120V，电泳时间为45分钟，经过EB染色，最后在紫外灯下检测扩增结果。在ABIPRISM3102 中国医科大学硕士学位论文测序仪上，通过毛细管电泳对扩增产物进行分析。2.3统计方法2.3.1分析对象：我们搜集了本院2013-2017年确诊的MJD患者资料，共计38个家系47例患者。应用SPSS17.0软件，将统计分析需要用到的资料信息单独提取出来，包括患者的性别、年龄、CAG重复次数以及各种非共济失调症状体征等。并且，我们统计出患者的眼部症状、言语障碍、锥体束征、精神症状、睡眠障碍、饮水呛咳等非共济失调症状的占比，详见表1。2.3.2建立模型：通过之前的研究发现，SCA3患者的发病年龄与CAG的异常重复次数有一定的相关性。在本研究中，我们将研究SCA3患者的性别、异常CAG重复次数对患者发病年龄的影响。应用SPSS17.0软件，使用线性模型拟合回归方程，得到初步的回归结果。2.3.3数据筛选：根据多元线性回归分析结果，需要对变量进行筛选。2.3.4检验回归结果：得到的回归系数都是显著的后，我们需要对回归结果进行检验，建立回归模型方程式，得出数据间的最终结果，确立相关性。3结果（1）本研究中，对47例SCA3患者的非共济失调症状进行整理发现，发生率较高的有眼部症状（59.57%）、锥体束征（44.68%）、精神症状（42.55%）、睡眠障碍（40.43%）、饮水呛咳（34.04%）等，而认知/智能障碍、感觉障碍、腰痛等发生率较低（均为2.13%）（详见表1和图1）。3 中国医科大学硕士学位论文表147例MJD患者的非共济失调症状症状病例数百分比（%）眼部症状2859.57锥体束征2144.68精神症状2042.55睡眠障碍1940.43饮水呛咳1634.04骨骼改变510.64锥体外系症状510.64面肌纤颤48.51头晕48.51听力障碍36.38肌肉萎缩36.38舌肌纤颤12.13癫痫12.13智能障碍12.13深感觉障碍12.13性功能障碍12.13腰痛12.13图147例SCA3患者非共济失调临床症状分布（2）患者眼部症状包括各种形式的眼震、眼球运动障碍及复视和凸眼等。在28例出现眼部症状的患者中，眼震（22/28）、复视（2/28）、凸眼（7/28）及眼球运动障碍（4/28）,其中，核间性眼肌麻痹2例，外斜视1例，慢扫视1例。4 中国医科大学硕士学位论文（3）本研究发现，焦虑和抑郁是SCA3患者常见的精神症状（42.55%）。有2例患者明确有抑郁症。（4）本研究发现，患者眼部症状（6例）、锥体外系症状（2例）、骨骼改变（5例）等非共济失调症状可以是SCA3的早期临床症状，先于共济失调出现。（5）SCA3患者的发病年龄范围在10-56岁，均值为31.94±11.87；采用毛细管电泳片段分析法，发现患者异常扩增的长片段ATXN3等位基因的平均重复次数范围在61-83次，均值为71.83±4.69。表2SCA3患者发病年龄及CAG重复数数据特征(年龄单位：岁)项目最小值最大值中位数均值标准差发病年龄10562831.9411.87异常次数61837271.834.69图247例SCA3患者发病年龄频数(年龄单位：岁)5 中国医科大学硕士学位论文图347例SCA3患者ATNX3基因扩展CAG重复等位基因频数图4某SCA3患者毛细管电泳检测结果：其ATXN3基因片段DNA长度（bp）（276,414），根据CAG重复计算公式：(DNA长度-217)/3，可得CAG重复数（20，66），即异常扩增的长片段ATXN3等位基因的CAG重复为66次。表3SCA3患者发病年龄在不同性别上的分布特征（年龄单位：岁)性别最小值最大值中位数均值标准差男14563031.4911.19女105229.532.4312.27（6）根据以上数据特征，建立线性回归模型：У=β0+β1Χ1+β2Χ2+β3Ζ。У是患者的发病年龄，Χ1是患者的异常CAG重复次数，Χ2是患者的性别,因不能排除CAG重复次数与性别间是否存在交互作用，故引入新的自变量Ζ=Χ1Χ2。将患者的具体数据代入上述回归方程中，我们可以得到以下回归结果（表4）。6 中国医科大学硕士学位论文表447例SCA3患者的数据多元线性回归结果B标准差tP常量188.91414.56112.9740.000CAG重复次数-2.1860.202-10.8020.000性别-20.57014.561-1.4130.165Z0.2840.2021.4010.168222RR=0.731调整R=0.712（7）根据回归分析结果，除了患者异常CAG重复次数外，性别、Z等作为变量均不显著。经过筛选和修正，只有CAG重复次数与患者的发病年龄存在相关性（表5）。表5患者CAG异常重复次数回归结果B标准差tP常量186.13114.41312.9140.000CAG重复次数-2.1470.200-10.7200.000222RR=0.719调整R=0.712（8）根据以上回归结果，得到SCA3患者异常CAG重复次数对患者发病年龄的回归方程：У=186.131-2.147Χ1图547例SCA3患者异常CAG重复次数与其发病年龄的相关性因此，SCA3患者的异常CAG重复次数和其发病年龄呈负相关关系（P=0.000），2能够解释71.9%的患病年龄变化因素（R=0.719），患者的性别对发病年龄的影响并不显著（P=0.165），性别和异常CAG重复次数的交互作用，对发病年龄的影响也不显著（P=0.168）。7 中国医科大学硕士学位论文4讨论SCA3作为中国人群中最常见的SCAs亚型，其发病方式可以是家族性，也可以呈散发性。SCA3由扩增的CAG翻译出过长的多聚谷氨酰胺链致病，因此，SCA3也是一种多聚谷氨酰胺病，但是具体发病机制并不十分明确。SCA3是一种涉及小脑、锥体系及锥体外系等多系统的神经变性疾病。