内科学血液系统唳病

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第六篇血液系统唳病第一章总论血液系统由血液和造血器官组成。血液由血浆及悬浮在其中的血细胞(红细胞、白细胞及血小板)组成。诞生后主要造血器官是骨髓,胸腺，睥和淋巴结。【造血干细胞和造血】干细胞(stumcxll)按照其分化潜能可分为全能(tciipotmt)干细胞，即受精卵(fertilizedegg)；亚全能(pluripotent)干细胞，即胚胎(embryo)干细胞；胚胎干细胞继续分化，形成组织定向的多能(mukipohm)干细胞。诞生后保留在体内的多能干细胞又称为成体干细胞(adultstemcclJ)0造血干细胞(humapoiuticstumcull,HSC)是一种多能干细胞，是各类血液细胞与免疫细胞的起始细胞。在胚胎9〜10天，中胚层开始出现HSC,形成造血位点，以后慢慢发育成卵黄囊中的血岛。胚胎成形后进入胎肝造血期，HSC主要散布在胎肝。脐带血、胎盘血是胎儿期外周血的一部份，也含有HSCo诞生后，骨髓成为主要的造血器官，造血干细胞作为一种成体干细胞，主要保留在骨髓。外周血仅含少量HSC。大部份HSC处于静止期(GO期)，部份进入增殖状态。增殖时自我复制与多向分化之间维持动态平衡。动态平衡的实现，可能与HSC不对称割裂或细胞因于调节有关。即干细胞一分为二时，其一仍维持干细胞自我复制的特性，而另一则具有相对成熟的特性，能向各系细胞分化。如此，HSC在体内形成数量和特性稳固的HSC池，同时还能分化成各类血细胞。HSC通过度化后，其自我复制能力下降，多向分化能力向定向分化进展，现在多能HSC过渡成为定向干细胞，即祖细胞(progunitor)。一旦干细胞分化为初期祖细胞时，就可以够进行对称性有丝割裂，而大呈扩增。祖细胞只能分化成某些细胞，而且自我侵制能力减弱，因此只能短时刻维持造血。长期维持完整造血则依赖具有多向分化能力的HSCo能够按照表面抗原的特征来识别HSC。髓系的祖细胞有CD34、CD33等抗原，淋巴系的祖细胞除CD34外还有CD38和HLA-DR等抗原。多潜能HSC的表面有HSC34+抗原，但缺乏属于各系细胞特有的抗原(Lin抗原)。此刻了解到CD34+细胞占骨髓有核细胞的1%,在外周血中大约是％。骨髓基质细胞、细胞因子及细胞外基质组成了造血微环境。基质细胞指骨髓中的网状细胞、内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和脂肪细胞。这些细胞产生细胞因子，调节HSC的增殖与分化，为HSC提供营养和黏附的场所。一般以为分化后期细胞的受体特异性较强，只同意专一的细胞因子作用，如粒系集落刺激因子(G-CSF)增进中性粒细胞分化、成熟。但初期HSC上的细胞因子受体特异性较差，为细胞因于竞争受体创造了条件。如临床上大剂皇利用红细胞生成素(EPQ 时有较多受体与之结合，可使较多的HSC向红系分化而造成白细胞减少。细胞外基质指骨髓中胶原、蛋白多糖及糖蛋白。胶原形成支架，构筑造血空间。蛋白多糖粘于细胞表面，选择性结合细胞因干。糖蛋白增进细胞黏附，控制细胞移动。造血干细胞经静脉输入能专门快归巢(hemin,至骨髓，也与其表达各类黏附蛋白有关。咱们通常通过细胞培育的方式来研究HSCo对比较成熟的祖细胞，能够通过观察集落形成细胞(CFC)来了解。体外半固体培育时可形成粒单系集落形成单位(CFU-GM)、红系爆式集落形成单位(BFU-E)、红系第落形成单位(CFU-E)和混合集落形成单位(CFU-Mix或(CFC-GEMNf)o对于比较初期的祖细胞，体外培育可观察原始细胞集落形成单位(CFU-blastcell)、高度增殖能力的集落形成细胞(HppCFC)和长期培育起始细胞(LTCIC)。能够通过人HSC在鼠体内睥集落形成单位(CFIJ-S)或重建造血的异种移植等途径，来观察多能HSC的造血功能。【淋巴系统和单核-巨噬细胞系统】(一)淋巴系统是免疫系统的一部份。中枢淋巴器官包括胸腺、胚胎肝及诞生后骨髓；周围淋巳器官指淋巴结、扁桃体、脾及沿消化道、呼吸道散布的淋巴组织等，与造血系统相通并有必然的重叠。在骨髓中造血干细胞分化生成淋巴细胞，其中T细胞在胸腺中成熟，参与细胞免疫；B细胞在骨髓中成熟，又称抗体形成细胞，组成体液免疫的主要部份。淋巴细胞循环于血液和淋巴系统内。在免疫应答进程中，淋巴细胞在周围淋巴器官中增殖和分化，成为形态与功能特殊的B免疫细胞，如套细胞、滤泡细胞、原始免疫细胞、原始中心细胞、中心细胞、边缘带细胞、淋浆细胞、浆细胞及具有免疫功能的T淋巳细胞亚群等。除少数记忆细胞外，其他淋巴细胞的寿命均很短。(二)单核一巨噬细胞系统是血液系统的延伸，也是免疫系统一部份，相当于以往Aschoff所称的网状内皮系统。该系细胞一踣起源于骨髓中造血干细胞分化产生的粒、单系祖细胞。有一蹈的结构与功能，细胞膜上有免疫球蛋白和补体的受体，有活跃的吞噬功能及体外黏附玻璃的能力。在不同的组织中该系统的细胞各具特点，骨髓内的原、幼单核细胞能分化成熟为血液中的单核细胞；血中的单核细胞游走至组织即成为巨噬细胞，又称组织细胞。淋巴结、睥和结缔组织的固定和游走巨噬细胞，肺泡巨噬细胞，肝的Kupffer细胞和神经系统的小神经胶质细胞等也属于单核一巨噬细胞系统。该系统还参与铁、脂肪和蛋白质代谢，并通过清除破激活的凝血因子而成为抗凝系统的重要组成部份。【血液系统疾病】指原发（如白血病）或主要累及（如缺铁性贫血）血液和造血器官的疾病。分类如下: （一）红细胞疾病如各类贫血和红细胞增多症等。（二）粒细胞疾病如粒细胞缺乏症、中性粒细胞分叶功能不全（Pulgd—Htict畸形”惰性白细胞综合征及类白血病反映等。（三）单核细胞和巨噬细胞疾病如炎症性组织细胞增多症、恶性组织细胞病等。（四）淋巴细胞和浆细胞疾病如各类淋巴瘤、急慢性淋巳细胞白血病、多发性骨髓瘤等。（五）造血干细胞疾病如再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异样粽合征、骨髓增殖性疾病和急性非淋巴细胞白血病等。（六）脾功能亢进（七）出血性及血栓性疾病如血管性紫瘢、血小板减少性紫瘢、凝血障碍性疾病、弥散性血管内凝血和血栓性疾病等。血液病学（hematology）除血液系统疾病外还包括输血医学（transfusionmedicine）,,本篇也包括输血与输血反映这一富。【血液系统疾病的诊断方式】虽然血液病诊断的晨后明确有赖于实验室检查，但详细的病史询问和体魄检查可取得血液病诊断的重要线索，不容轻忽。例如临床出现贫血，黄疸及脾大提示慢性溶血；反曳感染不易控制者，常应考虑粒细胞缺乏或功能缺点；鼻出血、牙龈渗血或月通过是、常可能是出血性疾病的首发表现。个人史中，必需了解服用药物及有无毒物或放射性核素接触史。遗传性疾病有时还需做家系调查。全面体魄检查中重点注意肝、睥及淋巴结肿大。特发性血小板减少性紫瘢常呈四肢皮肤、睑结膜及口腔黏膜瘀点和瘀斑；血友病常有关节或深部肌肉血肿。应注意纵隔宽度、胸骨压痛、骨质破坏、眼球突出、牙龈肿胀、皮肤结节等。实验室检查：是血液系统疾病诊断的重要环节。正确的血细胞计数、血红蛋白测定和血涂片细胞形态学的详细观察是昊大体的诊断方式。骨髓穿刺液涂片检查是血液病诊断中 必不可少的步骤，对于急性白血病、巨幼细胞贫血和粒细胞缺乏症等，骨髓细胞形态学改变是主要的诊断依据。淋巴结和肿块的病理学检查则是淋巴瘤等病的确诊依据。用细胞化学方式可将细胞内核酸、糖原、脂类、各类转做半定是染色，以协助肯定细胞性质。高分辨率透射电镜及扫描电镜可深切了解病变细胞的超微结构。流式细胞仪或免疫酶标法检测细胞表型，染色体畸变和分带检查、免疫荧光原位杂交(FISH、PCR检测融合基因可协助白血病及淋巴瘤的分型诊断。