儿童急性淋巴细胞白血病BFM方案的研究进展

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关键词］儿童白血病研究进展健康网讯:李娟顾龙君200127上海第二医科大学附属新华医院上海儿童医学中心allbfm为德国柏林法兰克福蒙斯特(berlinfrankfurtm植nster,bfm)急性淋巴细胞性白血病(acutelymphoblasticleukemia,a11)研究协作组的简称。这一■协作组在过去的20〜30年间对儿童a11进行了大量的临床研究，提出了早期治疗反应的预后意义，对儿童a11的治疗做出了巨大贡献。allbfm对儿童a11治疗的研究进展大致可分为以下几个阶段:20世纪70年代的早期试验性研究、allbfm81方案、allbfm83方案、allbfm86方案、allbfm90方案、allbfm95方案、allbfm2000方案。这些方案对儿童all的诊断和治疗作了一系列调整，现将其演变和进展作一综述。一、诊断主要根据fab形态学分型和细胞化学综合分析结果［1］,确诊a11的依据是外周血涂片发现幼稚淋巴细胞或骨髓中幼稚淋巴细胞不少于25%确诊中枢神经系统白血病(centraInervoussystemicleukemia,cnsl)贝U需符合下歹U条件之':脑脊液中白细胞计数>；5个/科1和涂片镜检发现幼稚淋巴细胞，或ct发现颅内浸润［2］。免疫分型主要依据欧洲白血病免疫分型协作组(europeangroupfortheimmunologicalcharacterisationofleukaemias,egi1)的建议［3］。细胞遗传学发现不仅有助于诊断，而且可以提供某些预后信息。a11bfm协作组也相继开展了细胞遗传学研究。提出t(9；22)和t(4;11)等异常核型的预后意义。幼稚淋巴细胞的dna指数(di)为白血病细胞g0/g1期细胞同正常细胞的比率，以di=116为界用于评估预后［4］。1992年12月，在各实验中心开展了逆转录聚合酶链反应(rtper)技术用于检测bcrab1融合基因以来［5］,通过2年随访发现bcrab1(+)患儿的2年无事故生存(eventfreesurvival,efs)为53%,bcrab1(-)患儿为76%,两者差异有显著性。二、临床分型1.bfm危险因子(riskfactor,rf):allbfm协作组在1976年首次提出rf这一■概念，用以衡量a11初诊时白血病细胞负荷并进行危险程度分型。该方案规定rf用统一公式计算表示：rf=0.2X1og(血中幼稚细胞数/科1+1)+0.06X肝cm+0.04X脾cm(均为肋下cm数)［6］。2.泼尼松治疗试验：泼尼松治疗试验这一概念最初在a11bfm83方案中形成［7］。a11bfm83方案对全部a11患儿进行泼尼松治疗反应试验：以泼尼松单药治疗7天，并在泼尼松治疗的第1天给予氨甲喋吟(methotrexate,mtx)鞘内注射1次。为了防止急性肿瘤溶解综合征的发生,应根据白细胞计数,肾功能指标及各项机体代谢参数，将泼尼松剂量逐渐增加至60mg/(m2-d)。根据治疗第8天(d8)外周血幼稚细胞绝对计数进行评估：如幼稚淋巴细胞计数W1000/科1为泼尼松敏感(prednisonegoodresponse,pgr);如幼稚淋巴细胞计数>1000/1为泼尼松不敏感(prednisonepoorresponse,ppr)°allbfm83方案的研究结果进一步表明：泼尼松治疗试验能揭示白血病细胞的内在耐药性,并与预后相关。3.临床分型体系的演变:20世纪80年代之前，儿童a11bfm协作组对a11尚无系统的临床分型体系。allbfm81方案中根据rf将患儿分为三组，规定：标危(sr)rf<1.2,中危(mr)rf为1.2〜1.7,高危(hr)rfA1.7。a11bfm83方案中，进一步将标危患儿分为低标危组(1sr)rf<0.8,高标危组(hsr)rf为0.8〜1.2,中、高危分组与a11bfm81方案相同。因a11bfm83方案中发现了泼尼松治疗试验的重大意义，故a11bfm86方案和a11bfm90方案，主要根据rf和泼尼松治疗反应进行临床分型。allbfm86方案具体危险分组如下：标危组(srg):rf<08,pgr,无中枢神经系统受累，无纵隔肿物；危险组(rg):rfA0.8及pgr,或pgr伴中枢神经系统受累或纵隔肿物；试验组(eg):ppr,或诱导治疗第40天未达完全缓解(completeremission,c))[8]。a11bfm90方案危险分组基本同a11bfm86方案；不同之处：用tall 因素取代纵隔肿物因素,高危组增加ph+染色体这一高危指标[9]。allbfm95方案在以往研究基础上，临床分型体系较以往体系(主要依据rf和泼尼松治疗反应)更为准确。srg患儿必须满足以下条件：pgr;诱导治疗第33天(d33)骨髓达cr;不存在t(9;22)易位或bcrab1融合基因，无t(4;11)易位或m11af4基因重组；wbc<；20000/科1及年龄A1岁、<6岁；非tallo中危组(mrg)除符合前3个条件外还具有下述表现之一：wbcA20000/科1;年龄<1岁或A6岁。