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1、新药药代动力学研究北京大学医学部基础医学院药理系楼雅卿新药药代动力学研究药理学(Pharmacology)药效学(Pharmacodynamics)(药理作用、作用机制和毒、副作用)药代动力学(Pharmacokinetics)(药物吸收、分布、代谢和排泄,ADME).新药药代动力学研究非血管途径给药---吸收过程
2、血管给药----进入血液循环--分布和消除
3、(代谢,排泄)进入药物作用部位及其他组织
4、临床药理效应或毒性反应新药研究、开发及上市的药代动力学研究1.非临床(动物)的药代研究:*先导化
5、合物药代研究.(筛选)*入选化合物的药代研究.2.临床药代动力学研究*I期临床药代动力学研究.(以正常受试者为试验对象)*II、III及IV临床药代动力学研究(包括特殊人群、病人为试验对象)新药药代动力学研究1.化学药物临床前药代动力学研究技术指导原则(试行).2.速释、缓释、控释制剂临床前药代动力学研究指导原则(试行).3.新生物制品临床前药代动力学技术指导原则(试行).4.化学药物临床药代动力学研究技术指导原则(试行).5.化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(试行).6.
6、新生物制品临床药代动力学研究指导原则(试行).新药早期(先导化物)研究:1.有效性：选择作用。2.安全性:*肝毒性。*三致试验。*Q-Tc不利影响-心脏毒性。3.药代研究:*吸收试验-Coca-2细胞通透性试验或整体动物试验。*P-糖蛋白转运-药物吸收、分布和排泄相关。*药物代谢:新药早期药代研究1.采用肝微粒体、肝细胞或肝灌流法研究药物代谢途径和药酶.2.P450酶系统及及亚型分析.3.整体动物试验.4.计算机模拟代谢物分析.临床前（动物）药代动力学研究目的：探讨新药在动物体内的规律和特点。2
7、为新药研制和开发前景提供信息。3为临床试验设计提供依据。进行临床前药代动力学的基本要求1.试验目的明确.2.分析方法可靠.3.试验设计合理.4.试验数据科学、全面、能满足新药评价要求.5.实事求是总结分析试验结果,作出客观的评价.建立分析方法。血药浓度经时变化:*单剂量给药试验。*多剂量给药试验等。药物吸收。蛋白结合率:求结合型/非结合型药物比值。组织分布。排泄试验:药物从尿、粪便和胆汁排泄。研究内容:7.药物生物转化（代谢）:*代谢部位。*代谢方式(途径)。*药物代谢酶。*代谢产物。8.细胞色
8、素P450酶(CYP)抑制和诱导作用。9.可能发生的药物相互作用。研究内容:药品注册中临床前药代研究的技术要求:常用的药物含量分析方法1.色谱法:1)高压液相色谱法(HPLC)HPLC-UVHPLC-FHPLC-ECDHPLC-MSn(LC-MSn)2)气相色谱法(GC)GC-FIDGC-NPDGC-ECDGC-MS2.免疫法:放射免疫法(RIA)酶免疫法(EMIT,ELISA等)萤光免疫法(FIA)萤光偏振免疫法(FPIA)3.生物测定法:*微生物测定法*靶酶或靶细胞测定法4.放射性同位素示踪
9、法:3H-,14C-,125I-,131I-5.稳定同位素示踪法:2H-,13C-,15N-,18O-等。常用的药物含量分析方法分析方法学研究的考察1.特异性:证明测定的物质为原形药物或其活性代谢,能排除内源性及其他外源性物质的干扰。2.灵敏度:用最低检测浓度(LLOQ)表示。通常为标准曲线的最小浓度,要求能测出3-5个消除t1/2或Cmax的1/10或1/20的血药浓度。3.标准曲线制备:至少包括5个药物浓度点,应能覆盖生物样品的浓度范围,不得外推。提供标准曲线性方程式和相关系数(r>0.99
10、)。测定不同生物样品时应提供不同生物样品的药物标淮曲线。4.精确度:方法回收率表示。选择高、中、低三个浓度。回收率在80-120%范围内。5.精密度:用相对标准误差(RSD)表示。选择高、中、低三个浓度,求日内和日间精密度,应<10-20%。6.样品稳定性。7.质控。对分析方法学研究考察试验药品1.药品的正式名称.2.药品的纯度、批号和来源.3.保存条件.4.试验用药品的配制方法,应和药效学及毒理学试验一致.试验动物选择*两种动物:小鼠、大鼠或兔,beagle犬或猴等。*口服药物试验不选用家兔。
11、*选用动物应与药效及毒理试验一致。*最好选用一种能多次采取血样,制成药-时曲线的动物.*试验动物数,每个时间点不少于5个数据,雌雄各半.*生物制品试验应选能产生相应活性动物或与人源蛋白同源性高的动物,如猴,相应转基因动物等。血药浓度经时变化试验目的和内容目的:探讨药物吸收,分布和消除的动力学规律和特点。试验内容:*单剂量给药。*多剂量给药。*口服药物的绝对生物利用度。*进食对口服药物吸收的影响。*性别因素的影响。剂量的确定和给药途径1.高、中、低三种剂量:*主要参考动物药效学和毒理试验剂量(ED
