凋亡素诱导细胞凋亡的机制及其在肿瘤治疗中的应用-论文.pdf

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1、生理科学进展2014年第45卷第1期凋亡素诱导细胞凋亡的机制及其在肿瘤治疗中的应用术武晓燕侯玲玲晏琼胡红刚柯山山(北京交通大学生命科学与生物工程研究院，北京100044)摘要凋亡素是由鸡贫血病毒的vp3基因编码的一种13．6kD的蛋白质，这种蛋白质具有广谱抗肿瘤特性，能特异性诱导细胞转化或肿瘤细胞凋亡。本文就凋亡素诱导肿瘤细胞凋亡的机制及其在肿瘤治疗中的应用作一综述。关键词凋亡素；肿瘤细胞；凋亡；肿瘤治疗中图分类号Q255凋亡素(apoptin)是由鸡贫血病毒(chickenane—miavires，CAV)的vp3基因编码的一种13．6kD的PM

2、L结合与多聚化位点8H3结台位点小分子蛋白质，由121个氨基酸残基组成。这种蛋NH2厂]厂—]COOH白质具有广谱抗肿瘤特性，能特异性诱导转化或肿jINL$1l}lNEsjIJ}NLS2I1ffl．1．．．J．．．J．．J．．．1．．．_一瘤细胞凋亡。凋亡素在肿瘤细胞中，主要聚集在肿13346828897伯5111121瘤细胞的细胞核，而在正常细胞中则主要存在于细凋亡诱导区域(弱)凋亡诱导区域(强)胞质中。凋亡素诱导恶性肿瘤细胞凋亡的效率很高，可以诱导表达Bcl-2、Bc1．xL基因的肿瘤细胞高APCIC1结合区域效凋亡。自Pietersen等报道

3、了腺病毒载体介导的MNALQEDTPPGPSTVFRPPTSSRPLETPHCREIRIGIAGITITLSLCGCA凋亡素能够诱导细胞凋亡后，凋亡素在体内外作用NARAPTLRSATADNSESTGFKNVPD的研究逐渐深入。LRTDQPKPPSKKRSCDPSEYRVSELKESLITTTPSRPRTARRRIRL一、凋亡素的结构CAV是一种无囊膜的二十面体的小病毒，属于图1凋亡素的一级结构及氨基酸序列[圆环病毒科。Notebom等指出⋯，完整的CAV颗粒平均直径约为23．5～25nm，其DNA为环状单链(负细胞凋亡是由胞内半胱氨酸天冬氨酸蛋白

4、酶链)。CAV的DNA正链上有3个部分重叠的开放(cysteine-asparticproteases，Caspase)调节的，阅读框，其中的vp3是CAV的功能蛋白，vp3基因全Caspase参与凋亡的起始和执行。两条主要的信号长366bp，编码凋亡素VP3蛋白，相对分子量为途径可以导致Caspase的活化，其中一条是由死亡13．6kD，含有两个脯氨酸富含区和两个碱性区。每受体起始的外源路径，死亡受体如Fas在配体FasL个凋亡素有8个独立DNA结合位点，对裸露的、无的刺激下，通过接头蛋白FADD将caspase一8酶原招修饰的单链和双链DNA结

5、构末端具有高度亲和力。募到细胞膜上，形成死亡诱导信号复合物(deathin—凋亡素含有N端结构域和c端结构域，其c端碱性ducingsignalingcomplex，DISC)。Caspase一8酶原在区是核定位信号(nuclearlocalizationsignal，NLS)DISC中活化，进而激活下游的easpases级联反应；和／或DNA结合区域。另外，凋亡素在残基97—另外一条是由线粒体起始的内源路径，当细胞受到105位还具有一个假定的核输出序列(nuclearexport内部凋亡信号或外部的凋亡信号刺激时，胞内线粒signal，NES)。

6、凋亡素分子的一级结构如图1。二、凋亡素诱导肿瘤细胞凋亡的机制国家自然基金(81201762，81272236)，中央高校基本科研目前，凋亡素诱导细胞凋亡的机制尚未完全清业务费(2011JBM294)，药用资源化学与药物分子工程国楚，现今认为凋亡素可以不依赖于p53诱导肿瘤细家重点实验室培育基地开放基金(CMEMR2013．B07)资助胞特异性凋亡，杀死p53功能缺失的肿瘤细胞或者课题是p53突变的细胞。通讯作者生理科学进展2014年第45卷第1期体的外膜通透性会发生改变，向细胞质中释放出细素与DEDAF共表达会提高凋亡率；凋亡素与PML胞色素C(c

7、ytochromeC，CytC)。CytC与凋亡酶激相互作用，最终定位于PML核体，进而诱导细胞凋活因子(apoptosisproteaseactivatingfactor，Apaf-1)亡；凋亡素在肿瘤细胞中也可以与APC1结合，从而和caspase．9前体形成凋亡复合体Apoptosome，并活抑制APC／C泛素连接酶的活性；凋亡素与FADD和化caspase．9。Caspase一9活化后激活下游的caspaseBcll0共区域化，FADD与Bcll0通过死亡受体参与级联反应。两条通路最终都会导致下游Caspase效细胞凋亡的信号转导；凋亡素通

8、过与Ppil3相互作应器的活化，进而引起细胞凋亡。用，当内生性Ppil3的表达水平高时，凋亡素定位于凋亡素的活性依赖于在肿