第八章线粒体疾病的遗传

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1、第八章线粒体疾病的遗传线粒体是真核细胞的能量代谢中心，其内膜上富含呼吸链-氧化磷酸化系统的酶复合体，可通过电子传递和氧化磷酸化生成ATP，为细胞提供进行各种生命活动所需要的能量。大量研究表明，线粒体内含有DNA和转译系统，能够独立进行复制、转录和翻译，是许多人类疾病的重要病因。第一节人类线粒体基因组线粒体DNA（mitochondrialDNA，mtDNA）是独立于细胞核染色体外的又一基因组，被称为人类第25号染色体，遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。mtDNA分子量小，结构简单，进化速度快，无组织特异性，具有特殊的结构特征、遗传特征和重要功能

2、，而且在细胞中含量丰富（几乎每个人体细胞中都含有数以百计的线粒体，一个线粒体内有2～10个拷贝的DNA），易于纯化，是研究基因结构和表达、调控的良好模型，在人类学、发育生物学、分子生物学、临床医学、法医学等领域受到广泛的重视，并取得令人瞩目的成就。1981年，Anderson等人完成了人类线粒体基因组的全部核苷酸序列的测定。mtDNA所含信息量小，在呼吸链-氧化磷酸化系统的80多种蛋白质亚基中，mtDNA仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA（nuclearDNA，nDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式

3、进入线粒体。此外，mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸化酶系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制（图8-1），nDNA与mtDNA基因突变均可导致线粒体中蛋白质合成受阻，细胞能量代谢缺陷。12图8-1mtDNA与nDNA的协同作用一、线粒体基因组的结构线粒体基因组全长16569bp，不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链，重链（H链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧啶。mtDNA分为

4、编码区与非编码区，编码区为保守序列，不同种系间75%的核苷酸具同源性，此区包括37个基因：2个基因编码线粒体核糖体的rRNA（16S、12S），22个基因编码线粒体中的tRNA，可满足线粒体蛋白质翻译中所有密码子的需要，13个基因编码与线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）有关的蛋白质，其中3个为构成细胞色素c氧化酶（COX）复合体（复合体Ⅳ）催化活性中心的亚单位（COXⅠ、COXⅡ和COXⅢ），这三个亚基与细菌细胞色素c氧化酶是相似的，其序列在进化过程中是高度保守的；还有2个为ATP合酶复合体（复合体Ⅴ）F0部分的2个亚基（A6和A8）；7个为NADH-CoQ

5、还原酶复合体（复合体Ⅰ）的亚基（ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和ND6）；还有1个编码的结构蛋白质为CoQH2-细胞色素c还原酶复合体（复合体Ⅲ）中细胞色素b的亚基。13个mRNA基因序列都以ATG（甲硫氨酸）为起始密码，长度均大于编码50个氨基酸多肽所必需的长度。线粒体基因组各基因之间排列极为紧凑，部分区域还出现重叠，即前一个基因的最后一段碱基与下一个基因的第一段碱基相衔接，利用率极高。并有终止密码结构，长度均超过可编码50个氨基酸多肽所必需的长度，无启动子和内含子，缺少终止密码子，仅以U或UA结尾。基因间隔区只有87bp，占mtDNA

6、总长度的的0.5%。因而，mtDNA任何区域的突变都可能导致线粒体氧化磷酸化功能的病理性改变。mtDNA有两段非编码区，一是控制区（control-region，CR）12，又称D环区（displacementloopregion，D-loop），另一个是L链复制起始区。D环区位于双链3´端，多为串联重复序列。D环区由1122bp组成（图8-2），与mtDNA的复制及转录有关，包含H链复制的起始点（OH）、H链和L链转录的启动子（PH1、PH2、PL）以及4个保守序列（分别在213～235、299～315、346～363bp和终止区16147～16172b

7、p）。图8-2线粒体基因组mtDNA突变率极高，多态现象比较普遍，两个无关个体的mtDNA中碱基变化率可达3%，尤其D环区是线粒体基因组中进化速度最快的DNA序列，极少有同源性，而且参与的碱基数目不等，其16024nt～16365nt（nt：核苷酸）及73nt～340nt两个区域为多态性高发区，分别称为高变区Ⅰ（hypervariableregionⅠ，HVⅠ）及高变区Ⅱ（hypervariableregionⅡ，HVⅡ），这两个区域的高度多态性导致了个体间的高度差异，适用于群体遗传学研究，如生物进化、种族迁移、亲缘关系鉴定等。二、线粒体DNA的复制mtD

8、NA可进行半保留复制，其H链复制的起始点（OH）与L链复制起始点（