临床可以表现为进行性小脑共济失调、锥体束征、复杂的锥体外系症状及周围肌肉萎缩等症状。更具体地，如进行性外眼肌麻痹、凸眼、肌张力障碍、肌萎缩、面肌和舌肌纤颤，也对MJD的临床诊断具有重要意义。SCA3患者的平均发病年龄大约为40岁，平均生存时间为21年[4]。本研究中，我们发现患者可以表现出多种眼部症状，包括各种形式的眼震、眼球运动障碍及复视和凸眼等。在28例出现眼部症状的患者中，眼震（22/28）、复视（2/28）、凸眼（7/28）及眼球运动障碍（5/28）,其中，核间性眼肌麻痹2例，外斜视1例，慢扫视2例。上述眼部症状并不是孤立的，不少患者具有其中多个症状。小脑和脑干是SCAs主要累及的部位，因此，眼部症状可以见于SCAs多种亚型，并且有助于不同亚型的鉴别诊断[7]。如眼震多见于SCA3、SCA6、SCA29、SCA31、SCA38，眼肌麻痹多见于SCA1、SCA3、SCA15、SCA28、SCA36、SCA37，慢扫视运动多见于SCA2、SCA28等。但是，本研究发现有SCA3患者中也存在慢扫视现象，说明慢扫视现象在SCAs多种亚型中均可能存在，并非某种亚型所独有。国外有研究[8]发现SCA3患者中眼震发生率可以高达92%，可以表现为自发性眼震、注视时的方波眼震、凝视诱发眼震及眼球扑动等多种形式；凸眼的发生率达27.4%，视神经萎缩的发生率达22.8%、各种类型的眼肌麻痹达62.5%。在上各种眼部症状中，SCA3的病程只和眼肌麻痹有关系，核性眼肌麻痹对疾病的严重程度有提示作用。眼球运动障碍和异常CAG重复数之间没有明显的关联性。Raposo等在确诊的SCA3患者中研究发现，眼震可以在共济失调症状之前出现，提示我们眼震可能是SCA3患者的一个早期临床症状[7]。本研究中亦有单纯眼震症状或眼震为首发症状而确诊SCA3者。痉挛状态是SCA3患者锥体束受累引起的常见的、致残性症状，也可以是部分患者的首发症状。通常发生在下肢，但也可发生于面部、上肢、躯干及腹部肌肉。本研究中，有2例患者出现双下肢痉挛，若患者没有表现出小脑性共济失调，而只表现出单纯型或复杂型的痉挛性截瘫，则符合SCA3的5型。卡马西平和美西律可以改善痉挛的强度和频率[8]。本研究通过汉密尔顿焦虑量表(Hamiltonanxietyscale，HAMA)和汉密顿抑郁8 中国医科大学硕士学位论文量表(Hamiltondepressionscale，HAMD)评价发现，焦虑和抑郁是MJD患者常见的精神症状（42.55%）。其中，有2例患者明确有抑郁症。患者精神症状的严重程度与患者日常活动能力、共济失调症状的严重程度、非共济失调症状的数量等因素有关系。没有发现与小脑、脑干的萎缩程度和异常CAG重复次数等因素相关[6]。睡眠障碍在神经系统退行性疾病中，如帕金森病、多系统萎缩及Lewy病等疾病中经常发生。SCA3是SCAs所有亚型中睡眠障碍发生率最高的。SCA3患者可以出现不宁腿综合征、快速眼动睡眠行为障碍、睡眠时的周期性肢体运动、睡眠呼吸暂停、失眠以及日间极度嗜睡等多种形式的睡眠障碍[9]。现有研究[10]表明，在SCA3患者中，不宁腿综合征的发生率可达到55%。而快速眼动睡眠行为障碍可以早于共济失调症状数年发生，并且和性别无关[11]。本研究中，患者睡眠障碍的发生率达到40.43%，以失眠、日间嗜睡、不宁腿综合征为主。患者睡眠障碍的病理生理机制仍在探索中，现在并不十分清楚。骨骼改变也可见于SCA3患者，弓形足（Hollow-foot）常见于下肢神经麻痹、脊柱裂及神经系统遗传病中，例如脊髓性肌萎缩(Spinalmuscularatrophy，SMA)、腓骨肌萎缩症(Peronialmyoatrophy,又称Charcot-Marie-Toothdisease,CMT)等。在患者内踝与第1跖骨小头内侧之间划一连线，正常情况下应该通过舟骨结节，但是弓形足患者舟骨结节上移。本研究中有10.64%的患者出现弓形足（图6），提示我们共济失调患者具有该体征时要考虑SCA3，但是，当患者伴有肢体肌萎缩、无力等症状时，应注意与SMA、CMT及麻痹性弓形足等疾病相鉴别。图6某SCA3患者骨骼改变：弓形足。9 中国医科大学硕士学位论文锥体外系症状在SCA3患者患者中不多见，多数患者有局灶性、节段性甚至全身性的肌张力障碍表现，发生率在10%-23.9%之间。肌张力障碍容易出现在CAG异常重复次数比较多和发病年龄比较早的患者中[9]。本研究中患者发生率为10.64%，有痉挛性斜颈、面肌抽动、震颤（包括头部震颤和意向性震颤）等症状。痉挛性斜颈（Cervicaldystonia）是一种比较常见的由颈部肌肉不自主收缩引起的局灶型肌张力障碍，患者出现特征性的头颈部运动和姿势异常，本研究中的某中年男性患者，轻度斜颈二十余年，缓慢进展甚至保持稳定，直至出现走路不稳症状才来就诊，患者有明确小脑性共济失调家族史，经基因诊断确诊。震颤可见于SCAs多个亚型，比如SCA12、SCA16、SCA20、SCA27及SCA40等，均可有不同部位的震颤表现，但并不是SCA3常见的临床症状。本研究中有4例患者出现了震颤症状，以头部震颤及意向性震颤为主。疾病早期时，如果患者没有出现明显的共济失调体征，只有单纯的帕金森样表现，有可能会被误诊为帕金森病[9]。Bonnet等[12]曾建议，特别是在年轻患者中，如果出现对左旋多巴有效果的各种类型震颤，尽管没有典型的共济失调等SCA3表现，特别是具有遗传背景的患者，应该考虑排除SCA3诊断。SCA3中震颤亚型的差异可能与小脑-丘脑-皮质环和黑质-纹状体多巴胺能通路受损程度有关。药物、肉毒素注射等均有疗效，也可以选择外科手术治疗，例如神经阻断术、痉挛肌肉切除术、脑深部电刺激（Deepbrainstimulation,DBS）等。