sirt1基因调控与胰岛素抵抗的关系研究进展

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1、SIRT1基因调控与胰岛素抵抗的关系研究进展【关键词】胰岛素抵抗；2型糖尿病；SIRT1；信号传导　　胰岛素抵抗（IR）和持续高胰岛素血症成为2型糖尿病(T2DM)的显著标志，糖类和脂类代谢途径的异常调节将改变细胞内环境和系统代谢水平，使细胞对激素和营养信号的依赖性加强。慢性炎症和慢性氧化应激导致的自由基产物额外增加了这些疾病的复杂病理过程。　　去乙酰化酶（SIRT1）参与糖代谢和胰岛素分泌过程，SIRT1基因沉默或蛋白抑制导致SIRT1下调可以诱导IR，增加SIRT1的表达尤其是在IR的情况下，可以促进胰岛素的敏感性，白藜芦醇（2.5mg/kg/d）作为SIRT1的激活剂可以在体外

2、条件下增强胰岛素敏感性和在整体条件下减少喂饲高脂肪引起的IR，寻找SIRT1改善IR的路径是解决IR和T2DM的关键〔1〕，肝脏SIRT1基因敲除或应用SIRT1的抑制剂破坏SIRT1活性，增加环腺苷酸反应元件结合蛋白（CREB）活性调节转导子（TORC）2活性，葡萄糖输出增加，而暴露在SIRT1促进剂时，则可以减少葡萄糖输出〔2〕。　　最近的假设提出，增加细胞间的脂质水平和降低脂肪酸在组织如肝脏和骨骼肌细胞的线粒体呼吸链β氧化可能诱导IR和T2DM,这个代谢缺陷可以导致非酒精性脂肪肝疾病。当前胃蛋白酶原C（PGC）1α/SIRT1在脂质和葡萄糖代谢的双重效果比较，难以预测两者在糖

3、尿病中的药理活性究竟如何，在正常胰岛素敏感状态，激素能够有效抑制PGC1α葡萄糖异生基因的活性，导致小鼠应用白藜芦醇增加胰岛素的敏感性和保持小鼠体内正常血糖水平相一致，可以使小鼠在几种组织中线粒体功能供应以及与增长寿命相关基因的其他代谢发生改变〔3〕。　　在SIRT1基因敲除和能量限制时，SIRT1转基因后也可以直接增高胰岛素的敏感性〔4〕,在下丘脑，SIRT1与PGC1α可能与控制饮食有着直接关系,但目前机理尚不可知。在β细胞系通过siRNA作用减少SIRT1的表达，提高了解耦联蛋白（UCP）2水平使胰岛素分泌水平下降。葡萄糖刺激后，UCP2上调与细胞无法增加ATP水平有关。通

4、过减少SIRT1，细胞内UCP2的敲除恢复了胰岛素分泌的能力，表明UCP2导致受葡萄糖刺激的胰岛素分泌的缺陷,SIRT1基因敲除鼠呈现构成性高UCP2表达,结果表明，SIRT1在β细胞调节UCP2来影响胰岛素分泌是一个重要的信号传导途径〔5〕，缺少SIRT1的β细胞不对葡萄糖的波动产生反应，在其他组织的氧化应激状态下释放胰岛素，保护了SIRT1对PGC1α的有效作用。　　SIRT1在棕色脂肪细胞中通过增加非耦联呼吸作用为治疗代谢性疾病提供了可行性，棕色脂肪产热活性靶向性治疗的可行性将是一个新的转折〔6〕，因此，鉴别其他基因和PGC1α/SIRT1复合物的上游和下游信号，可提供关于

5、这些疾病的全新的观点〔7〕。白藜芦醇作为SIRT1的激活剂，在低等生物和小鼠高脂肪饮食的能量限制模拟抗衰老的作用中具有改善IR的作用，增加线粒体的含量和延长生命。但一些效果比白藜芦醇作用要强1000倍但化学结构可能完全不相关的小分子物质得到鉴别，这些化合物能够与SIRT1的底物复合物变构区域的催化结构域的氨基酸残基结合，并且对于乙酰化的底物具有较低米氏常数，这些化合物可以改善胰岛素的敏感性，降低血中的葡萄糖和增加线粒体含量。用大鼠高胰岛素血症的血箝实验研究显示，SIRT1的激活剂能够改善全身血糖的内环境平衡和脂肪组织、骨骼肌和肝脏中胰岛素敏感性,因此，SIRT1的激活作用可能成为全新

6、的有关衰老和IR方面疾病的治疗途径〔8，9〕。　　Ota等发现新型磷酸二酯酶3（PDE3）抑制剂西洛他唑（Cilostazol）可以通过cAMP/蛋白激酶A（PKA）和胰岛素原（PI）3K/苏氨酸激酶（Akt）依赖途径诱导eNOS的1177位丝氨酸残基磷酸化从而激活eNOS，导致NO(nitricoxide)产生增加。NO可以增强SIRT1mRNA和蛋白的表达，然而这种分子机制仍然还不清楚，且SIRT1依次可以通过在钙调蛋白残基上496和506位氨基酸的去乙酰化激活eNOS酶导致NO的产生。NO能够在白色脂肪组织中激活SIRT1促进子，进行能量限制和食物营养，从而延长生命,诱导eNO

7、S表达增加，依次包括线粒体的生成和SIRT1的表达〔10〕；而且在SIRT1乙酰化酶和激活eNOS酶的两个信号传导途径中，存在着一种正反馈的分子机制，在内皮细胞功能异常情况下，NO受到限制时，通过小分子激活SIRT1可以帮助eNOS活性的重新建立〔11〕。高浓度胰岛素长期刺激细胞可以导致PI3K/Akt/eNOS轴的反应性下调，在持续的高胰岛素血症引起的胰岛素信号的损伤潜在地决定了IR状态〔12〕，胰岛素利用率降低也预示着IR的出现，IR可以使IRS和Ak