其他实脸室检查包括：①凝血实脸以测定血浆凝血因子、纤溶及抗凝系统活力；②溶血实验及血红蛋白电泳诊断各类溶血性贫血；③红细胞雪测定诊断红细胞酹(如葡萄糖6磷酸脱氢酶)缺点情形；④血清铁蛋白及血清铁测定了解体内贮铁和铁代谢情形；⑤血液免疫学检查，如抗人球蛋白实验、红细胞血型测定、免疫电泳检查单株免疫球蛋白存在的情形和萌标法测定各类细胞因子；⑥放射性核素测定红细胞寿命等。影像诊断：如超声显像、放射性核素进行脾、淋巴系统及骨骼显像扫描、电子运算机体层显像(CT)、磁共振显像(MRI)、正电子发射运算机体层显像CT(PETCT)等，对不同的血液病都有其相应的重要诊断价值。【血液系统疾病的医治】(一)去除病因使患者离开致病因素的作用。(二)维持正常血液成份及其功能1.补充造血所需营养如营养性巨幼细胞贫血时，补充叶酸或维生素B12;缺铁性贫血时补充铁剂；补充维生素K,促使肝合成凝血因子n、vn、IX、X等。2.刺激造血如慢性再生障碍性贫血时应用雄激素刺激造血。利用红细胞生成素医治肾性贫血，用粒系集落刺激因子(G-CSF)和血小板生成素(TP。)加速化疗后白细胞和血小板减少的恢侵等。3.切脾去除体内最大的单核巨噬细胞系统的器官，减少血细胞的破坏与阻留，从而延长血细胞的寿命。切脾对遗传性球形细胞增多症所致的溶血性贫血有确切疗效。4.过继免疫如给予干扰素或在异基因造血干细胞移植后的供者淋巴细胞输注(DLI)。5.成份输血及抗生素的利用严峻贫血或失血时输注红细胞，血小板减少有出血危险时补充血小板，血友病A有活动性出血时补充因于皿。白细胞减少有感染时予以有效的抗感染药物医治。(三)去除异样血液成份和抑制异样功能 I.化疗和放疗利用各类化学合成药和的寸线、X射线等电离辐射杀灭白血病或淋巳瘤细胞。由于化疗药物和电离辐射并非特异性杀灭肿瘤细胞，所以对正常细胞及脏器功能也带来伤害。另外，化疗药物和电离辐射不仅有抗肿瘤作用，而且也是诱变剂及致癌剂，长期或大量利用不可不慎。1.诱导分化1986年我国科学家发觉全反式维A酸、三氧化二碑能诱导早幼粒白血病细胞凋亡并使其分化成正常成熟的粒细胞，但不影响正常组织和细胞，这是特异性去除白血病细胞的新途径。2.医治性血液成份单采通过血细胞分离器，选择性地去除血液中某一成份，可用以医治骨髓增殖性疾病、白血病等。用血浆置换术可医治巨球蛋白血症、某些自身免疫病、同种免疫性疾病及血栓性血小板减少性紫瘢等。3.免疫抑制利用糖皮质激素、环抱素及抗淋巴细胞球蛋白等减少淋巴细胞教量，抑制其异样功能以医治自身免疫性溶血性贫血、再生障碍性贫血及异基因造血干细胞移植时发生的移植物抗宿主病等。4.抗凝及溶栓医治如弥散性血管内凝血(Die)时为避免凝血因子进一步消耗，采用肝素抗凝。血小板过量时为避免血小板异样聚集，可利用双喀达莫等药物。一旦血栓形成,可利用尿激解、t-PA等溶栓，以恢侵血流通畅。(四)造血干细胞移植(HSCT)去除异样的骨髓造血组织，然后植入健康的造血干细胞，使之重建造血与免疫系统。这是一种可能根治血液系统恶性肿瘤和遗传性疾病等的嫁合性医治方式。【血液病学的进展】造血干细胞是最先用于临床的成体干细胞。随着干细胞的研究，初步形成组织器官工程学或再生医学。形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学(MM2M)综合诊断法，已用于白血病和淋巴瘤的分型诊断。上世纪60年代用MQPP方案医治霍奇金淋巴瘤，部份患者达到长期无病生存，为化疗治愈肿瘤开创了先例。最近几年来在临床上成功地应用了鸵向医治药物：如针对PML/RARi基因的全反式维A酸医治早幼粒细胞白血病，抗CD20的利妥昔单抗医治B淋巴细胞疾病，能特异阻断BCR-ABL融合蛋白上酷氨酸残基磷酸化、抑制BCR-ABL阳性细胞增殖的伊马替尼医治慢性粒细胞白血病等。由于重组DNA技术的成熟,EPO、G-CSF、TP。及干扰素普遍用于临床，提高了医治效果。另外，对凝血和止血分子生物学方面的研究，红细胞膜结构、成份和功能的研究，最近几年来都卓有成效。现代生命科学和血液病学相得益彰，彼此增进。（谢毅） 第二章贫血概述贫血（anemia）是指人体外周血红细胞容呈薇少，低于正常范围下限的一种常见的临床症状。由于红细胞容呈测定较复:杂，临床上常以血红蛋白（Hb）浓度来代替。我国血液病学家以为在我国海平面地域，成年男性Hb<120g/L,成年女性俳怀胎）Hb<110g/L,妊妇Hb<100g/L就有贫血。1972年wHo制订的诊断标准以为在海平面地域Hb低于下述水平诊断为贫血：6个月到<6岁儿童”0g/L,6~14岁儿童120g/L,成年男性130g/L,成年女性120g/L,妊妇110g/L。应注意，久居高原地域居民的血红蛋白正常宣较海平面居民为高；在怀胎、低蛋白血症、充血性心力衰竭、脾肿大及巨球蛋白血症时，血浆容量增加，现在即便红细胞容置是正常的，但因血液被稀释，血红蛋白浓度降低，容易被误诊为贫血；在脱水或失血等循环血容量减少时，由于血液浓缩，即便红细胞容量偏低，但因血红蛋白浓度增高，贫血容易漏诊。【分类】基于不同的临床特点，贫血有不同的分类。如：按贫血进展速度分急、慢性贫血；按红细胞形态分大细胞性贫血、正常细胞性贫血和小细胞低色素性贫血；按血红道白浓度分轻度、中度、重度和极重度贫血；按骨髓红系增生情形分增生性贫血（如溶血性贫血、缺铁性贫血、巨幼细胞贫血等）和增生低下性贫血（如再生障碍性贫血）。前述分类虽有助于贫血的诊治，但临床上常从贫血发病机制和病因的分类进行分析试探：（一）红细胞生成减少性贫血造血细胞、骨髓造血微环境和造血原料的异样影响红细胞生成，可形成红细胞生成减少性贫血。一1.造血干祖细胞异样所致贫血⑴再生漳碍性贫血（aplasticanemia,AA）:AA是一种骨髓造血功能衰竭症，与原发和继发的造血干祖细胞损害有关（详见本篇第五章）。部份全血细胞减少症的发病机制与B细胞产生抗骨髓细胞自身抗体，进而破坏或抑制骨髓造血细胞有关。⑵纯红细胞再生障碍贫血(pururudcull皿mia,PRCA):PRCA是指骨髓红系造血干祖细胞受到损害，进而引发贫血。依据病因，该病可分为先本性和后本性两类。先本性PRCA即Diamond—Blackfan粽合征，系遗传所致；后本性PRCA包括原发、继发两类。有学者发觉部份原发性PRCA患者血清中有自身EPO或幼红细胞抗体。继发性PRCA主要有药物相关型、感染相关型(细菌和病毒，如微小病毒B1九、肝炎病毒等)、自身免疫病相关型、淋 巴细胞增殖性疾病相关型(如胸腺瘤、淋巴瘤、浆细胞病和淋巴细胞白血病等)和急性再生漳碍危象等。⑶先本性红细胞生成异样性贫血(CDA):CDA是一类遗传性红系干祖细胞良性克隆异样所致的、以红系无效造血和形态异样为特征的难治性贫血。按照遗传方式，该病可分为常染色体隐陛遗传型和显性遗传型。(4)造血系统恶性克隆性疾病：这些疾病造血干祖细胞发生了质的异样，包括骨髓增生异样综合征及各类造血系统肿疱性疾病如白血病等。前者因为病态造血，高增生，高凋亡，出现原位溶血；后者肿瘤性增生、低凋亡和低分化，造血调节也受到影响，从而使正常成熟红细胞减少而发生贫血。、1.造血微环境异样所致贫血造血微环境包括骨髓基质，基质细胞和细胞因子。⑴骨髓基质和基质细胞受损所致贫血：骨髓坏死、骨髓纤维化、骨髓硬化症、大理石病、各类髓外肿瘤性疾病的骨髓转移和各类感染或非感染性骨髓炎，都可因损伤骨髓基质和基质细胞，造血微环境发生异样而影响血细胞生成。⑵造血调节因于水平异样所致贫血：干细胞因子(SCF)、白细胞介素QL)、粒一单系集落刺激因子(GM-GSF)、粒系集落刺激因子((—CSF)、红细胞生成素(EPO)、血小板生成素(TP。)