支持国内新药研发及临床申报的药代动力学研究

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1、LabTestingDivision支持国内新药研发及临床申报的药代动力学研究沈良博士高级主任，药性评价部LabTestingDivisionCFDADMPK相关指导原则药物非临床药代动力学研究技术指导原则（2014-05-13颁布）药物相互作用研究指导原则（2012-05-15颁布）药物代谢产物安全性试验技术指导原则（2012-05-15颁布）健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则（2012-05-15颁布）化学药物临床药代动力学研究技术指导原则（2007-08-23颁布）2LabTestingDivision符合CFDAIN

2、D申报要求的DMPK实验设计分析方法•大鼠血浆，组织与排泄物样品分析方法的开发与验证•大动物血浆样品分析方法的开发与验证体外研究•体外吸收模型实验•血浆蛋白结合率实验•肝微粒体稳定性实验•肝微粒体和肝细胞代谢产物鉴定实验•细胞色素酶抑制与诱导实验•细胞色素酶表型研究•转运体底物及抑制实验体内研究•大鼠单次及多次重复给药药代动力学实验•大鼠单次口服后组织分布实验•大鼠单次口服后胆汁粪尿排泄实验•大动物单次及多次重复给药药代动力学实验•体内样品代谢产物鉴定实验3LabTestingDivision药明康德药性评价部全球运营南京，中国（物质平衡、代谢产物结构鉴

3、定）新泽西，美国（ADME、啮齿类药物代谢动力学、定量全身放射自显影）苏州，中国测试事业部上海（DMPK总部）（大动物药物代谢动力学其它药明康德分部和药效学）（体外ADME、代谢产物结构鉴定、啮齿类药物代谢动力学和药效学、物质平衡,生物分析）4LabTestingDivision药性评价部中国区简介400员工>50%博士/硕士上海-苏州-南京:动物房经过国际实验动物评估认证管理委员会（AAALAC）的认证自2006年起全球客户数量超过300个2016年：约8000项体内和100,000项体外实验2016年：52个新药申报项目30多个风险共享合作伙

4、伴，更多项目正在洽谈中药物发现阶段：与化学和生物学部门协同整合，有效推动先导化合物选择药物开发阶段：与毒理学和GLP-生物分析部门协同整合，协助客户的新药申报5LabTestingDivision体外药代动力学渗透性•PAMPA,Caco-2,MDCK吸收转运体•OATP1B1/3,OAT1/3,OCT2,MDRs,BCRP红细胞/血浆分布分布血浆蛋白结合•平衡透析、超速离心等技术基质稳定性•组织、血浆、模拟肠液、模拟胃液、缓冲液等代谢稳定性•多种属微粒体、S9、肝细胞、细胞色素P450代谢表型代谢代谢物鉴定•结构鉴定•直接抑制（DI）和时间依赖性抑制（T

5、DI）、Ki/Kinact、酶细胞色素P450抑制/诱导活及mRNA预测酶诱导6LabTestingDivision体内药代动力学小鼠•CD1,C57BL/6,BALB/c,Pgp-KO等大鼠•HW,SD,Pgp-KO等物种犬类•比格犬非人灵长类•食蟹猴和恒河猴其他•仓鼠、沙鼠、兔、豚鼠、小型猪啮齿类•静脉、口服、皮下、气管、输液（十二指肠内，经门静脉或其他静脉）等给药犬类和非人灵长类•静脉、口服、肌内、皮下、胃肠道区域、舌下、口腔和牙龈等制剂分析•高效液相色谱/紫外检测和液质联用仪啮齿类•颈动脉、颈静脉、胆管插管、门静脉、十二指肠、淋巴管、双插管等手术犬类和

6、非人灵长类•颈动脉、颈静脉、胆管插管、脑室、小脑延髓池、十二指肠和胸导管插管等7LabTestingDivision代谢产物鉴定及14C/3H物料平衡研究潜在代谢产物鉴定体外:肝微粒体、S9以及肝细胞体外原位实验体系：大鼠肝脏灌注体内：血浆、胆汁（胆管插管动物）、尿液、粪便和肝脏组织匀浆使用沃特世XevoG2Q-TOF高分辨质谱与超高效液相色谱系统（非放射性）,LTQOrbitrap和API4000串联四级杆线性离子阱质谱-高效液相色谱与超高效液相色谱系统分析核磁共振结构鉴定由化学部门对分离和纯化获得的代谢产物进行结构鉴定14C-标记研究与化学部门

7、合作完成14C标记药物合成排泄途径研究：使用胆管插管手术大鼠和正常大鼠进行研究大鼠及犬物料平衡研究：采集组织后进行样品匀浆，氧化以及液闪分析活性代谢物和中间代谢产物捕获研究(谷胱甘肽或者氰化物)及血浆蛋白结合人的吸收代谢排泄8LabTestingDivision非GLP标准的生物分析概况经验丰富的生物样品分析研究团队>76员工行业标杆的液相色谱二级质谱联用平台•API4000,5500和6500；12台专用于体外研究，16台用于体内研究•14台Waters超高效液相色谱，>24台Agilent或Shimadzu高效液相色谱•9CTC/DLW,5GI

8、LSON,1ADDA自动进样器高质量服