在研究中，我们还发现部分患者有面肌和舌肌纤颤，头晕，听力障碍、癫痫、智能障碍及性功能障碍等表现。患者也饱受上述不同临床症状的折磨。包括SCA3在内，多数SCAs有共同的突变机制，即外显子中CAG重复数的异常扩增，产生多聚谷氨酰胺链，突变型PolyQ蛋白可选择性在神经系统特定部位聚积成核内包涵体，从而引起神经元死亡[4]。突变型PolyQ蛋白致病机制主要包括蛋白质代谢紊乱、基因转录异常、轴突运输障碍、氧化应激损伤及线粒体功能异常等，以上多种途径均可导致细胞功能损伤甚至凋亡[13]。在基因和外部环境的综合作用下，表现出了SCA3复杂的临床表型。因多数SCAs有共同的突变机制，也造成了各亚型的临床表现交错重叠。神经病理学方面，脊髓和小脑是SCA3最常受累的部位，除此之外，颅神经、交感神经、基底神经节、丘脑、大脑皮质及脊神经等部位也可以受累。而患者的边缘系统、海马、杏仁核等区域，则很少受累。但仍不知道各脑区域受累的先后顺序及其严重程度[14]。对于SCA3患者，在常规MRI上，可以看到小脑、脑干的萎缩，半数患者T2和10 中国医科大学硕士学位论文质子加权像上可以看到脑桥横向纤维高信号[15]。但上述影像学改变并非SCA3患者所特有。Lopes等[15]还发现患者广泛的神经受损、灰质密度减少与其认知功能受损程度呈正相关，提出应用常规MRI可对疑似MJD患者进行初步的病情及认知功能评价（图7）。VBM、DTI及MRS等多种MRI影像技术已运用于该疾病的诊断、鉴别诊断及病情监测等方面，均有利于SCA3的早期诊断，可以更全面、深入的提供疾病早期形态学、代谢产物等方面的信息，有助于疾病的早发现、早诊治，以及和多种疾病的鉴别[16]。图7某51岁男患MRI表现：广泛小脑、脑干、大脑皮层萎缩，灰质减少。该患者有智能障碍。本研究中，SCA3患者的异常CAG重复次数与发病年龄呈负相关关系，能够解释71.9%的患病年龄变化因素。因此，我们还需要进一步探索是否存在其他能够对SCA3发病年龄产生显著调节作用的因素。比如，本研究中1年轻女性，于产后逐渐出现腰痛、走路不稳等症状，患者发病是否与生育有关，需要进一步研究。此外，患者的生活环境、营养状态及发病前自身的健康状况都可能对发病年龄产生影响。由于CAG扩增在减数分裂时不稳定，在亲子代传递中，特别是在父源传递时CAG重复次数有明显增加趋势[17]。因此，在父源性传递中遗传早现现象会表现的更为突出。目前临床对SCA3仍以经验性对症治疗为主，注重个体化药物治疗，同时辅助非药物干预手段，包括日常护理、社会心理支持等。缓解患者的病情进展和维持其生活自理能力是我们主要的治疗目标。我们相信更有效的治疗靶点会被不断发现，基因治疗、细胞治疗等新的治疗手段仍在探索中，目前有研究[18]制定的实验治疗策略包括基因沉默或突变蛋白清除、突变的PolyQ蛋白修饰、稳定原生蛋白构象、挽救细胞功能障碍和神经调节等，以期减缓SCA3的病情进展。11 中国医科大学硕士学位论文5结论1、患者的眼部症状、锥体外系症状、骨骼改变等非共济失调症状可以是SCA3的早期临床症状，先于共济失调出现。2、SCA3患者的非共济失调临床症状表现多样，可与其它亚型的SCAs症状重叠，甚至与多种神经系统疾病表现相似，给疾病的确诊带来挑战。3、SCA3患者的发病年龄，与其CAG的异常重复次数呈负相关。CAG异常重复次数越高，发病年龄越低，但是只能解释部分发病年龄的变异。4、SCA3患者的发病年龄，与患者的性别、性别与异常CAG重复次数的交互作用，均无显著的相关性。12 中国医科大学硕士学位论文本研究创新性的自我评价目前，我们查阅SCA3相关文献，发现国内对SCA3的非共济失调症状的临床研究很少，并未引起人们特别是临床医生的足够重视。临床医生可能由于SCA3患者小脑症状不显著和/或对非共济失调性症状的忽视，而错过了早期诊断的时机。本研究通过分析所搜集病例患者的非共济失调症状及相关数据，发现患者眼震、锥体外系症状、骨骼改变等非共济失调症状可以是SCA3的早期临床症状，先于共济失调出现；验证了患者的异常CAG重复次数与发病年龄呈负相关关系。本研究有助于使我们对SCA3的演变有了更全面深入地了解。也有助于我们制定更加科学的基因诊断策略，尽早确诊和对症治疗，并为患者提供及时合理的遗传咨询。13 中国医科大学硕士学位论文参考文献[1]KimJS,ChoJW.HereditaryCerebellarAtaxias:AKoreanPerspective.JMovDisord.2015.8(2):67-75.[2]RossiM,Perez-LloretS,DoldanL,etal.Autosomaldominantcerebellarataxias:asystematicreviewofclinicalfeatures.EurJNeurol.2014.21(4):607-15.[3]DurrA.Autosomaldominantcerebellarataxias:polyglutamineexpansionsandbeyond.LancetNeurol.2010.9(9):885-94.[4]BettencourtC,LimaM.Machado-JosephDisease:fromfirstdescriptionstonewperspectives.OrphanetJRareDis.2011.6:35.[5]吴超,张基伟,李洵.脊髓小脑性共济失调3型的非共济失调症状.中国神经精神疾病杂志.2014.40(09):569-572.[6]PedrosoJL,FrançaMC,Braga-NetoP,etal.NonmotorandextracerebellarfeaturesinMachado-Josephdisease:areview.MovDisord.2013.28(9):1200-8.