nrf2对nafld模式小鼠脂质代谢与有关基因表达影响

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1、Nrf2对NAFLD模式小鼠脂质代谢与有关基因表达影响1引言1.1非酒精性脂肪肝概述自1958年被独立命名以来，随着人民生活方式的改变，饮食结构的不合理，使得肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病及高血脂症与NAFLD密切相关。如今在许多发达和发展中国家NAFLD已成为肝脏疾病最常见的形式，其发病率也呈明显上升趋势。NAFLD的主要病理变化随病程的进展可分为单纯性脂肪肝（Simplefattyliver,SFL）及由其演变而来的脂肪性肝炎（Nonalcoholicsteato-hepatitis,NASH）和非酒精性脂肪肝

2、纤维化/肝硬化三种类型[1]。虽然脂肪肝被认为是一种良性疾病，但其病变却不是静止的，许多慢性肝脏疾病的早期阶段都是由于非酒精性脂肪肝引起的。若在脂肪肝发病的初期阶段，未对其有足够的重视或治疗不及时，它可在短期内逐步发展为炎症细胞浸润、坏死、纤维化对肝脏造成严重损害，更甚者可能发展为肝硬化甚至会引发肝脏细胞癌变[2]。因此，脂肪肝的早期发现与治疗目前已成为医学关注与研究的焦点。NAFLD常伴有肥胖及胰岛素抵抗的发生，但其明确的发病机理尚不完全清楚，目前被广泛接受的是Day和James两位科学家提出的二次打击学说

3、[3]。该学说认为，以胰岛素抵抗和脂质代谢异常造成的肝脏脂质堆积为初次打击，虽然初次打击并不会直接导致肝硬化的发生，但会使肝脏受到二次打击刺激时的敏感性增加，使肝脏对氧化应激和脂质过氧化的反应加剧，从而引发肝脏炎症、坏死甚至是纤维化、肝硬化。胰岛素抵抗是指机体相应靶组织对胰岛素的敏感性降低、反应性减慢，胰岛素可促进葡萄糖的摄取和利用，发生IR时胰岛素这一作用会被减弱，使外周组织对脂肪分解作用及肝脏对脂肪酸的摄入作用增强的生物学效应。多种原因均可导致IR，如肥胖、炎症、Ⅱ型糖尿病、肝脏细胞脂质堆积等。研究发现N

4、AFLD的发生与胰岛素抵抗并存[4]，且IR的严重程度与NAFLD的病情进展具有相关性。胰岛素抵抗可减弱胰岛素对脂质代谢的调节作用，增强脂肪组织的分解能力，促使血液中游离脂肪酸含量增加，大量增加的脂肪酸经门静脉到达肝脏，超出了肝细胞的正常代谢能力，造成了肝脏细胞内脂肪酸的沉积。此外，循环系统中增加的游离脂肪酸又抑制了胰岛素信号的转导及胰岛素的清除，导致高胰岛素血症的发生，而高胰岛素血症又使糖降解增加、脂肪酸合成增加，这些代谢的异常均可能导致脂质代谢紊乱，使脂肪在肝细胞中蓄积，肝细胞负荷加重，使IR进一步加重如

5、此恶性循环[5]。NAFLD发生过程中伴有一系列调节因子表达的变化，各种因子在脂肪肝发生过程中都发挥重要作用，脂肪性肝炎的产生、肝细胞发生脂肪变性、肝脏纤维化甚至肝硬化大发生都与细胞因子（cytokine,CK）有着密切的联系。导致肝脏疾病的CK有很多，如TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-18等，此外瘦素、细胞性内毒素、脂联素等均可加速脂肪性肝炎及肝脏纤维化的进程，在脂肪肝病发病机制中起重要作用[9]。肿瘤坏死因子-α（Tumornecrosisfactor-&alpha

6、;,TNF-α）在介导肝细胞损伤的致炎因子网络中处于中心地位，可导致体内炎症反应失衡[10]。多种细胞如巨噬细胞、脂肪细胞、中性粒细胞等均可在内毒素、病毒、免疫复合物等多种物质的诱导下分泌产生TNF-α，而肝脏是其重要的靶器官。在肝损伤初期TNF-α即开始表达，可通过激活核转录因子触发其他细胞因子的分泌，体内炎症反应进一步失衡，ROS产生增加，并直接损伤肝窦内皮细胞，加重炎症反应及肝损伤[11]。NAFLD的进展可能与肿瘤坏死因子基因多态性有关，在TNF-α作用

7、下体内的炎症反应失衡、机体对胰岛素敏感性降低、糖脂代谢功能受到影响均会参与到NAFLD的发病进程当中。1.2影响脂质代谢的主要相关基因在NAFLD疾病发展过程中，脂质在肝脏内的蓄积尤其是甘油三酯的蓄积，已经得到动力学研究的证实，并指出甘油三酯和未酯化的脂肪酸在肝脏内的蓄积对NAFLD疾病的治疗可能会产生直接影响[12]；也有研究表明，在NAFLD中脂质代谢相关基因的表达水平的改变会增加脂肪酸的合成[13]。因此，理清脂质代谢相关基因在NAFLD发展过程中的表达情况，对了解NAFLD的发病机制是十分有必要的。1

8、.2.1过氧化物酶增值活化受体近年来，PPARs在脂质代谢中的作用受到越来越多人的关注，PPARs基因主要通过对脂肪酸β氧化的调节来影响细胞内的脂质代谢。PPARs一旦被其相应的配体激活，便可调控各种生理学功能(包括脂质代谢、葡萄糖内环境稳定、炎症、细胞增殖与分化等)相关基因的转录[14]。PPARα可被多不饱和脂肪酸以及贝特类降脂药激活，主要在脂肪酸氧化的器官内表达，它的活化