sirt1基因与肿瘤的关系研究进展

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1、SIRT1基因与肿瘤的关系研究进展【摘要】SIRT1是哺乳动物中重要的NAD+依赖性去乙酰化酶，参与许多重要的生理和病理过程，如衰老、细胞死亡和肿瘤发生。由于可以下调多种抑癌因子，SIRT1起初被认为是肿瘤促进因子。最新证据显示SIRT1也可以通过下调c-myc和mTOR等信号通路来扮演肿瘤抑制因子的角色。本文就目前对SIRT1的认识及其在肿瘤发生的功能上存在的一些争议进行论述。【关键词】SIRT1;促癌因子;抑癌因子　　[Abstract]SIRT1isanNAD+-dependentdeacetylaseinmammaliancellsandplaysimportant

2、rolesinsenescence，celldeathandtumorigenesis.SIRT1orpromotersinceitnegativelyregulatesmanytumorsuppressors.Thereisneorsuppressorbasedonitsroleinnegativelyregulatingc-mycandmTORsingnalpathorigenesis.　　[Keyorsuppressor;tumorpromoter　　对酵母衰老的研究发现，沉默信息调节因子(silentinformationregulator2，SIR2)及其同源基因

3、对细胞的生存、衰老、凋亡等生理活动起着非常重要的调节作用[1]。在各种物种中发现的SIR2的同源蛋白质统归为Sirtuins家族。该家族在哺乳动物中共有7个成员(SIRT1～SIRT7)，其中SIRT1与SIR2的同源性最高，因此受到广泛的关注。SIRT1通过对其底物进行去乙酰化修饰可能参与细胞凋亡、细胞周期调控、基因转录、物质代谢和其他一些细胞调节通路。由于对众多肿瘤抑制因子起负性调控作用，长久以来SIRT1被学者们认为是一种肿瘤促进因子[2]。然而，随着近年来研究的深入，人们发现在很多情况下SIRT1对于肿瘤的发生起到的并非都是促进作用，甚至存在着抑制性作用[3]。本文

4、就SIRT1在肿瘤中的作用及其相关机制进行了综述。　　1SIRT1的结构、分布及功能　　1.1SIRT1基因的结构和组织分布Frye等在1999年鉴定出五种人类Sir2-类似基因，命名为SIRT1~SIRT5[4]。人SIRT1编码基因位于染色体10q21.3，包含9个外显子和8个内含子，全长33.660bp，5′及3′端各有一个大小分别为53bp及1793bp的非翻译区。翻译后的蛋白分子量大小约为60ku，由500个氨基酸残基组成，不存在剪切变异体，主要分布在肝脏、肌肉、胰腺、睾丸、卵巢和脂肪等组织，亚细胞定位于核仁和异染色质以外的细胞核区以及细胞浆(特殊细胞类型)[5,

5、6]。　　1.2SIRT1基因的生物学功能SIRT1是NAD+依赖的蛋白去乙酰化酶，主要是将底物乙酰基转移到NAD+的二磷酸腺苷(adenosinediphosphate.ADP)-核糖基上，同时将1分子NAD+分裂成1分子烟酰胺(nicotinamide，NAM)和1分子2-O-乙酰基和1-ADP-核糖[4]。Sirt1具有许多生理功能，如在糖脂代谢中可以增强肝脏糖异生、降低脂质积累，促进胰岛B细胞分泌胰岛素。在应激条件下可以减少细胞凋亡,增加细胞自我修复和存活的几率，同时还可以延长寿命[7]。本文关注的是目前关于SIRT1在肿瘤中的作用，并且讨论SIRT1成为抗肿瘤过程

6、中新治疗靶点的可能性。　　2SIRT1的致癌作用研究　　2.1SIRT1在多种肿瘤中高表达有关文献指出，SIRT1在白血病、成胶质细胞瘤、前列腺癌、原发性结直肠癌、皮肤癌等多种癌症中的表达明显较相应的正常组织或细胞高[8~12]。SIRT1还是HDAC(histonedeacetylase)家族中惟一被发现在白血病淋巴母细胞中较正常淋巴母细胞高表达的成员;SIRT1在CD133阳性恶性胶质瘤细胞中的表达水平是CD133阴性恶性胶质瘤细胞的4.9倍;在三个转基因小鼠前列腺癌模型以及人类的前列腺癌中证实，SIRT1的表达程度与腺癌分化水平负有关，分化越低的腺癌组织中SIRT1蛋

7、白的阳性率越高;SIRT1在结直肠癌组织和细胞中均明显上调，并可以作为其诊断的良好标记物;SIRT1在非色素瘤皮肤癌中普遍过表达，包括在鳞状细胞癌、基底细胞癌中明显高于正常皮肤组织。基于以上发现，SIRT1基因被大部分学者认为是一个原癌基因[2]。　　2.2SIRT1下调多种抑癌因子SIRT1下调多种抑癌因子主要是通过对不同的组蛋白和非组蛋白去乙酰化来实现的，这些蛋白主要包括：Hl、H3、H4、p53、p73、FOXOs、ku-70、E2F1等，如图1所示[2]。图1SIRT1的致癌机制示意图　　正常细胞和有机体内