、血小板生长因子(TGF)、肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素QFN)等均具有正负调控造血作用。肾功能不全、肝病和垂体或甲状腺功能低劣等时产生EQ不足；肿瘤性疾病或某些病毒感染会诱导机体产生较多的造血负调控因于如TNF、1FN、炎症因子等，都可致使慢性病性贫血(anemiaofchronicdisease,ACD)o3.造血原料不足或利用障碍所致贫血造血原料是指造血细胞增殖、分化、代谢所必需的物质，如蛋白质、脂类、维生素(叶酸、维生素B,z等)、微呈元素(铁、铜、锌等)等。任一种造血原料不足或利用障碍都可能致使红细胞生成减少。⑴叶酸或维生素B。：缺乏或利用障碍所致贫血：由于各类生理或病理因素致使机体叶酸或维生素B12绝对或相对缺乏或利用障碍可引发的巨幼细胞贫血(详见本篇第四章)。⑵缺铁和铁利用障碍性贫血：这是I临床上最多见的贫血。缺铁和铁利用障碍影晌血红素合成，有称该类贫血为血红素合成异样性贫血。该类贫血的红细胞形态变小，中央淡染区扩大，属于小细胞低色素性贫血（详见本篇第三章）O（二）溶血性贫血（HA）即红细胞破坏过量性贫血（详见本篇第六章）。（三）失血性贫血按照失血速度分急性和慢性，慢性失血性贫血往往归并缺铁性贫血。可分为出凝血性疾病（如特发性血小板减少性紫瘢、血友病和严峻肝病等）所致和非出凝血性疾病（如外伤、 肿瘤、结核、支气管扩张、消化性溃疡、痔和妇科疾病等）所致两类。【临床表现】贫血的病因，血液携氧能力下降的程度，血容量下降的程度，发生贫血的速度和血液、循环、呼吸等系统的代偿和耐受能力均会影响贫血的临床表现。（一）神经系统头昏、耳鸣、头痛、失眠、多梦、记忆消退、注意力不集中等，乃是贫血缺氧致使神经组织损害所致常见的症状。小儿贫血时可哭闹不安、躁动乃至影响智力发育。（二）皮肤黏膜惨白是贫血时皮肤、黏膜的主要表现。贫血机会体通过神经体液调节进行有效血容皇从头分派，相对次要脏器如皮肤、黏膜则供血减少；另外，由于单位容积血液内红细胞和血红蛋白含是减少，也会引发皮肤、黏膜颜色变淡。粗糙、缺少光泽乃至形成渍疡是贫血时皮肤、黏膜的另~类表现，可能还与贫血的原发病有关。溶血性贫血，专门是血管外溶血性贫血，可引发皮肤、黏膜黄染。（三）呼吸循环系统贫血时红细胞内合成较多的2,3一二磷酸甘油酸（2,3-PPG）,以降低血红蛋白对靠的亲和力，使氧解离曲线右移，组织取得更多的氧。故轻度贫血无明显表现，仅活动后引发呼吸加速加深并有心悸、心率加速。贫血愈重，活动是愈大，症状愈明显。重度贫血时,即便安静状态也可能有气短乃至端坐呼吸。长期贫血，心脏超负荷工作且供氧不足，会致使贫血性心脏病，现在不仅有心率转变，还可有心律失常和心功能不全。（四）消化系统贫血时消化腺分泌减少乃至腺体萎缩，进而致使消化功能减低、消化不良，出现腹部张满、食欲减低、大便规律和性状的改变等。长期慢性溶血可归并胆道结石和脾大。缺铁性贫血可有吞咽异物感或异睛症。巨幼细胞贫血或恶性贫血可引发舌炎、舌萎缩、牛肉舌、镜面舌等。（五）泌尿生殖内分泌系统血管外溶血出现无胆红素的高尿胆原尿；血管内溶血出现血红道白尿和含铁血黄素尿，重者乃至可发生游离血红蛋白堵塞肾小管，进而引发少尿、无尿、急性肾衰竭。长期贫血影响睾酮的分泌，减弱男性特征；对女性，因影晌女性激素的分泌而致使月经异样。长期贫血会影响各内分泌腺体的功能和红细胞生成素的分泌。【诊断】应详细询问现病史和既往史、家族史、营养史、月经生育史及危险因素暴露史等。 要注意了解贫血发生的时刻、速度、程度、并发症、可能诱因、干与医治的反映等。耐心寻觅贫血的原发病线索或发生贫血的遗传背景，营养史和月经生育史对铁、叶酸或维生素B12等造血原料缺乏所致的贫血有辅助诊断价值。射线、化学毒物、药物、病原微生物等暴露史对造血组织受损和感染相关性贫血的诊断相当重要。体检时特别注意①发烧，心率，呼吸频度；②有无营养不良，特殊面容，端坐呼吸,步态不稳等；③皮肤、黏膜有无惨白，黄疸，溃疡和瘀点，紫瘢或瘀斑；毛发有无干燥、有无舌乳头萎缩、匙状甲、下肢有无凹陷性水肿等；④淋巴结有无肿大；⑤有无心界扩大，杂音等；⑥有无肝大，脾大或胆道炎症；⑦有无神经病理反射和深层感觉障碍等。贫血的实险室检查：1•血常规检查有无贫血及贫血严峻程度，是不是伴白细胞或血小板数量的转变。据红细胞参数（MCV、MCH及VCHC）可对贫血进行红细胞形态分类，为诊断提供相关线索。网织红细胞计数间接反映骨髓红系增生及代偿情形；外周血涂片可观察红细胞、白细胞、血小板数量或形态改变，有否疟原虫和异样细胞等。2•骨髓检查骨髓细胞涂片反映骨髓细胞的增生程度、细胞成份、比例和形态转变。骨髓活检反映骨髓造血组织的结构、增生程度、细胞成份和形态转变。骨髓检查对某些贫血,白血病，骨髓坏死、骨髓纤维化或大理石变，髓外肿瘤细胞浸润等具有诊断价值。必需注意骨髓取样的局限性，骨髓检查与血常规有矛盾时，应做多部位骨髓检查。3.贫血的发病机制检查如缺铁性贫血的铁代谢及引发缺铁的原发病检查；巨幼细胞贫血的血清叶酸和维生素B12水平测定及致使此类造血原料缺乏的原发病检查；失血性贫血的原发病检查；溶血性贫血可发生游离血红蕾白增高、结合珠蛋白降低、血钾增高、间接胆红素增高等。有时还需进行红细胞膜、酹、珠蛋白、血红素、自身抗体、同种抗体或PNH克隆等检查；骨髓造血细胞的染色体、抗原表达、细胞周期、基因等检查；和T细胞亚群及其分泌的因子或骨髓细胞自身抗体检查等。综合分析贫血患者的病史、体魄检查和实验室检查结果，即可明确贫血的病因或发病机制，从而作出贫血的疾病诊断。【医治】（一）对症医治重度贫血患者、老年或归并心肺功能不全的贫血患者应输红细胞，纠正贫血，改善体内缺靠状态；急性大量失血患者应迅速恢曳血容易并输红细胞纠正贫血。对贫血归并的出血，感染，脏器功能不全应施予不同的支持医治；多次输血并发血色病者应予去铁医治。 （二）对因医治实乃针对贫血发病机制的医治。如缺铁性贫血补铁及医治致使缺铁的原发病；巨幼细胞贫血补充叶酸或维生素B12;自身免疫性溶血性贫血采用糖皮质激素或脾切除术；范可尼贫血采用造血干细胞移植等。（邵宗鸿）第三章缺铁性贫血铁缺乏症包括开始时体内贮铁耗尽（ID）,继之缺铁性红细胞生成（ironddciunterythropoiesis,IDE）,杲终引发缺铁性贫血Qrondeficientanemia,IDA）。IDA指缺铁引发的小细胞低色紊陛贫血及相关的缺铁异样，是血红素合成异样性贫血中的一种。【流行病学】IDA是最多见的贫血。其发病率在经济不发达地域的婴幼儿、育龄妇女明显增高。上海地域人群调查显示：铁缺乏症的年发病率在6个月~2岁婴幼儿为75.0%~82.5%、怀胎3个月以上妇女为66.7%、育龄妇女为43.3%、10岁~17岁青少年为13.2%;以上人群IDA患病率别高为33.8%〜45.7%、19.3%、11.4%、9.8%。【铁代谢】j人体内铁，其一为功能状态铁，包括血红蛋白铁（占体内铁67%）、肌红蛋白铁（占体内铁15%）、转铁蛋白铁（3~4m©和乳铁蛋白、院和辅因于结合的铁；其二为贮存铁（男性lOOOmg,女性300~400m©,包括铁蛋白和含铁血黄素。铁总量在正常成年男性约50~55mg/kg,女性35~40mg/kg。正常人天天造血约需20~25mg铁，主要来自衰老破坏的红细胞。正常人维持体内铁平衡需天天从食物摄铁1~L5mg,孕、乳妇2~4mg。动物食物铁吸收率高（可达20%）,植物食物铁吸收率低（1%~7%）,铁吸收部位主要在十二指肠及空肠上段。食物铁状态（三价、二价铁）、胃肠功能倭碱度等）、体内铁贮量、骨髓造血状态及某些药物（如维生素。均会影响铁吸收。吸收入血的二价铁经铜蓝蛋白氧化成三价铁，与转铁蛋白结合后转运到组织或通过幼红细胞膜转铁蛋白受体胞饮人细胞内，再与转铁蛋白分离并还原成二价铁，参与形成血红蛋白。