[7]D'AbreuA,FrançaMC,YasudaCL,SouzaMS,Lopes-CendesI,CendesF.ThalamicvolumeanddystoniainMachado-Josephdisease.JNeuroimaging.2011.21(2):e91-3.[8]KanaiK,KuwabaraS,AraiK,SungJY,OgawaraK,HattoriT.MusclecrampinMachado-Josephdisease:alteredmotoraxonalexcitabilitypropertiesandmexiletinetreatment.Brain.2003.126(Pt4):965-73.[9]D'AbreuA,FrançaM,AppenzellerS,Lopes-CendesI,CendesF.AxonaldysfunctioninthedeepwhitematterinMachado-Josephdisease.JNeuroimaging.2009.19(1):9-12.[10]PedrosoJL,Braga-NetoP,FelícioAC,etal.Sleepdisordersincerebellarataxias.ArqNeuropsiquiatr.2011.69(2A):253-7.[11]PedrosoJL,Braga-NetoP,FelícioAC,etal.Sleepdisordersinmachado-josephdisease:frequency,discriminativethresholds,predictivevalues,andcorrelationwithataxia-relatedmotorandnon-motorfeatures.Cerebellum.2011.10(2):291-5.[12]BonnetC,ApartisE,AnheimM,etal.Tremor-spectruminspinocerebellarataxiatype3.JNeurol.2012.259(11):2460-70.[13]OrrHT.Cellbiologyofspinocerebellarataxia.JCellBiol.2012.197(2):167-77.[14]RübU,SchölsL,PaulsonH,etal.Clinicalfeatures,neurogeneticsandneuropathologyofthepolyglutaminespinocerebellarataxiastype1,2,3,6and7.ProgNeurobiol.2013.104:38-66.14 中国医科大学硕士学位论文[15]LopesTM,D'AbreuA,FrançaMC,etal.Widespreadneuronaldamageandcognitivedysfunctioninspinocerebellarataxiatype3.JNeurol.2013.260(9):2370-9.[16]朱杨帆,陈涛,杨丹,张林明,梁丽拼.遗传性脊髓小脑共济失调3型MRI检查的应用及进展.中国神经免疫学和神经病学杂志.2015.22(02):130-132.[17]Rodríguez-QuirogaSA,González-MorónD,ArakakiT,GarretoN,KauffmanMA.[ThebroadphenotypicspectrumofSCA-3:hereditaryspasticparaplegia].Medicina(BAires).2013.73(6):552-4.[18]WangZ.ExperimentalandClinicalStrategiesforTreatingSpinocerebellarAtaxiaType3.Neuroscience.2018.371:138-154.15 中国医科大学硕士学位论文综述脊髓小脑性共济失调3型研究现状概述遗传性共济失调（Hereditaryataxia，HA）是一大类以共济运动障碍、辨距不良为主要临床表现的中枢神经系统遗传变性病；其不同亚型的临床症状交错重叠，具有高度的遗传异质性。而脊髓小脑性共济失调（Spinocerebellarataxias,SCAs）是HA的主要类型。到目前为止，已经发现近40种（SCA1-8,SCA10-38，SCA40，DRPLA）不同基因亚型的SCAs。其中脊髓小脑性共济失调3型（Spinocerebellarataxia3type,SCA3）又称为马查多-约瑟夫病（Machado-Josephdisease，MJD）是SCAs中最常见的亚型，呈常染色体显性遗传。SCA3的相关致病基因是ATXN3，编码Ataxin蛋白。正常人ATXN3基因的CAG重复次数为12～42次；患者为52～84次[1]。我们发现，SCA3患者存在有多种非共济失调症状，这些症状对患者的工作、生活等产生了严重的影响。本文就SCA3的发病机制、临床表现、诊断及治疗等概述如下。1SCA3的致病基因和致病蛋白ATXN31.1致病基因-ATXN3基因日本学者YoshiyaKawaguchi等在1994年首先发现了位于14号染色体的长臂上的相关致病基因ATXN3。它的10号外显子中有一段CAG重复序列。在正常人群中，该基因的CAG重复次数为12-44次，当CAG重复次数≥52次的时候才会发病，而当患者的CAG重复数在45-51范围时，疾病可表现为不完全外显[2]。因CAG重复序列可以翻译出过长的多聚谷氨酰胺链，所以，SCA3也是一种多聚谷氨酰胺病。