群体药代动力学

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1、发布日期栏目标题作者部门正文内容2007-11-01化药药物评价>>综合评价群体药代动力学（译文）康彩练审评四部七室？康彩练审校I.前言本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗效的差异。它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。本指南讨论了什么时候要进行群体药代动力学研究和/或分析;讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎样提供恰当的文件。虽然本行业指南中的内容是

2、针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群体药效学研究和群体毒代动力学研究2。由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的应用感兴趣［1］。在FDA的其他指南文件（包括进行药品临床评价时一般要考虑的问题"（GeneralConsiderationsfortheClinicalEvaluationofDrugs）（FDA77-3040））中和在国际协调会

3、议（ICH）指南（包括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”（E4DoseResponseInformationtoSupportDrugRegistration）和“E/持特殊人群的研究：老年医学"（E7SdiesinSupportofSpecialPopulations:Geriatrics））中，对这个主题制定了参考标准3。这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。1本指南由药品评审和研究中心（CDER）医药政策协调委员会临床药理学部群体药代动力学工作组与食品药品

4、监督管理局生物制品评审和研究中心（CBER）合作编写。本指南文件反映了当前FDA对药品评价中的群体药代动力学的考虑。它不给任何人也不代表任何人创造或赋予任何权力，也不约束FDA或公众。如果其他措施满足适用法令、法规或两者的要求，那么也可采用其他措施。2正在为药代动力学模型和药效学模型单独编写指南。3正在针对儿科药代动力学研究中一般要考虑的问题编写行业指南。II.背景??群体药代动力学是关于个体之间药物浓度变异来源和相关性的研究，这些个体是指按临床上相关剂量接受所关注药物的目标患者人群［2］。患者的某些人口统计学特征、病理生理特征以及治疗方面的特征，比如

5、体重、排泄和代谢功能、以及接受其他治疗，能够有规律地改变剂量-浓度关系。例如，主要由肾脏排除的药物在肾功能衰竭患者中的稳态浓度通常高于它们在接受同样剂量、肾功能正常患者中的稳态浓度。群体药代动力学的目的就是找出那些使剂量-浓度关系发生变化的、可测定的病理生理因素，确定剂量-浓度关系变化的程度，从而在这些变化与临床上有意义的治疗指数改变相关的情况下，能够恰当地调整剂量。在药品开发中使用群体PK方法对获得完整的药代动力学资料提供了可能，不但能从来自研究受试者的相对稀疏的数据获取资料，而且还能从相对密集的数据或从稀疏数据和密集数据的组合获取资料。群体PK方法

6、能够分析来自各种不均衡设计的数据，也能分析因为不能按常用的药代动力学分析方式分析而通常被排除的研究数据，比如从儿科患者和老年患者获取的浓度数据，或在评价剂量或浓度与疗效或安全性之间的关系时所获取的数据。传统药代动力学研究的受试者通常是健康的志愿者或特别挑选的患者，一个组的平均情况（即平均血浆浓度-时间曲线）一直是关注的主要焦点。许多研究将个体之间药代动力学的变异作为一个需要降到最低的因素进行观察，通常是通过复杂的研究设计和对照方案，或通过有严格限制的入选标准/排除标准，将其降到最低事实上，这些资料对在临床应用期间可能会出现的变异至关重要，但是却被这些限

7、制所掩盖。而且，传统药代动力学研究关注单个变量（例如肾功能）的作法，还使其难以研究变量之间的交互作用。与传统的药代动力学评价相反，群体PK方法有以下部分特征或全部特征[3]:l在患者中收集相关的药代动力学资料，这些患者是指那些要用该药治疗的目标人群的代表。l在药品开发和评价期间，找出并测定变异。l通过确定可影响药物药代动力学情况的人口统计因素、病理生理因素、环境因素或与合并用药相关的因素，解释变异。l定量估计患者人群中无法解释的变异的大小。无法解释的（任何）变异的大小非常重要，因为随着无法解释的变异增大，药品的疗效与安全性可能会降低。除个体之间的变异以

8、外，稳态药物浓度的长期平均值在个体之间的典型变化程度也至关重要。浓度可能会因为无法解释的每日或