多余的铁以铁蛋白和含铁血黄素形式贮存于肝、脾、骨髓等器官的单核巨噬细胞系统。人体天天排铁不超过Img,主要通过肠黏膜脱落细胞随粪便排出，少皇通过尿、汗液，哺乳妇女还通过乳汁。【病因和发病机制】（一）病因1.摄入不足多见于婴幼儿、青少年、怀胎和哺乳期妇女。婴幼儿需铁量较大，若不补充蛋类、肉类等含铁曷较高的辅食，易造成缺铁。青少年偏食易缺铁。女性月通过皇、怀 胎或哺乳，需铁量增加，若不补充高铁食物，易造成】DA。长期食物缺铁也可在其他人群中引发IDA。1.吸收障碍胃大部切除术后，胃酸分泌不足且食物快速进入空肠，绕过铁的主要吸收部位（十二指肠），使铁吸收减少。另外，多种原因造成的胃肠道功能紊乱，如长期不明原因腹泻、慢性肠炎、Crohn病等都可因铁吸收障碍而发生IDA。转运障碍（无转铁蛋白血症、肝病）也是引发】DA的少见病因。2.丢失过呈见于各类失血，如慢性胃肠道失血、食管裂孔疝、食管或胃底静脉曲张破裂、胃十二指肠溃疡、消化道息肉、肿瘤、寄生虫感染和痣疮等；咯血和肺泡出血，如肺含铁血黄素沉着症、肺出血肾炎综合征、肺结核、支气管扩张和肺癌等；月通过皇，如宫内放置节育环、于宫肌瘤及月经失调等；血红蛋白尿，如阵发性睡眠性血红置白尿、冷抗体型自身免疫性溶血、人工心脏瓣膜、行军性血红蛋白尿等；其他如反侵血液透析、多次献血等。（二）发病机制1.缺铁对铁代谢的影晌当体内贮铁减少到不足以补偿功能状态铁时，铁蛋白、含铁血黄素、血清铁和转铁蛋白饱和度减低、总铁结合力和未结合铁的转铁蛋白升高、组织缺铁、红细胞内缺铁。桀铁蛋白受体表达于红系造血细胞膜表面，当红细胞内铁缺乏时，转铁蛋白受体脱落进入血液，血清可溶性转铁蛋白受体（sTfR）升高。2.红细胞内缺铁对造血系统的影响血红素合成障碍，大量原口卜琳不能与铁结合成为血红素，以游离原叶琳（FEP）的形式积累在红细胞内或与锌原子结合成为锌原口卜琳（ZPP）,血红蛋白生成减少，红细胞胞浆少、体积小，发生小细胞低色素性贫血；严峻时粒细胞、血小板的生成也受影响。3.组织缺铁对组织细胞代谢的影响细胞中含铁酷和铁依赖酹的活性降低，进而影响患者的精神、行为、体力、免疫功能及患儿的生长发育和智力；缺铁可引发黏膜组织病变和外胚叶组织营养漳得。【临床表现】（一）贫血表现常见乏力、易倦、头昏、头痛、耳呜、心悸、气促、纲差等；伴惨白、心率熠快。（二）组织缺铁表现.精神行为异样，如烦躁、易怒、注意力不集中、异食癖；体力、耐力下降；易感染;儿童生长发育迟缓、智力低下；口腔炎、舌炎、舌乳头萎缩、口角炎、缺铁性吞咽困难（称Plummur-vinson征）；毛发干枯、脱落；皮肤干燥、皱缩；指（趾）甲缺乏光泽、脆薄易裂，重者指（趾）甲变平，乃至凹下呈勺状（匙状甲）。（三）缺铁原发病表现 如消化性溃疡、肿瘤或瘩疮致使的黑便、血便或腹部不适，肠道寄生虫感染致使的腹痛或大便性状改变，妇女月通过量，肿瘤性疾病的消瘦，血管内溶血的血红蛋白尿等。【实验室检查】（一）血象至小细胞低色素性贫血。平均红细胞体积（MCV）低于80fl,平均红细胞血红蛋白呈（MCH）小于27pg,平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）小于32%。血片中可见红细胞体积小、中央淡染区扩大。网织红细胞计数正常或轻度增高。白细胞和血小板计数正常或减低。（二）骨髓象增生活跃或明显活跃；以红系增生为主，粒系、巨核系无明显异样；红系中以中、晚幼红细胞为主，其体积小、核染色质致密、胞浆少偏蓝色、边缘不整齐，血红蛋白形成不良，呈“核老浆幼”现象。（三）铁代谢血清铁低于8.9季mol/L,总铁结合力升高，大于64.44pm（>l/L;转铁蛋白饱和度降低，小于15%,sTF浓度超过8mg/L。血清铁蛋白低于12jig/L。骨髓涂片用亚铁银化钾染色（普鲁士蓝反映）后，在骨髓小粒中无深蓝色的含铁血黄素颗粒；幼红细胞内铁小粒减少或消失，铁粒幼红细胞少于15%。（四）红细胞内口卜琳代谢FEP>O.9t~mol/L（全血），ZPPX）.96t~mol/L（全血），FEP/Hb>4.5vg/。gHbo【诊断与辨别诊断】（一）诊断IDA诊断包括以下三方面：1.贫血为小细胞低色素性：男性Hb<120g/L,女性Hb<110g/L,妊妇Hb<100g/L;MCV<80fl,MCH<27pg,MCHC<32%;2.有缺铁的依据：符合贮铁耗尽0D）或缺铁性红细胞生成（IDE）的诊断。ID符合下列任一条即可诊断。①血清铁蛋白<12Ng/L;②骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失，铁粒幼红细胞少于15%。IDE①符合1P诊断标准；②血清铁低于8.95^mol/I0，总铁结合力升高大于64.44pimol/lo,转铁蛋白泡和度<15%;®FEP/Hb>4.5pg/gHb03.存在铁缺乏的病因，铁剂医治有效。（二）辨别诊断 应与下列小细胞性贫血辨别：1.铁粒幼细胞性贫血遗传或不明原因致使的红细胞铁利用障碍性贫血。无缺铁的表现：血清铁蛋白浓度增高，骨髓小粒含铁血黄素颗粒增多，铁粒幼细胞增多，并出现环形铁粒幼细胞。血清铁和转铁蛋白泡和度增高，总铁结合力不低。2.地中海贫血有家族史，有慢性溶血表现。血片中可见多呈鸵形红细胞，并有珠蛋白肢链合成教是异样的证据，如HbF和HbA2增高，出现血红蛋白H包涵体等。血清铁蛋白、骨髓可染铁、血清铁和转铁蛋白饱和度不低且常增高。3.慢性病性贫血慢性炎症、感染或肿瘤等引发的铁代谢异样性贫血。血清铁蛋白和骨髓铁增多。血清铁、血清转铁道白泡和度、总铁结合力减低。4.转铁蛋白缺乏症系常染色体隐性遗传所致或严峻肝病、肿瘤继发。血清铁、总铁结合力、血清铁蛋白及骨髓含铁血黄素均明显降低。先本性者幼儿时发病，伴发育不良和多脏器功能受累。取得性者有原发病的表现。【医治】（一）病因医治IDA的病因诊断是医治IDA的前提，只有明确诊断后方有可能去除病因。如婴幼儿、青少年和怀胎妇女营养不足引发的】DA,应改善饮食；胃，十二指肠溃疡伴慢性失血或胃癌术后残胃癌所致的IDA,应多次检查大便潜血，做胃肠道X线或内镜检查，必要时手术根治。月通过曷引发的IDA应调理月经；寄生虫感染者应驱虫医治等。（二）补铁医治首选口服铁剂，如琥珀酸亚铁o.1g,每日3次。餐后服用胃肠道反映小且易耐受。应注意，进食谷类、乳类和茶等会抑制铁剂的吸收，鱼、肉类、维生素C可增强铁剂的吸收。口服铁剂后，先是外周血网织红细胞增多，顶峰在开始服药后5~10天，2周后血红蛋白浓度上升，一般2个月左右恢更正常。铁剂医治在血红蛋白恢食正常后至少持续4~6个月，待铁蛋白正常后停药。若口服铁剂不能耐受或吸收障碍，可用右旋糖酊铁肌肉注射，每次50mg,每日或隔日1次，缓慢注射，注意过敏反映。注射用铁的总需量(需达到的血红蛋白浓度一患者的血红蛋白浓度)X0.33X患者体重代2。【预防】对婴幼儿及时添加富含铁的食物，如蛋类、肝等；对青少年纠正偏食，按期查、治寄生虫感染；对妊妇、哺乳期妇女可补充铁剂；对月经期妇女应防治月通过量。做好肿瘤性疾病和慢性出血性疾病的人群防治。 【预后】单纯营养不足者，易恢宣正常。继发于其他疾病者，取决于原发病可否根治。(邵宗鸿)第四章巨幼细胞贫血叶酸，维生素B12缺乏或某些药物影响核普酸代谢致使细胞核脱氧核糖核酸(DNA)合成障碍所致的贫血称巨幼细胞贫血(MA):【流行病学】在我国，叶酸缺乏者多见于陕西、山西、河南等地进食新鲜蔬菜、肉类较少的人群。而在欧美，VitBI2缺乏或有内因子抗体者多见。【病因和发病机制】(一)叶酸代谢，生理作用及缺乏的原因1.叶酸代谢和生理作用叶酸由蝶嚏、对氨基苯甲酸及J谷氨酸组成，属维生素B族，宫含于新鲜水果、蔬菜、肉类食物中。