trail及其受体在肿瘤细胞凋亡机制中的作用研究

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1、TRAIL及其受体在肿瘤细胞凋亡机制中的作用研究【摘要】TRAIL及其受体近几年在体内外实验中均显示出良好的抗肿瘤效应，且对正常组织细胞无毒性。本文对TRAIL及其受体结构、功能、凋亡通路以及调控进行综述，TRAIL治疗对肿瘤细胞具有选择性诱导凋亡作用，而对正常细胞无毒副作用，并且与其他治疗有相互协同作用，TRAIL及其受体有良好的诱导肿瘤细胞凋亡作用，在肿瘤治疗方面有重要价值。TRAIL的深入研究将使TRAIL的治疗前景更为光明。【关键词】TRAIL·肿瘤治疗·细胞凋亡·调控　　TNF相关的凋亡诱导配体(TNF-relate

2、dapoptosis-inducingligand,TRAIL）也称之为Apo2配体(Apo2lignd)，是一种TNF基因超家族成员。体内外实验均能靶向性地导致肿瘤细胞凋亡，而不会影响正常细胞的生长分化。传统的化学治疗、放射治疗以及其他治疗方法能使TRAIL抵抗细胞和肿瘤细胞凋亡。1　TRAIL及其受体结构　　人类TRAIL蛋白有281个氨基酸编码，其基因定位于3q26。TRAIL属于Ⅱ型跨膜蛋白质，其受体结合域羧基端突出细胞外。受体有5个，包括死亡受体4（deathreceptor4,DR4）、DR5、诱骗受体1（deco

3、yreceptor1，DcR1）、DcR2和可溶性受体（ostroprotegerin，OPG）。DR4和DR5有一个胞质死亡区域，能通过细胞膜传递TRAIL凋亡诱导活性，其他3个受体则没有功能性的死亡区域，因此它们也许与DcR3同属于诱骗受体［１］，与DR4和DR5竞争。OPG虽与TRAIL相关，但与TRAIL其他4个受体相比对TRAIL亲和力较弱。2　TRAIL的凋亡通路　　细胞凋亡的发生有2个主要通路。第1个通路是指胞外或胞质通路。胞外凋亡通路通过被FasL(CD95L)和TRAIL激活胞膜TNF受体超家族成员受体启动［

4、２］。随之形成Fas分子相关蛋白（Fas-assotiateddeathdormain,FADD）,促进半胱氨酸蛋白酶8（caspase8）和caspase10酶原激活，形成死亡诱导信号复合物（deathinducingsignalingplex,DISC）。caspase8激活导致细胞凋亡。第2个通路是胞内或线粒体通路，受Bcl-2蛋白家族中促凋亡因子（如Bax、Bak、Bok、Bid、Bim、Bad、Puma、Noxa等）和抗凋亡因子（包括Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1、Bcl-ac/DIABLO到胞质中。细胞色素c

5、刺激凋亡复合体形成（凋亡蛋白酶激活因子1、dATP、细胞色素c和caspase9），激活caspase9，随之激活caspases3、6和7。Smac/DIABLO与凋亡抑制蛋白（inhabitorofapoptosisprotein,IAP）分子特异性结合，解除凋亡抑制因子对caspase的阻碍作用，激活各级caspase引起级联反应，从而促进凋亡发生。　　细胞凋亡还有一个通路越来越受到人们的关注。c-Jun氨基末端激酶（c-JunNH2-terminalkinase,JNK）是丝裂原激活的蛋白激酶家族中转导并调控细胞凋亡信

6、号的重要信号通路。活化的JNK可以与转录因子c-Jun和ATF-2的氨基末端区域结合，使转录因子的活性区域发生磷酸化，以同二聚体或异二聚体的形式和许多基因启动子上的AP-1及AP-1样位点结合，激活转录因子AP-1，促进FasL表达增强，促进细胞凋亡。另一途径是通过磷酸化Bcl-2和Bcl-xL促进线粒体释放细胞色素C，从而激活caspase级联反应，导致细胞凋亡。JNK在细胞凋亡中的作用具有复杂性、多样性。JNK的激活在某些细胞中促进细胞凋亡，而在有些细胞中却促进细胞存活［4］。3　TRAIL诱导肿瘤细胞凋亡的调控　　TRA

7、IL治疗肿瘤不伤及正常细胞。传统抗癌治疗包括化学治疗和放射治疗，主要是通过胞内凋亡通路刺激凋亡，而这样的治疗会因凋亡缺陷使肿瘤产生凋亡抵抗［５］。其中大部分肿瘤凋亡抵抗主要机制是由于p53的失活。而胞外凋亡通路不依赖p53,通过胞外凋亡通路的肿瘤治疗较传统肿瘤治疗有更大潜力。包括促凋亡受体、Bcl-2家族蛋白抑制剂、caspase调节因子和IAP抑制剂。　　刺激促凋亡受体DR4和DR5的可溶性人重组TRAIL和DR4-或DR5-特异性选择mAbs有着强大的抗肿瘤活性，而对正常细胞的毒性很小，如正在应用lexatumumab、a

8、pomab、mapatumumab、rituximab进行临床研究，它们对不同肿瘤有明显的抑制作用［６-７］。TRAIL-R1和TRAIL-R2受体的激动性抗体能模拟TRAIL的一些作用。这些激动性抗体在非何杰金淋巴瘤细胞系中，mapatumumab直接作用于TRAIL-R1