1.2致病蛋白-ATXN3蛋白ATXN3蛋白是一种广泛表达的去泛素化酶，该蛋白具有Josephin结构域、泛素结合区（Ubiquitininteractingmotifs,UIM）和PolyQ序列3个重要结构。借助UIM结构，ATXN3基因可以特异地识别泛素化的蛋白质底物，然后通过Josephin结构域发挥去泛素化酶活性作用，使底物去泛素化，来调节底物蛋白的活性和稳定性。致病突变基因通过直接调控ATXN3的PolyQ结构，可抑制组蛋白乙酰化过程，从而影响转录过程的调节[3]。2发病机制目前SCA3的发病机制并不十分明确，有不少学者[4]从各方面做了大量的研究：包括SCA3在内，多数SCAs有着共同的突变机制，即外显子中异常扩增的CAG序列可以翻译产生多聚谷氨酰胺链，突变型PolyQ蛋白可选择性在神经系统特定部位聚积16 中国医科大学硕士学位论文成核内包涵体，从而引起神经元死亡[5]。突变型polyQ蛋白致病机制主要包括蛋白质代谢紊乱、基因转录异常、轴突运输障碍、氧化应激损伤及线粒体功能异常等，以上多种途径均可导致细胞功能损伤甚至凋亡[6]。在基因和外部环境的综合作用下，表现出了SCA3复杂的临床表型。因多数SCAs有共同的突变机制，也造成了各亚型的临床表现交错重叠。神经病理学方面，脊髓和小脑是SCA3最常受累的部位，除此之外，颅神经、交感神经、基底神经节、丘脑、大脑皮质及脊神经等部位也可以受累。而患者的边缘系统、海马、杏仁核等区域，则很少受累。但仍不知道各脑区域受累的先后顺序及其严重程度[7]。3临床表现SCA3是一种涉及小脑、锥体系及锥体外系等多系统的神经变性疾病。临床可以表现为进行性小脑共济失调、锥体束征、复杂的锥体外系症状及周围肌肉萎缩等症状。更具体地，如进行性外眼肌麻痹、凸眼、肌张力障碍、肌萎缩、面肌和舌肌纤颤，也对MJD的临床诊断具有重要意义。SCA3患者的平均发病年龄大约为40岁，平均生存时间为21年[8]。3.1临床分型根据锥体外系症状和是否出现周围神经病变症状，临床上曾将SCA3表型分为3型。此后，一些少见的临床症状在SCA3患者中陆续被发现及重视，从而学者们将SCA3的临床表型增加到5型[5,8]。3.1.1Joseph型患者的病情快速进展，症状最重，并且发病年龄早。临床上表现为小脑性共济失调、锥体系症状和锥体外系症状等。3.1.2Thomas型患者发病年龄居中（平均40.5岁），可以出现周围神经病变和锥体外系症状，可以有或者没有锥体束征。患者的病情可以保持数年的稳定，随着病情进展，也可以向1型或者3型进展。3.1.3Machado型患者发病年龄晚，主要表现为迟发型共济失调和周围神经病变。3.1.4帕金森型患者的发病年龄不定，以帕金森样症状为主要表现，左旋多巴的治疗效果比较好，有些患者有远端型感觉运动障碍和肌萎缩。3.1.5痉挛性截瘫型表现为单纯型或复杂型，可有小脑性共济失调。但是此型尚未得到国际认可。3.2非小脑共济失调症状在SCA3疾病中，我们发现患者会出现多种非小脑共济失调症状和体征。主要表现为：睡眠障碍、认知和情感障碍、精神症状、周围神经病变、自主神经功能障碍、眼部症状、及嗅觉障碍等症状[9]。17 中国医科大学硕士学位论文3.2.1睡眠障碍（Sleepdisorders）睡眠障碍在神经系统退行性疾病中，如帕金森病、多系统萎缩、Lewy病，以及SCAs中经常发生。在SCAs的所有亚型中，睡眠障碍在SCA3患者病程中的发生率最高。主要包括不宁腿综合征、睡眠呼吸暂停、快速眼动睡眠行为障碍、失眠以及日间极度嗜睡[10]。有研究发现，不宁腿综合征在SCA3中的发生率可以达到55%[11]。而在共济失调症状发生几年之前，就可以出现快速动眼睡眠行为障碍，并且没有性别差异[12]。其病理生理机制并不十分明确。3.2.2认知和情感障碍（Cognitiveandaffectivedisturbances）小脑认知情感综合征(Cerebellarcognitiveaffectivesyndrome,CCAS)的特点是在执行和视觉空间领域内的认知障碍，以及语言障碍和情感症状。在神经心理测试中，MJD患者可出现执行功能障碍，在复杂的任务中视觉信息处理减慢，视觉注意力障碍，以及语言和视觉记忆受损等症状。严重的认知障碍及痴呆很少见。患者认知受损程度和CAG异常重复次数存在相关性，也和共济失调的严重程度存在相关性。认知和情感障碍可能是与特定皮质区域的退化，基底神经节和边缘系统等皮层下结构的参与，或大脑-小脑环路的受损相关[13]。3.2.3精神症状（Psychiatricsymptoms）抑郁是MJD患者最常见的精神症状，焦虑症也很常见。患者的日常活动能力的大小、共济失调的严重程度以及非共济失调症状的数量等，是影响患者精神症状严重程度主要相关因素，而不受患者的小脑、脑干萎缩程度以及异常CAG重复数的影响[9]。3.2.3嗅觉障碍(Olfactorydysfunction)嗅觉障碍是一种神经退行性疾病（包括帕金森病和阿尔茨海默病）中常见的早期临床症状。通过Sniffin(SS-16)气味识别测试，最近的一项研究描述了大量MJD(N=41)患者的嗅觉功能障碍情况[14]。MJD患者的嗅觉减退的神经病理过程涉及多种功能和神经递质系统，其机制尚不明确，物模型已经证明了嗅觉皮质通路和嗅球的参与[15]。此外，小脑退化也可能是部分嗅觉受损的原因[14]。3.2.4周围神经病变（Peripheralneuropathy）有研究表明60%的MJD患者最终发展出周围神经病变的临床征象。感觉纤维最常受累，偶尔会出现神经性疼痛，运动纤维损伤可引起肌肉萎缩、足下垂及肌束震颤，并可能进一步加重运动障碍。神经电生理提示患者的运动和感觉电位波幅广泛的降低。肌电图提示患者肌肉慢性失神经支配，偶有肌束颤动电位。通过神经活检，我们还可以发现发现大量存在的髓鞘脱失和无髓鞘的神经纤维。