食物中的叶酸经长时刻烹煮，可损失50%~90%。叶酸主要在十二指肠及近端空肠吸收。每日需从食物中摄人叶酸200/明。食物中多聚谷氨酸型叶酸经肠黏膜细胞产生的解聚酶作用，转变成单谷氨酸或双谷氨酸型叶酸后进入小肠黏膜上皮细胞，再经叶酸还原酹催化及还原型烟酰胺腺喋吟二核苔酸磷酸(NADPH)作用还原为二氢叶酸(FH2)和四氢叶酸(FH4)，后者再桀变成有生理活性的N5-甲基四氢叶酸(N5-FH4),经门静脉入肝。其中一部份N：FH4经胆汁排泄到小肠后从头吸收，即叶酸的肠肝循环。血浆中N5-FH4与白蛋白结合后转运到组织细胞，经叶酸受体，进入细胞内。在KB12依赖性甲硫氨酸合成酹的作用下N5-FH4转变成FH4,一方面为DNA合成提供一碳基团如甲基(-CH3)、甲烯基KH2-)和甲酰基(-CH=Q)等；另一方面，FH4经多聚谷氨酸叶酸合成酶的作用再转变成多聚谷氨酸型叶酸，并成为细胞内辅雪。N；FH4脱去甲基后与多个谷氨酸聚合形成多聚谷氨酸型FH4,再转变成N5,N10-甲烯基FH4,后者供给甲基参与胸普酸合成酷催化一磷酸脱氧尿管(dUMP)形成一磷酸脱氧胸管(dTVP),dTMP形成三磷酸脱氧胸昔(dTTP)后参与DNA合成。人体内叶酸贮存量为5~20mg,近1/2在肝。叶酸主要经尿和粪便排出体外，每日排出2~5陪2.叶酸缺乏的原因①摄入减少：主要原因是食物加工不妥，如烹饪时刻太长或温度太高，破坏大皇叶酸；第二是偏食，缺少富含叶酸的蔬菜、肉蛋类食物。②需要量增加:婴幼儿、青少年、怀胎和哺乳妇女需要量增加而未及时补充；甲状腺功能亢进症、慢性感染、肿瘤等消耗性疾病患者，叶酸的需要呈也增加。③吸收障碍：腹泻、小肠炎症、肿瘤和手术及某些药物(抗癫痛药物、柳氮磺叱院)、乙醇等影响叶酸的吸收。④利用障碍：抗核昔酸合 成药物如甲氨蝶吟、甲氧节口定、氨苯喋咤、氨基蝶吟和乙胺嗒混等都可干扰叶酸的利用；一些先本性酷缺点(甲基FH4转移酷、N5,N10一甲烯基FH4还原酶、FH2还原酶和亚氨甲其转移簿)可影响叶酸的利用。⑤叶酸排出增加：血液透析、酗酒可增加叶酸排出。(二)维生素B,2代谢，生理作用及缺乏的原因1.维生素B12代谢和生理作用VitB12在人体内以甲基钻胺素形式存在于血浆，以5-脱靠腺昔钻胺素形式存于肝及其他组织。正常人每日需VitB126g,主要来源于动物肝、肾、肉、鱼、蛋及乳品类食物。食物中的ViiB12与蛋白结合，经胃酸和胃蛋白菊消化，与蛋白分离，再与胃黏膜壁细胞合成的R蛋白结合成R-VitB12侵台物(R-B12)。R-B12进入十二指肠经胰蛋白鹫作用，R蛋白被降解。两分子VitB12又与一样来自胃黏膜上皮细胞的内因子(intrinsicfactor,IF)结合形成IF-B12更合物。】F保护VitB12不受胃肠道分泌液破坏，抵达回肠结尾与该处肠黏膜上皮细胞刷状缘的1F-B12受体结归并进入肠上皮细胞，继而经门静脉人肝。人体内WtB12的贮存曷约为2~5mg,其中50%~90%在肝。vitB12主要经粪便、尿排出体外。血浆中有3种vitB12结合蛋白:牯胺素传递蛋白工(TcI),怙胺素传递蛋白n(TcH),钻胺素传递蛋白m(Tcin)。tc工和tchi结合绝大部份供贮存kbi2用。Ten结合甲基钻胺素输送到遍地组织细胞，与细胞表面Ten-B12宣合物的受体结归并进入细胞内。在细胞内TCII被降解，还原成甲基钻胺素或5一脱笨腺管粘胺素。前者是甲硫氨酸合成酹的辅酶，高半胱氨酸在此酶作用下，同意N5-FH4的甲基形成甲疏氨酸。甲硫氨酸活化后形成s腺昔甲硫氨酸（SAM）。SAM是细胞内重要的甲基供体之一。5一脱氧腺普钻胺素是L-甲基丙二酰一CoA变位酶的辅酹，它催化L-甲基丙二酰-CoA形成琥珀酰＜。A后进入三找酸循环。2.维生素B12缺乏的原因⑴摄入减少：完全素食者因摄入减少致使VitB12缺乏。（2）吸收障碍：这是ViiB12缺乏悬多见的原因，可见于：①内因于缺乏，如恶性贫血、胃切除、胃黏膜萎缩等；②胃酸和胃蛋白酱缺乏；⑧胰蛋白能缺乏；④肠道疾病；⑤先本性内因于缺乏或VitBlz吸收障碍；⑥药物（对氨基水杨酸、新霉素、二甲双胭、秋水仙碱和苯乙双服等）影响；⑦肠道寄生虫（如阔节裂头绦虫病）或细菌大量繁衍可消耗VitB12。⑶利用障碍：先本性TCII缺乏引发VitB12输送障碍；麻醉药掌化亚氮可将粘胺复化而抑制甲硫氨酸合成酶。（三）发病机制叶酸的各类活性形式，包括N5一甲基FH4和N5,N10一甲烯基FH4作为辅酶为DNA合成提供一碳基团。胸昔酸合成酶催化dUMP甲基化形成dTMP,继而形成dE。由于叶酸缺乏，dTTP 形成减少，DNA合成障碍，DNA复制延迟。因RNA合成所受影响不大，细胞内RNA/DNA比值熠大，造成细胞体积增大，胞核发育滞后于胞浆，形成巨幼变。骨髓中红系、粒系和巨核系细胞都可发生巨幼变，分化成熟异样，在骨髓中过早死亡，致使无效造血和全血细胞减少。DNA合成障碍也累及黏膜上皮组织，影响口腔和胃肠道功能。Vit.B12缺乏致使甲硫氨酸合成酶催化高半胱氨酸转变成甲硫氨酸障碍，这一反映由N5一FH4提供甲基。因此，N5—FH4转化为甲基FH4漳碍，继而引发N5,N10一甲烯基FH4合成减少。后者是dLMP形成dTTP的甲基供体，故dTTP合成和DNA合成障碍。VitB12缺乏还可引发神经精神异样。其机制与两个VitB12依赖性酶（L-甲基丙二酰一0）A变位酶和甲硫氨酸合成鳄）的催化反映发生障碍有关。前者催化反映障碍致使神经能鞘合成障碍，并有奇数碳链脂肪酸或支提脂肪酸掺入髓鞘中；后者催化反映障碍引发神经细胞甲基化反映受损。抗肿瘤药物干扰核昔酸合成也可引发巨幼细胞贫血。【临床表现】（一）血液系统表现起病缓慢，常有面色惨白、乏力、耐力下降、头昏、心悸等贫血症状。重者全血细胞减少，反侵感染和出血。少数患者可出现轻度黄疸。（二）消化系统表现口腔黏膜、舌乳头姜缩，舌面生“牛肉样舌”，可伴舌痛。胃肠道黏膜萎缩可引发食欲不振、恶心、腹胀、腹湿或便秘。（三）神经系统表现和精神症状因脊籁侧束和后束有亚急性联合变性，可出现对称性远端肢体麻木，深感觉障碍如振动感和运动感消失；共济失调或步态不稳；链体束征阳性、肌张力增加、腱反射亢进。患者味觉、嗅觉降低、视力下降、黑蒙征；重者可有大、小便失禁。叶酸缺乏者有易怒、妄想等精神症状。VitB12缺乏者有抑郁、失眠、记忆力下降、澹妄、幻觉、妄想乃至精神错乱、人格变态等。【实验室检查】（一）血象星大细胞性贫血，MCV、MCH均增高，MCHC正常。网织红细胞计数可正常。重者全血细胞减少。血片中可见红细胞大小不等、中央淡染区消失，有大椭圆形红细胞、点彩红细胞等；中性粒细胞核分叶过是0叶核占5%以上或出现6叶以上的细胞核），亦可见巨杆状核粒细胞。（二）骨髓象增生活跃或明显活跃，骨髓铁染色常增多。造血细胞出现巨幼变：红系增生显著，胞体大，核大，核染色质吭松细致，胞浆较胞核成熟，呈“核幼浆老”；粒系可见巨中、晚 幼粒细胞，巨杆状核粒细胞，成熟粒细胞分叶过量；巨核细胞体积增大，分叶过皇，（三）血清维生素B1二、叶酸及红细胞叶酸含量测定血清VitB12缺乏，低于74Pmol/L（100ng/ml）。血清叶酸缺乏，低于6.8nmN/L（3ng/ml）,红细胞叶酸低于227nm＜）l/L（100ng/ml）o（四）其他①胃酸降低、恶性贫血时内因于抗体及Schilling实验（测定放射性核素标记的VitB12吸收情形）阳性；②VitB12缺乏时伴尿高半胱氨酸24小时排泄量增加；⑧血清间接胆红素可稍增高。【诊断】按照营养史或特殊用药史、贫血表现、消化道及神经系统症状、体征，结合特征性血象和骨髓象，血清VitB12及叶酸水平测定等可作出诊断。若无条件测血清VitB12和叶酸水平，可予诊断性医治,叶酸或VitBI2医治一周左右网织红细胞上升者,应考虑叶酸或VitB12缺乏。