硝酸酯类药物的合理应用

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1、硝酸酯类药物的合理应用阜外医院心内科罗晓亮硝酸酯的历史和在临床医学中的应用硝酸酯类药物的代谢Ø硝酸酯类药的血管扩张作用是由其血管代谢为一氧化氮（NO）所产生硝酸酯类药物的代谢硝酸酯类药产生的NO与EDRF不同硝酸酯产生的NOEDRFØ外源性Ø内源性Ø在冠心病中增加活性Ø在冠心病中释放减少Ø具有全身作用Ø局部性作用Ø有长期血液循环影响Ø对循环的影响短暂Ø有耐药性Ø未证明有耐药性硝酸酯类药物的活化途径-1Ø低剂量的硝酸酯类药物活化时细胞线粒体内的醛脱氢酶-2（aldehydedehydrogenase-2，ALDH-2）Ø其中NOx或S-亚硝基硫醇作为活性中

2、间介质激活可溶性鸟苷酸环化酶（solubleguanylylcyclase,sGC）而引发生物学效应硝酸酯类药物的活化途径-2Ø高剂量硝酸酯类药物活化时需通过细胞色素P450代谢产生引起血管活性作用的中间介质硝酸酯类药物的活化途径-3Ø在非酶途径中，低分子量的巯基化合物直接与硝酸酯类的相互作用也是该类药物生物转化的重要途径硝酸酯类药物的失活途径Ø主要通过谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽-S-转移酶代谢完成Ø所产生的代谢产物包括无机亚硝酸盐、无机硝酸盐、硝基甘油硝酸酯类药的作用机制Ø血流再分布-前负荷下降1Ø冠状血管扩张1，优先增加灌注减少区的血流量Ø抑制血小板活

3、性2，抗血栓作用Ø细胞水平的作用机制，NO和S-亚硝酸巯基化合物1.JonathanAbrams:ArchInternMedVol155(4),Feb27,1995p.357-642.JonathanAbrams:AmJCardiol1992Sep24;70(8):30B-42B硝酸酯扩血管的剂量依赖性Ø很小剂量（0.5µg/kg/min)：扩VLV前后负荷LVEDPØ小剂量（1~2µg/kg/min)：扩冠脉侧枝循环冠脉血流Ø中剂量（5µg/kg/min)：扩张动脉传导血管LV后负荷（如冠脉）Ø大剂量（20µg/kg/min)：扩张动脉

4、外周阻力，BP硝酸酯类药物临床应用的适应症Ø冠心病急性冠脉综合征慢性稳定型心绞痛无症状性心肌缺血在PCI手术中的应用Ø心力衰竭急性心力衰竭慢性心力衰竭Ø高血压危象和围手术期高血压硝酸酯类药物临床应用的禁忌症Ø硝酸酯类药过敏Ø严重低血压（收缩压﹤90mmHg）Ø限制性心肌病Ø急性下壁伴右室心肌梗死Ø心包填塞及缩窄性心包炎Ø肥厚性梗阻型心肌病Ø重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄Ø已使用磷酸二酯酶抑制剂（西地那非等）Ø颅内压增高以下情况慎用硝酸酯类药物Ø循环低灌注状态Ø心室率﹤50次/分，或﹥110次/分Ø青光眼Ø肺心病合并动脉低氧血症Ø重度贫血硝酸酯类药的耐药性（

5、一）巯基耗竭学说Ø多项离体实验的支持Ø补充N-乙酰半胱氨酸（NAC）或蛋氨酸（细胞内巯基供体），在一定程度上改善NTG的耐药Ø近年来相反意见，在硝酸酯耐药的Wistar大鼠，血浆和血管壁组织匀浆中巯基含量与未耐药组比较无显著差异硝酸酯类药的耐药性（二）神经激素激活学说Ø由于压力反射器作用，神经内分泌系统激活,交感缩血管活性物质如肾素（PRA）、血管紧张素II（AII）、儿茶酚胺（CA），加压素（AVP）等释放增加，反向调节机体对硝酸酯的反应，产生耐药性Ø发现神经激素激活时间主要在持续应用NTG后24-48h内，而冠脉对NTG的反应几乎丧失的时间是在持续应

6、用NTG72h后，呈非线性关系硝酸酯类药的耐药性（三）血管对多种缩血管活性物质敏感性增高学说（内皮功能障碍）Ø离体主动脉环不仅对交感神经递质敏感性增加，对5-羟色胺（5-HT）、NE和AII敏感性也增加Ø在NTG耐药性的VSMC中存在大量的ET-1和BigET，ET能增强离体主动脉血管环对5-HT，AII和NE的敏感性，导致NTG耐药的血管环对其反应性下降硝酸酯类药的耐药性(四)氧化应激学说Ø长期反复应用硝酸酯类药物会使血管组织活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）的生成增加，造成氧化应激ØO2-是一种经典的NO灭活物，它能和NO迅

7、速生成过氧亚硝基阴离子（ONOO-），ONOO-是一种介导产生细胞毒性的高反应物质，可引起多种组织的脂质过氧化损伤(四)氧化应激学说(图示)硝酸酯类药的耐药性（五）血管内容量扩张学说Ø可能继发于持续性毛细血管后静脉扩张，液体由血管外转移至血管内是血浆容量增加的原因Ø根据Startling定律，血浆容量扩张将降低NTG对心脏前负荷作用，出现NTG耐药Ø与利尿剂合用，则可部分避免NTG产生耐药硝酸酯类药的耐药性（六）可溶性GC敏感性降低ØNO是维持血管基本张力的主要调节剂，但需激活GC，增加VSMC的cGMP含量，松弛平滑肌Ø当GC敏感性降低时，生成cGMP

8、减少，胞浆内游离钙离子浓度增加，使硝酸酯类药产生耐药性硝酸酯类药的合理使用（一）