研究发现，患者周围神经损害的发展速度和CAG重复数呈现正相关，周围神经损害多见于发病年龄晚、病程比较长的患者[16]。18 中国医科大学硕士学位论文3.2.5疲劳、痉挛和疼痛（Fatigue,cramps,andpain）病程长的SCA3患者疲劳发生率比较高。疲劳严重程度量表得分与扩展残疾状态量表（EDS）得分呈显著正相关，生理功能和抑郁是疲劳发生的主要因素[17]。肌痉挛也是SCA3患者常见的临床症状，致残性比较高。通常发生在患者下肢，但也可发生在患者的面部、上肢及躯干部肌肉。卡马西平和美西律导致了改善痉挛的强度和频率[18]。关于患者慢性疼痛的系统研究比较少，临床中下腰痛是比较常见的症状。然而，不能排除疼痛与肌张力障碍和/或神经病变有关。研究还发现，发生疼痛的患者有更多的CAG重复数[19]。3.2.6自主神经功能障碍（Autonomicdysfunction）自主神经功能障碍是MJD的一类显著而又易被忽视的症状。多数患者不止一个自主神经功能受损症状。夜尿多、尿失禁、多汗最常见，胃肠道症状(尤其是便秘)和性功能障碍较少，而直立性低血压的发生率最低。借助心率变异性监测，我们发现大约50%的患者在Valsalva动作、体位改变等，出现有心率反应性下降等表现的交感和副交感神经功能受损症状。自主神经节及中枢通路受损可能是导致自主神经神经功能受损的相关因素[8,9]。3.2.7眼球运动障碍（Eyemovementdisorder）由于小脑和脑干受累，眼球运动障碍可以见于SCAs多种亚型，并且有助于不同亚型之间的鉴别诊断[20]。SCA3患者可以出现多种眼部运动异常，比如自发性眼震、眼球扑动、过长距离的扫视等。有研究[21]发现SCA3患者中眼震发生率可以高达92%，凸眼的发生率达27.4%，视神经萎缩的发生率达22.8%、各种类型的眼肌麻痹达62.5%。在上各种眼部症状中，SCA3的病程只和眼肌麻痹有关系，核性眼肌麻痹对疾病的严重程度有提示作用。眼球运动障碍与异常CAG重复数关系不大。Raposo等[9]在确诊的SCA3患者中研究发现，眼震可以在共济失调症状之前出现，提示我们眼震可能是SCA3患者的一个早期临床症状。3.2.8营养方面(Nutritionalaspects)在一项对46例MJD患者(平均病程10年)的2病例对照研究中，与对照组相比，MJD患者的体重指数(BMI)(24.4±4.0kg/m)较对照组(27.1±4.0kg/m2)低[22]。BMI值与吞咽困难、疾病持续时间或共济失调的严重程度无关，与CAG重复次数呈现负相关[23]。MJD患者对胰岛素的外周敏感性较高，被认为是一种可能的致病因素，但是缺乏对早期疾病患者和无症状携带者的研究，MJD中负责减肥的机制也尚不清楚[24]。3.3运动性症状（除外小脑性共济失调）MJD运动障碍包括运动减少(帕金森综合征)和运动过度(舞蹈症、震颤和肌张力障碍等)。运动障碍可以在某些临床表型中占主导地位，并对准确诊断SCA亚型构成挑战。在SCA3、SCA2和SCA17等多个SCAs亚型中，我们均可以见到帕金森综合征症19 中国医科大学硕士学位论文状。运动迟缓、面部表情减少、肌僵直、姿势步态异常等多种帕金森样症状，均可以在SCA3患者见到[25]。有研究[25-27]发现，伴帕金森样症状的SCA3患者的发病年龄一般比较大，而且这类患者使用左旋多巴治疗有较好效果，这类患者常见于亚非人群中，有可能和生活环境、种族等相关。疾病早期时，如果患者没有出现明显的共济失调体征，只有单纯的帕金森样表现，有可能被误诊为帕金森病[9]。Bonnet等[28]曾建议，特别是在年轻患者中，如果出现对左旋多巴有效果的各种类型震颤，尽管没有典型的共济失调等SCA3表现，特别是具有遗传背景的患者，应该考虑排除SCA3诊断。发病机制方面，Siebert等[29]发现在帕金森样SCA3患者中，可以检测出葡糖脑苷脂酶基因的变异，这提示了SCA3患者的帕金森样症状可能有其他基因参与调节。现在，人们认为在SCA3患者中出现不同的运动障碍症状，是除了小脑以外的脑区退化的迹象，尽管一些研究指出小脑参与了某些形式的肌张力障碍和肌阵挛的发生。患者可以出现局灶性，节段性甚至全身性肌张力障碍，发生率在10%～23.9%之间[9,26]。可以通过肉毒素注射治疗延缓患者的临床症状发展。只有极少数的SCA3患者可表现为全身性的肌张力障碍及临床症状的波动。其他运动障碍如舞蹈症更常见于SCA17,SCA1,SCA2,SCA14和SCA27，在SCA3患者中出现率3%～10.1%[26]，特别是在小脑症状不典型的早期，易被误诊为亨廷顿舞蹈症，但SCA3只是舞蹈症很少见的一种病因。肌阵挛在SCA2和SCA14中比较常见，约3%〜4%的SCA3患者可以出现肌阵挛。痉挛也是MJD的一种主要的小脑外运动表现。痉挛状态在SCA3患者中的发生率约为44.4%～60%[26]，以双下肢最明显。患者中也可[26]以出现僵人综合征、静坐不能等症状。3.4其他非共济失调症状癫痫、听力下降、自主神经障碍、视力障碍等症状，也对SCA3患者的生活质量产生了严重的影响。4SCA3与磁共振SCA3具遗传背景、渐进发展等疾病特点，但早期临床症状和体征均不典型，与多种神经系统疾病症状存在重叠，不利于早期确诊及针对性治疗。近年来，多种磁共振技术在SCA3的诊断和鉴别诊断，以及病情变化与神经系统病变的位置相关性研究方面有了进一步的探索。对于SCA3患者，在常规MRI上，可以看到小脑、脑干的萎缩，半数患者T2和质子加权像上可以看到脑桥横向纤维高信号[30]。但上述影像学改变并非SCA3患者所特有。Lopes等还发现患者广泛的神经受损、灰质密度减少与其认知功能受损程度呈正相关，提出应用常规MRI可对疑似MJD患者进行初20 中国医科大学硕士学位论文步的病情及认知功能评价。