【辨别诊断】应与下列疾病辨别：（一）造血系统肿瘤性疾病如急性非淋巴细胞白血病M6型、红血病、骨髓增生异样粽台征，骨髓都可见幼红细胞巨幼样改变等病态造血现象，但叶酸、GB12水平不低，且补充无效。（二）有红细胞自身抗体的疾病如温抗体型自身免疫性溶血性贫血、Evans粽台征等因不同阶段的红细胞有抗体附着，MeV变大，又有间接胆红素增高，少数患者尚归并内因子抗体，故极易与单纯叶酸、VitB12缺乏引发的MA混淆。其辨别点是此类患者有自身免疫病的特征，用免疫抑制剂方能显著纠正贫血。（三）归并高黏滞血症的贫血如多发性骨髓癌，因M蛋白成份黏附红细胞而使之呈“缗钱状”，血细胞自动计数仅测出的MCV偏大，但骨髓瘤的特异表现是MA所没有的。【医治】譬i辅第四章巨幼细胞贫血溪垮（一）原发病的医治有原发病（如胃而道疾病、自身免疫病等）的MA,应辅跃医治原发病；用药后继发的MA,应酌情停药。（二）补充缺乏的营养物质1.叶酸缺乏口服叶酸，每次5〜10mg,每日2~3次，用至贫血表现完全消失。 若无原发病，不需维持医治；犹如时有VitB12缺乏，则需同时注射VitB12不然可加重神经系统损伤。1.维生素B]z缺乏肌注VitB12每次5OOMg,每周2次；无VitB12吸收障碍者可口服VitB12片剂5OOjig,每日1次；如有神经系统表现，医治维持半年到1年；恶性贫血患者,医治维持终生。【预防】纠正偏食及不良烹饪适应。对高危人群可予适当干与办法,如婴幼儿及时添加辅食；青少年和怀胎妇女多补充新鲜蔬菜，亦可口服小剂呈叶酸或WtB,。预防；应用干扰核昔酸合成药物医治的患者，应同时补充叶酸和KB12。【预后】病因不同，疗程不一。多数患者预后良好。(邵宗鸿)第五章再生障碍性贫血再生障碍性贫血(AA,简称冉障)通常指腺发性骨髓造血功能衰竭综合征，病因不明。主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染。免疫抑制医治有效。按照患者的病情、血象、骨髓象及预后，可分为重型(SAA)和非重型(NSAA)。曾有学者将非重型进一步分为中间型和轻型，从重型中分出极重型(VSAA)。国内学者曾将AA分为急性型(AAA)和慢性型(CAA);19%年以后，又将AAA改称为重型再潭-I型(SAA-I),将CAA进展成的急性型称为重型再障-n型(SAA-n)o【流行病学】AA的年发病率在欧美为(4.7-13.7)/100万人口，日本为(14.7-24.0)/100万人口，我国为7.4/100万人口；可发生于各年龄段，老年人发病率较高；男、女发病率无明显不同。【病因和发病机制】发病原因不明确，可能为：①病毒感染，专门是肝炎病毒、微小病毒B19等；②化学因素，氯霉素类抗生素、磺胺类药物及杀虫剂引发的再障与剂曷关系不大，但与个人敏感有关。发病机制有以下三方面。(一)造血干祖细胞缺点包括皇和质的异样。AA患者骨髓CD34+细胞较正常人明显减少，减少程度与病情相关；其CD34+细胞中具有自我更新及长期培育启动能力的“类原始细胞(blast-liku)”明显减少。AA造血干祖细胞集港形成能力显著降低，体外对造血生长因子(HGFs)反映差，免疫抑制医治后恢侵造血不完整。部份AA有单克隆造血证据，且可向PNH、骨髓增生异样综合征(MDS)乃至白血病转化。(二)造血微环境异样AA患者骨髓活检除发觉造血细胞减少外，还有骨髓“脂肪化”、静脉窦壁水肿、出 血、毛细血管坏死；部份AA骨髓基质细胞体外培育生长情形差，分泌的各类造血调控因于明显不同于正常人；骨髓基质细胞受损的AA造血干细胞移植不易成功。(三)免疫异样AA患者外周血及骨髓淋巴细胞比例增高，T细胞亚群失衡，T辅助细胞I型(Th】)、CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和浦TCR+T细胞比例增高。T细胞分泌的造血负调控因于（IFN-y、TNF）明显增多，髓系细胞凋亡亢进。细胞毒性T细胞分泌穿孔素直接杀伤造血干细胞而使髓系造血功能衰竭。多数患者用免疫抑制医治有效。以往以为，在必然遗传背景下，AA可能通过三种机制发病：原发、继发性造血干祖细胞（种于）缺点、造血微环境（土壤）及免疫（虫子）异样。昊近几年来以为AA的主要发病机制是免疫异样。T细胞功能异样亢进，细胞毒性T细胞直接杀伤和淋巴因干介导的造血干细胞过度凋亡引发的骨髓衰竭是AA的主要发病机制。造血微环境与造血干祖细胞盘的改变是异样免疫损伤的结果。所谓造血干祖细胞质异样性“AA”实乃部份与AA相似，未能辨别出来的PNH、MDS、Fanconi贫血等，【临床表现】（一）重型再生障碍性贫血（SAA）晦?融障碍聿麓起病急，进展快，病情重；少数可由非重型AA进展而来。1.贫血惨白、乏力、头昏、心悸和气短等症状进行性加重。2.感染多数患者有发烧，体温在39℃以上，个别患者自发病到死亡均处于难以控制的高热当中。以呼吸道感染最多见，第二有消化道、泌尿生殖道及皮肤、黏膜感染等。感染菌种以革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌和真菌为主，常归并败血症。3.出血皮肤可有出血点或大片瘀斑，口腔黏膜有血泡，有鼻出血、牙龈出血、眼结膜出血等。深部脏器出血时可见呕血、咯血、便血、血尿、阴道出血、眼底出血和颅内出血，后者常危及患者的生命。（二）非重型再障（NSAA）起病和进展较缓慢，贫血、感染和出血的程度较重型轻，也较易控制。久治无效者可发生颅内出血。【实验室检查】（一）血象至全血细胞臧少。 （二）骨髓象多部位骨髓增生减低，粒、红系及巨核细胞明显减少且形态大致正常，淋巴细胞、网状细胞及浆细胞等非造血细胞比例明显增高。骨髓小粒无造血细胞，呈空虚状，可见较多脂肪滴。骨髓活检显示造血组织均匀减少，脂肪组织增加。（三）发病机制检查cD4,细胞：cD8'细胞比值减低，TO:Th2型细胞比值增高，cD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和ySTCR+T细胞比例增高，血清IFN-小TNF水平增高；骨髓细胞染色体核型正常，骨髓铁染色示贮铁增多，中性粒细胞碱性磷酸酶染色强阳性;溶血检查均阴性。'【诊断与辨别诊断】（一）诊断1.AA诊断标准①全血细胞减少，网织红细胞百分数＜0.01,淋巴细胞比例增高；②一般无肝、脾肿大；⑧骨髓多部位增生减低，造血细胞减少，非造血细胞比例增高，骨髓小粒空虚。有条件者做骨髓活检，可见造血组织均匀减少；④除外引发全血细胞减少的其他疾病，详见辨别诊断；⑤一般抗贫血医治无效。2.AA分型诊断标准SAA,发病急，贫血进行性加重，严峻感染和出血。血象具有下述三项中两项：①网织红细胞绝对值＜15X10*9/L,②中性粒细胞＜0.5X10*9/L,⑧血小板＜20X10*9/L。骨髓增生普遍重度减低。NSAA指达不到SAA诊断标准的AAO（二）辨别诊断1.与其他类型的再障辨别⑴遗传性AA,如Fanconi贫血（FA）、家族性增生低下性贫血及胰腺功能不全性AA（Schwachm；m—Diamond综合征）等，家族史往往能够提供发生贫血的遗传背景。FA,又称先本性AA,表现为一系或两系或全血细胞减少，可伴发育异样：皮肤色素沉着、骨骼畸形、器官发育不全等。有可能进展为MDS、急性白血病及其他各类肿瘤性疾病。实验室检查可发觉“Fanconi基因"，细胞染色体受丝裂霉素C作用后极易断裂。⑵继发性AA,有明确诱因。各类电离辐射、化学毒物和药物等暴露史对继发性再障诊断相当重要。长期接触x射线、丫射线及放射性核素等可影响DNA的复制，抑制细胞有丝割裂，干扰骨髓细胞生成，使造血干细胞数曷减少。抗肿瘤化疗药物和苯等对骨髓的抑制与剂金相关，是引发继发性再障比较肯定的因素。