但高危组(hrg)患儿只需符合下列条件之一：ppr;d33骨髓未达cr;t(9;22)易位或bcrab1融合基因；t(4;11)易位或m11af4融合基因。显然，该方案提供了一种严格的临床分型体系，尤其是srg与mrg的分组。1991年以来,一些bfm研究小组采用灵敏的实验技术检测白血病的微量残留(minimalresidualdisease,mrd),如检测t细胞受体基因重排、免疫球蛋白重链(igh)基因重排[10]。研究结果表明，在化疗期间的特定时间点mrd的检测能够提供特殊的预后信息；但检测mrd技术要求较高，因此这种技术不能普遍开展。在1998年，bfm和意大利儿童血液肿瘤协会(italianassociationofpediatrichematologyandoncology,aieop)联合制定一个新的方案。该方案主要根据治疗反应将患儿进行临床分型,而不再依赖于诊断时存在的一些危险因素,诸如年龄、白细胞总数、免疫分型等。三、治疗1.主要硕果：儿童a11bfm在一系列临床试验中，主要对以下四个方面有逐步的较深入的认识:(1)强化治疗为化疗的一个必要组成部分;(2)预防性头颅放疗(cranialradiotherapy,crt)将照射总剂量降低至12gy,以改善长期存活者的生存质量，如果早期给予全身强烈化疗和较强烈的氨甲喋吟+阿糖胞昔+地塞米松(mtx+arac+dex)“三联”鞘内注射治疗(按脑脊液容量计算足量给予)，可以不进行预防性头颅放疗；(3)维持治疗24个月比18个月全身复发率低；(4)ppr患儿全身复发率较pgr患儿高，在a11bfm90研究中报道pgr患儿8年efs为80%[9]。2.关键性药物和(或)成分的调整:(1)慈环类药物：它作为a11bfm方案中诱导治疗及强化治疗的主要药物之一。早在a11bfm79方案中，诱导治疗柔红霉素(daunomycin,dnr)的剂量为25mg/(m2•次)X4次，强化治疗阿霉素(adriamycin,adr)剂量为25mg/(m2•次)X4次。allbfm81方案与之相比，两者剂量均调整至30mg/(m2•次)X4次。allbfm86方案进一步将dnr剂量增加至40mg/(m2•次)X4次，adr剂量同前。意环类药物的主要毒副作用为心脏毒性，并与该类药物的累计剂量相关。allbfm86方案已发现一部分患儿心功能受到影响(当累计剂量达280mg/m2时)。因此allbfm90方案中dnr与adr剂量均减少到30mg/(m2•次)X4次，将累计剂量减少25%僚计剂量240mg/m2)。现在的a11bfm方案中意环类药物累计剂量为240mg/m2。(2)左旋门冬酰氨酶(1asparaginase,lasp):1asp亦作为诱导缓解的主要药物之一。诱导治疗阶段，在a11bfm83方案以前1asp用法为5000u/(m2-d),iv,d121;allbfm83、86、90方案，采用隔天1齐【J10000u/(m2•d),iv,共用8次，起始用药时间3个方案分别是d26、d19、d12;a11bfm95方案采用5000u/(m2•次，iv,共用8次，隔天1齐(始于d12。强化阶段给予10000u/(m2-d),iv,每周2次X2周。当来源于e.co1i的1asp发生过敏反应时，可尝试用来源于erwinia的1asp替代之。(3)mtx:最初在a11bfm81方案中，随机对标危患儿采用中剂量的mtx[05g/(m2-24h)],共4个疗程,2疗程间间隔2周。以评价其在预防cns1的作用。allbfm83方案对全部患儿采用中剂量mtx(0.5g/m2X4)。allbfm86、90、95方案中采用大剂量mtx(hdmtx)[5.0g/(m2,24h)],共4个疗程,2疗程间隔2周。同时行“三联”鞘内注射，a11bfm86方案已证实hdmtx能够有效地预防髓外白血病,减少做crt的比率。（4）头颅放疗：在应用中、大mtx预防白血病髓外复发的这一治疗措施之前（1982年前），在诱导缓解治疗的第二阶段，是采用crt预防cns1的复发，单crt不能预防睾丸白血病（testicleleukemia,t1）的复发及其他髓外复发。a11bfm83方案以后crt用于强化治疗结束后，但在标危患儿中就不再使用放疗。cr t齐」量自a11bfm81方案以后，由18gy减至12gy。3.各阶段治疗方案的调整：allbfm早在20世纪70年代的试验性研究中采用8种药物诱导治疗8周，称方案i（阶段a：泼尼松、长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶四药联合化疗；阶段b:环磷酰胺、阿糖胞甘、6疏喋吟及鞘内注射mtx联合化疗）,阶段b给予crt,该方案将5年efs提高至（55±6）%。此方案开创了a11联合化疗和中枢神经系统放疗取得长期无病生存的新纪元[11]。欢迎您的下载，资料仅供参考！致力为企业和个人提供合同协议，策划案计划书，学习资料等等打造全网一站式需求