临床试验中自适应设计的样本量再估计方法

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1、万方数据也国里生缝灶2Q丛生12旦釜釜§卷星§塑临床试验中自适应设计的样本量再估计方法*于蓑蓑1薛富波2王素珍2李蝉娟2瑟结来2△临床试验酶样本量大小避常取决于至类错误概率0／、lI类错误概率卢、临床有意义的处理差别毋以及主要评价指标的变异程度盯等因素。谯试验设计的初始阶段，除l类错误概率窿、II类错误概率廖可以指定以外，处理差别艿以及主要评价指标的变异程度口一般是未知的。对于它嬲的话计往往基于以往的文献或一个小型的预试验，而这种估算结果往往会与实际情况存在较大的偏差从而导致在试验设计阶段样本量信算鳃不准确。样本爨的过高估计将会导致研究成本和暴露于危险性处

2、理的受试者数量增加以及研究周期的延长；样本爨鳇过低售诗又会笈得该样本量达不裂预期的检验效能，以鬣于因为得到的假阴性结果而导致整个试验的失败。在试验过程孛的备个阶段(期中分街点)，对样本量进行再估计的设想主要是源于研究者对于试验之初的方差、处理效应、入选模式以及受试纛的依从性方面感到不确定，而这些不确定的因素与试验的检验效能都是密切相关的。因此研究者希望在试验过程中，利用试验的翦期所得资鞲偿意来更耨初始的参数德计，并在需要的情况下进行样本量的重新估算以保证以足够的检验效能使研究目标得以实现。铡如在试验开始时对予艿的估计过于乐观，而依据目前所得的信息，疗效差值

3、小于艿，如果按照最初设计的样本量很可能得不出显著性结果。然瑟，碍瓣酚疗效差璧$”虽然夺予艿，但这种差别依然存在临床价值，此时宜根据艿。重新计算总的撵本量并确定所鬻要分配到各个阶段的样本量。有关学者指出，以样本爨重新估算(samplesizere—estimation，SSR)为特征的自适应设计与成组序贯设计豹设诗惑想有所不同，通过戮下懿镶子来进一步说明二者的区别⋯：假定有一平行对照临床试验，试验之初对乎临床有意义的处理差剐艿估计在(2，4】区闻范爵肉，在其他各项参数相同的情况下(如均为口=0．05，1～届=0．90)，当艿=2时，傣算得每组所需样本量为10

4、51；当毋=4时，估算得每组所需样本量为263。由此不难理解，若试验设计开始时取2，则需要预先设计很大样*：阕家自然科学基金资助项目(项目编号：30671823)1。渗豢军区慧暇鲵病寨统馥室(250031)2。第四军医大学疆防医学系卫生统诤学教研室(7l∞32>△通讯作者：夏结来，Email；medsmt@fmmu．edu．cIl·657·本量；若试验设计牙始时取4，则有可熊会医为实际艿。<4而达不到预期检验效能从而得出假阴性结果。对于上述试验，成组序贯设计往往以最大的样本量为基数开展试验，如暴可能的话，通过试验过程有效／无效中止原则来早期中止试骏；自适应

5、设计往往以最小的样本量为基数来开始试验，如果需要的话，通过期中分析结果进行样本量再估计。也就是说前者设计发现较小的差异艿=2，如果期中分析时发现艿>2，满跫早期中韭试验的界限，戴早期中止试验，跌两节约样本量；后者设计发现较大的差别艿=4，如果期中分析结果显示艿’<4，还有枧会重新计算榉本量。邈此可见，成组序贯没计与自适应设计的样本量再估计实施期中分析的目的不同：前者旨在早期中止试验，而后者旨在通过纠菇参数之初的估计误差双甄挽救试验。综合文献中对于样本量再估计的各种方法，按照是否需要揭盲可分为鼹种，即盲态估计、揭盲估计；按照估计所依据的指标可分为长期信息估计

6、、短期一长期信息相结合的估计。下面分别作简单介绍。言态估计样本量的盲态估计(blindedsamplesizereassess—ment)是指在第一阶段受试者信息已获取但是处理分配尚不知道，即在未进行揭盲情况下进行的估计，此估计主要是蒎据予主要评绘指标的方差薅进行{2-4】。以两阶段的自适应设计为例：假定X～N(0，0．2)且y～N(艿，寸2)，x与y分别代表对照组与试验组主要疗效指标变量。对于检验假设Ho：艿=0，Hl：参=艿‘；1一口=0．90；初始的样本量计算依据于所要求的检验效能及方差拶l(对予总体方差萨2的饿计值)。假定ri01／2为初始设计的第

7、一阶段每组样本璧，n02／2为第二阶段每组样本量，no2雄ol十靠02。警第一阶段雄01个受试者完成试验，此时估计方差为萨i，通常情况下，需要事先定义个一个常数A(例如爻一1．33)，如栗拶；>天葶；，受l认为此时的信计值与试验之初的估计值相差足够大以至于需要重新计算样本量。若需要增加的样本量记为翘A，可以用如下公式计算瓣A=min(co，(萨；／∥{一1))×撑o，这里酶甜是一个常数，是为了限制最大样本量而设定的，那么最终需要总的榉本量势，l=瓣o+嚣矗。毋庸置疑，当试验进行到第一阶段结束，研究者会万方数据·658·获得比试验设计之初更多的信息。许多模拟

8、试验证实如果在数据揭盲之前依据方差对样本量进行调整，对予I类错误的