日本Ogawa等学者提出患者病程早期，可以特征性的表现出第四脑室底部压，由面神经丘的萎缩所致，可用于与DRPLA和SCA6鉴别[31]。采用VBM方法测定大脑皮质密度，可以用来研究MJD患者的认知功能、延迟回忆、听觉语言、视觉记忆等功能受损区域。DTI可以早于常规MRI信号异常反应病理结构的受损，有研究表明在脑干白质FA值测定中，MJD患者的白质纤维的完整性明显低于对照组[32]。运用MRS可以观察到蒲肯野细胞轴突部分的功能障碍，通过测定相关代谢物质浓度，同时进行心理学检测，提出脑相关代谢产物的浓度下降与认知功能受损呈正相关[30]。总之，多种MRI影像技术已运用于该疾病的诊断、鉴别诊断及病情监测等方面，均有利于SCA3的早期诊断，可以更全面、深入的提供疾病早期形态学、代谢产物等方面的信息，有助于疾病的早发现、早诊治，有助于和多种疾病的鉴别诊断[33]。5诊断与产前诊断遗传性共济失调有两个共同特征：一是缓慢发生和进展的对称性共济失调，少数为急性或间歇发作，二是具有遗传背景。具体诊断方法[34]：（1）确认患者临床症状符合共济失调综合征及其遗传学特点。（2）排除非遗传性病因（如多系统萎缩、多发脑梗死、肿瘤、感染及内分泌疾病等）。（3）确定特殊的生化指标异常（排除如线粒体脑肌病、肝豆状核变性、β脂蛋白缺乏症等特殊生化指标异常性疾病）。（4）确定特异性基因类型。在优生优育方面，羊水细胞培养并毛细管电泳片段分析技术简便、准确，可作为MJD产前诊断的可靠方法，进行推广[35]。6治疗目前临床仍以经验性对症治疗为主，注重个体化药物治疗，同时辅助非药物干预手段，包括日常护理、社会心理支持等。但上述方法和措施尚不能阻止疾病进展，且药物治疗也缺乏足够的循证医学依据。我们需要探索更有效的治疗靶点，发展基因治疗、细胞治疗等新的治疗手段。7总结与展望SCA3在SCAs中的临床表现最为多样，随着基因测序技术的发展和推广，基因诊断SCA3越来越容易，同时许多超出已知SCA3表型的临床症状也逐渐被我们发现，这些临床症状不仅可见于其他SCAs亚型，在典型的小脑性症状出现前，当某些非共济失调症状表现突出时，可以与多种神经系统疾病临床症状表现相似，增加了临床[5]诊断的难度。因此，临床医生可能由于患者小脑症状不显著和/或对非共济失调性症状的忽视，而错过早期诊疗时机。随诊我们对SCA3的非共济失调早期症状的重视21 中国医科大学硕士学位论文及研究，对其自然史全面深入的了解，可以帮助我们制定更加科学的基因诊断策略，实现尽早确诊及对症治疗，并为患者的家庭提供恰当的遗传咨询[8,9]。参考文献[1]DurrA.Autosomaldominantcerebellarataxias:polyglutamineexpansionsandbeyond.LancetNeurol.2010.9(9):885-94.[2]EversMM,ToonenLJ,vanRoon-MomWM.Ataxin-3proteinandRNAtoxicityinspinocerebellarataxiatype3:currentinsightsandemergingtherapeuticstrategies.MolNeurobiol.2014.49(3):1513-31.[3]BurnettB,LiF,PittmanRN.Thepolyglutamineneurodegenerativeproteinataxin-3bindspolyubiquitylatedproteinsandhasubiquitinproteaseactivity.HumMolGenet.2003.12(23):3195-205.[4]张帆,史长河,许予明,张化彪.脊髓小脑共济失调3型发病机制研究进展.中国实用神经疾病杂志.2017.20(06):124-127+130.[5]BettencourtC,LimaM.Machado-JosephDisease:fromfirstdescriptionstonewperspectives.OrphanetJRareDis.2011.6:35.[6]OrrHT.Cellbiologyofspinocerebellarataxia.JCellBiol.2012.197(2):167-77.[7]RübU,SchölsL,PaulsonH,etal.Clinicalfeatures,neurogeneticsandneuropathologyofthepolyglutaminespinocerebellarataxiastype1,2,3,6and7.ProgNeurobiol.2013.104:38-66.[8]吴超,张基伟,李洵.脊髓小脑性共济失调3型的非共济失调症状.中国神经精神疾病杂志.2014.40(09):569-572.[9]PedrosoJL,FrançaMC,Braga-NetoP,etal.NonmotorandextracerebellarfeaturesinMachado-Josephdisease:areview.MovDisord.2013.28(9):1200-8.[10]PedrosoJL,Braga-NetoP,FelícioAC,etal.Sleepdisordersincerebellarataxias.ArqNeuropsiquiatr.2011.69(2A):253-7.[11]PedrosoJL,Braga-NetoP,FelícioAC,etal.Sleepdisordersinmachado-josephdisease:frequency,discriminativethresholds,predictivevalues,andcorrelationwithataxia-relatedmotorandnon-motorfeatures.Cerebellum.2011.10(2):291-5.