蛋白激酶a研究新进展

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1、蛋白激酶A研究新进展【关键词】蛋白激酶A；肿瘤；肿瘤治疗　　【关键词】蛋白激酶A；肿瘤；肿瘤治疗　　蛋白激酶A（PKA）又叫cAMP依赖性蛋白激酶，是Kerbs等人在继Sutherland等人提出cAMP第二信使的概念之后，在研究糖原的代谢过程中发现的，是普遍存在于动物体内的一种蛋白激酶。近年来，cAMP作为第二信使的研究较多，有学者已经从分子水平上研究cAMP与人类疾病的关系，如细胞的异常生长和增殖等。蛋白激酶A特别是蛋白激酶AⅠα（PKAⅠα）作为cAMP的主要调节分子，在癌细胞系、原发性肿瘤和增生过度的细胞中呈过度表达。本文将重点讨论蛋白激酶AⅠα

2、与肿瘤之间关系的研究进展。　　1PKA的分类与分布特征　　PKA全酶是由两个调节亚基（R）和两个催化亚基（C）组成的四聚体，全酶的分子量为150~170kD。他们的C亚基是相同的，只有R亚基稍有不同，分为RⅠ和RⅡ。表现在部分氨基酸顺序和cAMP结合能力以及自身磷酸化的情况，在组织器官特异性上也有差异。C亚基具有激酶的催化活性，R亚基具有和cAMP的结合部位，具有调节功能。目前发现C亚基有三种亚型Cα、Cβ和Cγ，RⅠ和RⅡ各自又有α、β两种亚型，即RⅠα、RⅠβ、RⅡα和RⅡβ。其中RⅠα与肿瘤的发生发展关系密切。　　PKA广泛存在于各组织中，其中Ⅰ类

3、PKA主要存在于非神经细胞，尤其在骨骼肌和心肌中的含量更为丰富，一般主要存在于细胞质中。Ⅱ类PKA似乎主要存在于神经细胞的各个亚基细胞组分中。　　2PKA的生理作用　　cAMP依赖性PKA是cAMP发挥作用的主要调节子。PKA被cAMP活化后，在ATP的存在下调节细胞的物质代谢和基因表达，并影响细胞的增殖和分化。　　21对糖原代谢的调节PKA浓度增加通过双向作用――促进糖原分解及抑制糖原合成，最大限度增加肌细胞中葡萄糖满足运动需要。此外PKA还可以磷酸化丙酮酸激酶和果糖二磷酸酶等来调节糖原代谢。　　22对基因表达的调节大多数受cAMP、PKA调节的基因转

4、录区有一特异的DNA序列TGACGTA，称为cAMP反应元件（cAMPresponseelement,CRE），可与cAMP反应元件结合蛋白（CREbindingprotein,CREB）相结合而调节此基因的转录。　　23成骨细胞中PKA的作用有学者通过对大鼠成骨细胞的体外培养研究证实，PKA直接调节成骨细胞的分化成熟，当PKA活化时，即促进成骨细胞标志物碱性磷酸酶（ALP）的表达；而PKA受到抑制后，成骨细胞分化程度明显下降，而且使BMP2（bonemorphogeicprotein2）诱导成骨细胞成骨的作用下降。通过对PKA的研究，可以为骨组织工程研

5、究和临床应用提供更加成熟的基础理论和新颖思路。　　24PKA参与创伤后瘢痕的形成过程cAMPPKA信息途径活化对许多细胞如血管内皮细胞（EndothelialCell,EC）、血管平滑肌细胞（VascularSmoothMuscleCell,VSMC）和成纤维细胞（Fibroblast,FB）等瘢痕形成相关细胞有促进分化和凋亡、抑制增殖作用。活化PKA可抑制成纤维细胞合成胶原从而抑制或阻止瘢痕的过度增生。因此提高细胞的cAMP水平可用于防止增生性瘢痕。　　25PKA对其他一些底物蛋白的磷酸化PKA可以使组蛋白H1、H2A、H2B、核中酸性蛋白质、核蛋白体

6、蛋白磷酸化，加速转录和翻译，促进蛋白质的合成；可以使膜蛋白磷酸化，改变膜蛋白的结构和功能，从而改变膜对水及离子的通透性；可以使微管蛋白磷酸化，改变其构象和功能，影响细胞分裂、分泌和运动。　　3蛋白激酶A与肿瘤的发生发展　　近年来，关于cAMP作为第二信使的研究较多，有学者已经从分子水平上研究cAMP与人类疾病的关系，如细胞的异常生长和增殖等。蛋白激酶A特别是蛋白激酶AⅠα（PKAⅠα）作为cAMP的主要调节子，在癌细胞系、原发性肿瘤和增生过度的细胞中呈过度表达。　　31R1α的遗传性突变导致多发性瘤形成综合征的发生PKA的调节亚单位R1α（PKAR1α）

7、在cAMP信号传导过程中起重要作用，而PRKAR1α基因编码R1α蛋白。有学者证实PRKAR1α基因与多发性内分泌瘤形成综合征（Carney复合体，C）有密切关系，这是第一次发现cAMP依赖性PKA与肿瘤的发生有关。　　编码R1α的基因PRKAR1α定位于17号染色体长臂。ConsCantiveStratakis等运用杂合缺失的方法证实在C肿瘤中此区域染色体发生突变，LaRNA和蛋白水平增高，A2780内源性PKAR1αmRNA和蛋白质水平下降。定量RTPCR证明PKAR1αmRNA表达水平与卵巢癌病理分型无关，但与肿瘤的病理分期密切相关。　　34丝氨酸

8、蛋白酶原纤维蛋白酶通过依赖PKA机制促进癌细胞的侵袭和转移纤维蛋白酶是凝血过程中