一些严峻疾病如肾衰竭，败血症和肿瘤浸润骨髓的晚期也可至现AAo 1.与其他全血细胞减少的疾病辨别⑴阵发性睡眠性血红道白尿（PNH）:典型患者有血红道白尿发作，易辨别。不典型者无血红蛋白尿发作，全血细胞减少，骨髓可增生减低，易误诊为AA。但对其随访检查，终能发觉酸溶血实脸（Ham实验）、蛇毒因子溶血实验（CoF、实验）或微呈补体溶血敏感实险（mCLST）阳性。流式细胞仪检测骨髓或外周血细胞膜上的CD5五、CD59表达明显下降。⑵骨髓增生异样综合征（MDS）:MDS的某些亚型有全血细胞减少，网织红细胞有时不高乃至降低，骨髓也可低增生，这些易与AA混淆。但病态造血现象，初期髓系细胞相关抗原（CD13、CD33、CD34）表达增多，造血祖细胞培育集镇增多集落减少，染色体核型异样等有助与AA辨别。⑶自身抗体介导的全血细胞臧少：包括Evans粽合征和免疫相关性全血细胞减少。前者可测及外周成熟血细胞的自身抗体，后者可测及骨髓未成熟血细胞的自身抗体。这两类患者可有全血细胞减少并骨髓增生减低，但外周血网织红细胞或中性粒细胞比例往往不低甚或偏高，骨髓红系细胞比例不低且易见“红系造血岛”，Till:Th2降低（Th2细胞比例增高）、CD5+B细胞比例增高，血清IL4和1L10水平增高，对糖皮质激素和大剂量静脉免疫球蛋白的医治反映较好。（4）急性造血功能停滞：本病常在溶血性贫血或感染发烧的患者中发生，全血细胞尤其是红细胞噱然下降，网织红细胞可降至零，骨髓三系减少，与SAA相似。但骨髓涂片尾部可见庞大原始红细胞，病程至自限性，约1月后可自然恢运。（5）急性白血病（AL）:白细胞减少和低增生性AL因初期肝、脾、淋巴结不肿大，外周两系或三系血细胞减少，易与RA混淆。仔细观察血象及多部位骨髓，可发觉原始粒、单、或原始淋巳细胞明显增多，如能发觉白血病的融合基因对辨别帮忙更大。⑹间变性大细胞淋巴瘤和恶性组织细胞病常有全血细胞减少，可是高热为非感染性，肝、睥、淋巴结肿大，黄疽、出血较重。多部位骨髓检查可找到异样淋巴细胞或组织细胞。【医治】（一）支持医治1.保护办法预防感染，注意饮食及环境卫生，SAA需要保护性隔离；避免出血，避免外伤及猛烈活动；不用对骨髓有损伤作用和抑制血小板功能的药物；必要的心理护理。2.对症医治⑴纠正贫血：通常以为血红蛋白低于60g/L,且患者对贫血耐受较差时，可输注红细胞，但应避免输血过皇。 ⑵控制出血：可用酚磺乙胺（止皿敏），氨基己酸（泌尿生殖系统出血患者禁用）。女性子宫出血可肌注丙酸睾酮。输浓缩血小板对血小板减少引发的严峻出血有效。当血小板输注无效时，可输HLA配型相配的血小板。肝脏疾病如有凝血因子缺乏时应予纠正。⑶控制感染：及时采用经验性广谱抗生素医治，同时取感染部位的分泌物或尿、大便、血液等做细菌培育和药敏实验，药敏实验有结果后应换用敏感的抗生素。长期广谱抗生素医治可诱发真菌感染和肠道菌群失调。真菌感染可用两性霉素B等抗真菌药物。(4)护肝医治：AA常归并肝功能损害，应酌情选用护肝药物。1.免疫抑制医治⑴抗淋巴/胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG):用于SAA。马ALG10~15mg/(kg•d)连用5天或兔ATG3~5mgz(kg-d)连用5天；用药前需做过敏实验，静脉滴注ATG不宜过快，每日剂皇应维持点滴12~16小时，用药进程顶用糖皮质激素防治过敏反映和血清病；可与环抱素(CsA)组成强化免疫抑制方案。⑵环抱素：6mg/(kg・d)左右，疗程一般造长1年。应参照患者的血药浓度、造血功能、T细胞免疫恢宣情形、药物不良反映(如肝、肾功能损害、牙龈增生及消化道反映)等调整用药剂呈和疗程。⑶其他：CD3单克隆抗体、麦考酚吗乙酯(MMF,骁悉)、环磷酰胺、甲泼尼龙等医治SAA。2.促造血医治⑴雄激素：①司坦嘎醇(康力龙)2mg,每日3次；②十一酸睾酮(安雄)40~80mg每日3次；③达那嘎0.2g,每日3次；④丙酸睾酮100m”d肌注。应视药物的作用效果和不良反映，如男性化、肝功能损害等调整疗程及剂量。⑵造血生长因子：特别适用于SAA。重组人粒系集落刺激因子(G—CSF),剂皇为5Pg/(kg-d);重组人红细胞生成素(EPO),常常利用50T00U/(kg-d)。一般在免疫抑制医治SAA后利用，剂量可酌减，维持3个月以上为宜。3.造血干细胞移植对40岁以下、无感染及其他并发症、有适合供体的SAA患者,可考虑造血干细胞移植。【预防】增强劳动和生活环境保护。 【预后】如医治适当，NSAA患者多数可减缓乃至治愈，仅少数进展为SAA型。SAA发病急、病情重、以往病死率极高(>90%)；近10年来，随着医治方式的改良，SAA的预后明显改善、但仍为1/3的患者死于感染和出血。(邵宗鸿)第六章溶血性贫血第一节概述【概念】溶血(hemolysis)是红细胞受到破坏，寿命缩短的进程。当溶血超过骨髓的代偿能力,引发的贫血即为溶血性贫血(hemolyticanemia,HA)。骨髓具有正常造血6〜8倍的代偿能力,溶血发生而骨髓能够代偿时，可无贫血，称为溶血性疾病。[HA的临床分类】按发病机制，HA的临床分类如下：(一)红细胞自身异样所致的HA1.红细胞膜异样⑴遗传性红细胞膜缺点，如遗传性球形细胞增多症、遗传性椭圆形细胞增多症、遗传性棘形细胞增多症、遗传性口形细胞增多症等。⑵取得性血细胞膜糖化肌醇磷脂(GPI)锚连膜蛋白异样，如阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)。2.遗传性红细胞酶缺乏⑴戊糖薜酸途径醒缺点，如葡萄糖6磷酸脱氢酹(G6PD)缺乏症等。(2)无氧糖醇解途径酶缺点，如丙酮酸激缪缺乏症等，另外，核苔代谢酹系、氧化还原衡系等缺点也可致使HA。3.遗传性珠蛋白生成障碍41)珠蛋白肽链结构异样不稳固血红蛋白病，血红蛋白病S、D、E等。52)珠蛋白肢链数是异样地中海贫血。6.血红素异样⑴先本性红细胞叶琳代谢异样如红细胞生成性血叶琳病，按照生成的叶琳种类，又分为原叶琳型、尿口卜啾型和粪口卜啾型。⑵铅中毒影响血红素合成可发生HA0 (二)红细胞外部异样所致的HA1.免疫性HA⑴自身免疫性HA温抗体型或冷抗体型(冷凝集素型、D-L抗体型)；原发性或继发性(如sLE、病毒或药物等)。⑵同种免疫性HA如血型不符的输血反映、新生儿HA等。2.血管性HA⑴微血管病性HA如血栓性血小板减少性紫瘢/溶血尿毒症统合征(TTP/HUS)、弥散性血管内凝血(Die)、败血症等。⑵瓣膜病如钙化性主动脉瓣狭小及人工心瓣膜、血管炎等。(3)血管壁受到反宣挤压如行军性血红蛋白尿。3.生物因素蛇毒、疟疾、黑热病等，4.理化因素大面积烧伤、血浆中渗透压改变和化学因素如苯脐、亚硝酸盐类等中毒，可因引发取得性高铁血红蛋白血症而溶血。第六章溶血性贫血羚【临床表现】急性HA短时刻内在血管内大量溶血。起病急骤，临床表现为严峻的腰背及四肢酸痛，伴头痛、呕吐、寒战，随后高热、面色惨白和血红蛋白尿、黄疸。严峻者出现周围循环衰竭和急性肾衰竭。慢性HA临床表现有贫血、黄疸、脾大。长期高胆红素血症可并发胆石症和肝功能损害。慢性重度HA时，长骨部份的黄髓能够变成红髓。儿童时期骨髓都是红髓,严峻溶血时骨髓腔能够扩大，X摄片示骨皮质变薄，骨骼变形。髓外造血可致肝、脾大。[HA发病机制与实验室检查】(一)红细胞破坏、血红蛋白降解1.血管内溶血血型不合输血、输注低渗溶液或阵发性睡眠性血红道白尿时，溶血主要在血管内发生。受损的红细胞发生溶血，释放游离血红蛋白形成血红蛋白血症。血红蛋白有时可引发。肾小管阻塞、细胞坏死。游离血红蛋白能与血液中的结合珠蛋白相结合。结合体分子呈大，不能通过肾小球排出，由肝细胞从血中清除。