[12]RübU,BruntER,DellerT.Newinsightsintothepathoanatomyofspinocerebellarataxiatype3(Machado-Josephdisease).CurrOpinNeurol.2008.21(2):111-6.22 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中国医科大学硕士学位论文ataxias.MovDisord.2011.26(12):2302.[27]LuCS,ChangHC,KuoPC,etal.Theparkinsonianphenotypeofspinocerebellarataxiatype3inaTaiwanesefamily.ParkinsonismRelatDisord.2004.10(6):369-73.[28]BonnetC,ApartisE,AnheimM,etal.Tremor-spectruminspinocerebellarataxiatype3.JNeurol.2012.259(11):2460-70.[29]SiebertM,DonisKC,SocalM,etal.GlucocerebrosidasegenevariantsinparkinsonianpatientswithMachadoJoseph/spinocerebellarataxia3.ParkinsonismRelatDisord.2012.18(2):185-90.[30]LopesTM,D'AbreuA,FrançaMC,etal.Widespreadneuronaldamageandcognitivedysfunctioninspinocerebellarataxiatype3.JNeurol.2013.260(9):2370-9.[31]OgawaY,ItoS,MakinoT,KanaiK,AraiK,KuwabaraS.FlattenedfacialcolliculusonmagneticresonanceimaginginMachado-Josephdisease.MovDisord.2012.27(8):1041-6.[32]KravitzDJ,SaleemKS,BakerCI,MishkinM.Anewneuralframeworkforvisuospatialprocessing.NatRevNeurosci.2011.12(4):217-30.[33]朱杨帆,陈涛,杨丹,张林明,梁丽拼.遗传性脊髓小脑共济失调3型MRI检查的应用及进展.中国神经免疫学和神经病学杂志.2015.22(02):130-132.[34]唐北沙,江泓.遗传性共济失调诊断与治疗专家策略.中国现代神经疾病杂志.2012.12(03):266-274.[35]杨笑,窦春阳,杨燕文,陈耀平.脊髓小脑共济失调3型的产前诊断方法研究.临床神经病学杂志.2015.28(04):287-290.24 中国医科大学硕士学位论文攻读学位期间取得的研究成果一、发表论文1、陈永振，崔小雪，董一娇，阎雪晶，任思勰，关丽明，何志义，欧阳嶷.磁共振扩散张量技术在肥大性下橄榄核变性诊断中的应用(1例报道及文献复习)[J].中国临床神经科学，2017,25（3）：315-318.2、崔小雪，欧阳嶷，董一娇，阎雪晶，陈永振，封宇，刘颖，何志义.脊髓延髓肌萎缩症临床及分子生物学的研究进展[J].中国医药导报,2017,14(8):45-48.二、参与课题1、辽宁省自然科学基金课题题目：金刚烷胺对脊髓小脑共济失调3型神经元的影像及作用机制研究项目负责人：欧阳嶷项目编号：201602847起止时间：2016年07月01日-2018年6月30日经费：5万元25 中国医科大学硕士学位论文致谢时光荏苒，三年的研究生即将结束，回首这段时光，我不仅收获了丰富的理论知识和扎实的临床技能，也成熟了不少。在学习、工作及生活中，尊敬的师长、热心的同事及可爱的同学们，都给了我无微不至的关心和帮助，让我快速融入新环境并全面健康成长。在我毕业论文完成之际，我要衷心地感谢很多人。首先，感谢我的恩师欧阳嶷副教授，感谢她在学习上的指引以及在生活上的帮助，特别是在学术研究和论文写作方面，更是悉心指导、诲人不倦。能够做欧阳老师的学生，我觉得很幸运。感谢我的父母，感谢他们倾尽所能抚育我们，教我做人，供我读书，盼我成才。再者，感谢以何志义教授为首的神经内科团队，包括老师、同学们以及所遇到的患者，老师们的倾囊相授，同学们的真诚帮助，患者的信任理解，让我逐渐获得了做一名合格医生的能力。最后，我要感谢百忙之中评阅论文和参加答辩的各位专家、教授，向您们致以真诚的谢意!陈永振2018年2月26 中国医科大学硕士学位论文个人简历姓名：陈永振性别：男民族：汉族学习经历：2006年9月-2010年6月河南省太康县第一高级中学2010年9月-2015年6月南方医科大学第二临床医学院临床医学本科2015年9月-2018年6月中国医科大学第一临床学院神经病学硕士工作经历：2014年01月-2015年1月广东省人民医院实习医生2015年10月-2018年6月中国医科大学附属第一医院研究生住院医师学术成果：1、陈永振，崔小雪，董一娇，阎雪晶，任思勰，关丽明，何志义，欧阳嶷.磁共振扩散张量技术在肥大性下橄榄核变性诊断中的应用(1例报道及文献复习)[J].中国临床神经科学，2017,25（3）：315-318.2、崔小雪，欧阳嶷，董一娇，阎雪晶，陈永振，封宇，刘颖，何志义.脊髓延髓肌萎缩症临床及分子生物学的研究进展[J].中国医药导报,2017,14(8):45-48.27