未被结合的游离血红蛋白能够从肾小球滤出，形成血红蛋白尿排出体外。部份血红蛋白在近端肾小管被重吸收，在近曲小 管上皮细胞内分解为吓琳、铁及珠蛋白。反使血管内溶血时，铁以铁蛋白或含铁血黄素的形式沉积在上皮细胞内。如近曲小管上皮细胞脱落随尿排出，即形成含铁血黄素尿。血管内溶血进程的实险室检查如下：⑴血清游离血红蛋白血管内溶血时大于4()mg/Lo⑵血清结合珠蛋白血管内溶血时低于0.5g/L0溶血停止约3~4天后，结合珠蛋白才恢恢宜来水平。⑶血红蛋白尿尿常规示隐血阳性，尿蛋白阳性，红细胞阴性。(4)含铁血黄素尿(Rotts实验)：镜检经铁染色的尿沉渣，在脱落上皮细胞内发觉含铁血黄素。主要见于慢性血管内溶血。1.血管外溶血见于遗传性球形细胞增多症和温抗体自身免疫性HA等、起病缓慢。受损红细胞主要在脾脏由单核一巨噬细胞系统吞噬消化，释出的血红蛋白分解为珠蛋白和血红素。珠蛋白被进一步分解利用，血红素则分解为铁和口卜琳。铁可再利用，叶琳则分解为游离胆红素，后者经肝细胞摄取，与葭萄糖醛酸结合形成结合胆红素从胆汁中排出。胆汁中结合胆红素经肠道细菌作用，被还原为粪胆原，大部份随粪便排出。少量粪胆原又被肠道重吸收进入血循环，重吸收的粪胆原多再次通过肝细胞从头随胆汁排泄到肠腔中去，形成“粪胆原的肠肝循环”，小部份粪胆原通过肾随尿排出，称之为尿胆原。巨幼细胞贫血、骨髓增生异样粽合征等因造血有缺点，幼红细胞在成熟前已在骨髓内破坏，称为无效性红细胞生成或原位溶血，可伴有溶血性黄疸，是一种特殊的血管外溶血。血管外溶血的实验室检查如下：⑴血清胆红素：溶血伴有的黄疸称溶血性黄疸，以血清游离胆红素增高为主，结合胆红素少于总胆红素的15%。黄疸的有无除取决于溶血程度外，还与肝处直胆红素的能力有关，因此HA不必然都有黄疸。慢性HA由于长期高胆红素血症致使肝功能损害，可归并肝细胞性黄疸。⑵尿常规：尿胆原增多，呈强阳性，而胆红素阴性。⑶24小时类胆原和尿胆原：血管外溶血时粪胆原和尿胆原排出增多，前者每日排出曷大于40~280mg,数量受腹泻、便秘和抗生素等药物的影响。后者每日排出星大于4mg,但慢性溶血患者尿胆原的呈并非增多，仅在肝功能消退不能处置从肠道重吸收的粪胆原时才会增加。（二J红系代偿性增生循环红细胞减少，可引发骨髓红系代偿性增生。现在外周血网织红细胞比例熠加，可达0.05~0.20o血涂片检查可见有核红细胞，在严峻溶血时尚可见到幼粒细胞。骨髓涂片检查显示骨髓增生，红系比例增高，以中幼和晚幼红细胞为主，粒红比例能够倒置。部份红细胞含有核碎片,如Howell-Jelly小体和Cabot环。 （三）红细胞具有缺点或寿命缩短可通过针对各类HA发病机制的实验室检查来发觉红细胞的缺点（详见以后各节）。红细胞的寿命能够用放射性核素51Cr标记红细胞的方式进行测定。[HA的诊断与辨别诊断】（一）诊断1.详细询问病史了解有无引发ha的物理、机械、化学、感染和输血等红细胞外部因素。如有家族贫血史，则提示遗传性HA的可能。2.有急性或慢性HA的临床表现，实脸室检查有红细胞破坏增多或血红蛋白降解、红系代偿性增生和红细胞缺点寿命缩短三方面实验室检查的依据并有贫血，现在即可诊断HAO3.溶血主要发生在血管内，提示异型输血，.PNH,阵发性冷性血红蛋白尿等HA的可能较大；溶血主要发生在血管外，提示自身免疫性HA,红细胞膜，酹，血红蛋白异样所致的HA机缘较多。4.抗人球道白实验(Coombs实验)阳性者考虑温抗体型自身免疫性HA,并进一步肯定原因。阴性者考虑①Coombs实脸阴性的温抗体型自身免疫性HA;②非自身免疫性的其他溶血性贫血。(二)辨别诊断以下几类临床表现易与HA混淆：①贫血及网织红细胞增多：如失血性、缺铁性或巨幼细胞贫血的恢复初期；②非胆红素尿性黄疸：如家族性非溶血性黄疸(Gilbert综合征等)；③幼粒幼红细胞性贫血伴轻度网织红细胞增多：如骨髓转移瘤等。以上情形虽类似HA,但本质不是溶血，缺乏实验室诊断溶血的三方面的证据，故容易辨别。无效性红细胞生成时兼有贫血及非胆红素尿性黄疸，是一种特殊的血管外溶血，应予注意。第二节遗传性球形细胞增多症【病因和发病机制】遗传性球形细胞增多症(heruditaryspherocytosis)是一种红细胞膜异样的遗传性溶血性贫血(HA)。系常染色体显性遗传，有8号染色体短臂缺失。患者红细胞膜骨架蛋白有异样,引发红细胞膜通透性增加，钠盐被动性流入细胞内，凹盎形细胞增厚，表面积减少接近球形,变形能力消退。其膜上Ca-Mg-ATP酶受到抑制，钙沉积在膜上，使膜的柔韧性降低。这种球形细胞通过睥脏时极易发生溶血。 【临床表现】2/3为成年发病，贫血、黄疸和脾大为主要I临床表现，轻重程度不一。青少年者生长迟缓并伴有巨睥。感染可加重临床症状。常有胆囊结石(50%),第二是跟以上腿部慢性溃疡，常迁延不愈。另外尚有先本性畸形，如塔形头、鞍状鼻及多指(趾)等。患者可并发再降危象(aplasticcrisis),常为短小病毒(parvovirus)感染或叶酸缺乏所引发。患者表现为发烧、腹痛、呕吐、网织红细胞减少，严峻时全血细胞减少，一般持续10~14天。贫血加重时并非伴黄疸加深。【诊断】①有HA的临床表现和血管外溶血为主的实验室依据(见第一节)；②外周血涂片中胞体小、染色深、中央淡染区消失的球形细胞增多。0%以上)；③Coombs实验阴性，渗透】生脆性实验提示渗透性脆性增加。红细胞的渗透性脆性与红细胞的面积/体积的比值有关,球形红细胞面积/体积的比值缩小，脆性增加，细胞在0.51%~0.72%的盐水中就开始溶血，在0.45%~0.36%时已完全溶血。红细胞于37℃温育24小时后再做渗透性脆性实脸，有助于轻型病例的发觉。据以上三点即可诊断。如伴有常染色体显性遗传的家族史，红细胞膜蛋白电泳或基因检查发觉膜蛋白的缺点，更有利于诊断。应与化学中毒、烧伤、自身免疫性HA等引发的继发性球形细胞增多相辨别。【医治】脾切除对本病有显著疗效。术后球形细胞仍然存在，但数天后黄疸及贫血即可改善。所以诊断一旦肯定，年龄在10岁以上，无手术禁忌证，即可考虑睥切除。溶血或贫血严峻时应加用叶酸，以防叶酸缺乏而加重贫血或诱发再障危象。贫血严峻时需输浓缩红细胞。第三节红细胞葡萄糖一6一磷酸脱氢酶缺乏症葡萄祷-6-礴酸脱氢酹(G6PD)缺乏系临床上最多见的红细胞内戊糖磷酸途径的遗传性缺点，红细胞G6PD缺乏症指因G6PD缺乏所致的HA,全世界患者估呈2亿人以上。土耳其东南部的犹太人发病率晟高(58.2%)。国内广西某些地域(15.7%)、海南岛黎族(13.7%)和云南省傣族多见，淮河以北较少见。【发病机制】突变基因位于X染色体(Xq28),呈伴性不完全显性遗传，男多于女。基因呈侵杂的多态性，可形成多种G6PD缺乏症的变异型。G6PD缺乏症患者一旦受到氧化剂的作用，因G6PD的醒活性减低，还原型烟酰胺腺噫吟二核菩酸磷酸(NADPH)和还原型谷胱甘肽(GSH)等抗氧化损伤物质缺乏，致使高铁血 红素和变性珠蛋白包涵体海因小体(Heinzbody)生成。后者在光学显微镜下为1〜2卜电大小的折光小体，大多散布在红细胞膜上。含有这种小体的红细胞，极易被脾索阻滞而被单核巨噬细胞所吞噬。【实验室检查】(一)高铁血红蛋白还原实验患者血标本加入美蓝时，高铁血红蛋白还原低于正常值(75%),严峻者低于30%。本法简便，适用于过筛实验或群体普查。缺点是有假阳性。(二)红细胞海因小体(Heinzbody)生成实验在所采血中加入乙酰苯腓，37℃温育后再做甲基紫或煌焦油蓝活体染色。G6PD缺乏的红细胞内可见海因小体，计数大于5%有诊断意义。(三)葡萄糖6磷酸脱氢酹(G6PD)活性测定是为靠得住，是主要的诊断依据。溶血顶峰期及恢曳期，雪的活性能够正常或接近正常。通常在急性溶血后2~3个月后复:测能够比较正确地反映患者的G6PD活性。【临床表现、诊断】