川芎嗪的研究概况

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1、川芎嗪的研究概况【摘要】　　川芎嗪是中药川芎中的主要活性生物碱，临床上广泛用于缺血性脑血管病的治疗并取得较好疗效。该文从川芎嗪的分析方法、药理作用、临床疗效、药动学研究、制剂研究及结构修饰等方面进行了综述。【关键词】川芎嗪缺血性脑血管病制剂　　川芎嗪(Tetramethylpyrazine，TMP)，是中药川芎中的主要活性生物碱。川芎辛香行散，温通血脉，上行头颠，下走血海，功能活血行气，祛风止痛，被前人誉为血中之气药。现代研究表明［1］川芎嗪具有扩张血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善脑缺血等多种作用，临床上被广

2、泛用于缺血性脑血管病的治疗并取得较好疗效。　　1川芎嗪的化学结构　　川芎嗪为2，3，5，6-四甲基吡嗪，目前已可人工合成，当前市场销售的川芎嗪存在两种盐的形式，即盐酸川芎嗪(TetramethylpyrazineHydrochloride，TMPH)和磷酸川芎嗪(TetramethylpyrazinePhosphate，TMPP)。其中磷酸川芎嗪比盐酸川芎嗪熔点高(前者173～177℃，后者91℃)，不易升华，较为稳定，用于注射时对血管刺激小［1］。　　2川芎嗪分析方法研究　　川芎嗪的分析方法主要有紫外分光光度法（U

3、V）、高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）等。胡珊等［2］采用UV法，检测波长为295nm，建立了盐酸川芎嗪氯化钠注射液中盐酸川芎嗪的含量测定方法，简便、快捷、结果准确。余庆斌等［3］以甲醇-水(65∶35)为流动相，检测波长为280nm，建立了HPLC法测定磷酸川芎嗪氯化钠注射液中磷酸川芎嗪含量的测定方法，专属性好，简捷，准确。赵淑杰等［4］以0.01mol/L的Na2HPO4的甲醇-水（50∶50）溶液，用磷酸调pH值为6.1为流动相，采用外梯度法洗脱样品，在295nm处测定了救心通脉胶囊中磷酸川芎嗪的

4、含量。　　由于UV法检测灵敏度偏低，生物样品中川芎嗪的分析方法主要采用HPLC法。吴芳等［5］以甲醇-水(62∶38)为流动相，用卡马西平乙腈内标液沉淀蛋白后进样，检测波长为279nm，测定犬血浆中磷酸川芎嗪的浓度，结果表明血浆中磷酸川芎嗪的最低检测浓度为0.05μg/ml，分析时仅需血浆100μl。所用方法灵敏、可靠，可用于磷酸川芎嗪及其制剂的药物动力学研究。张竞超等［6］采用HPLC法测定血液中磷酸川芎嗪的浓度，以甲醇-水(65∶35)为流动相，尼群地平为内标，检测波长为220nm。结果最低检测浓度0.02mg/

5、L，方法快速、简便、灵敏、准确，适合于磷酸川芎嗪血药浓度测定及药代动力学研究。郭军等［7］建立了毛细管气相色谱法（GC-FID）测定健康志愿者血浆中川芎嗪含量的方法，色谱条件为：HP-5石英弹性毛细管柱(15m×0.53mm)；柱温85℃，进样口温度230℃，气化室温240℃，载气为氮气，流速为8.1ml/min。结果所建立的GC-FID测定法灵敏、可靠，可较好地用于川芎嗪体内的药动学研究。　　3川芎嗪治疗缺血性脑血管病的研究　　3.1川芎嗪对缺血性脑血管病的药理作用　　3.1.1改善血液流变性和阻止血栓形成川芎嗪能

6、提高红细胞变形能力，抑制ADP引起的血小板聚集［8］，改善血液流变性，从而改善脑组织缺血缺氧和减轻脑水肿。川芎嗪还能阻止血栓形成，表现在以下两方面：①抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的表达：川芎嗪不仅能抑制内毒素脂多糖所致内皮细胞(EC)PAI-1蛋白分泌和mRNA表达，而且抑制ECPAl-1基础水平的表达，从而促进纤溶，阻止血栓形成［9］；②纠正血栓素(TXA2)/前列环素(PGI2)失衡：川芎嗪显著降低脑缺血后血浆TXA2，升高6-Keto-PGF1a，调节TXA2/PGI2失衡状态，起到抗血栓作用。　

7、　3.1.2影响内皮素和一氧化氮含量内皮素（ET）是由内皮细胞释放的一种血管收缩神经肽，具有收缩脑血管、调节脑血流等作用。脑缺血后引起内皮素含量升高，导致脑组织中小动脉痉挛及小动脉内血小板聚集，减少损伤区的血液供应，加重继发性神经组织损害［10］。一氧化氮（NO）能舒张血管，对脑缺血时的脑组织有保护作用，但过量NO可造成神经组织的损伤。王万铁等［11］报道，大鼠脑缺血-再灌注期间，血浆和脑组织中ET水平明显升高，NO水平明显下降，使用川芎嗪后血浆和脑组织中ET水平明显下降，血浆NO水平明显增多，脑组织NO含量亦有增多

8、。提示川芎嗪可通过降低机体ET，提高NO水平，有效减轻脑缺血再灌注损伤。　　3.1.3抑制钙超载Ca2+在缺血性脑血管损伤中起重要作用，是导致细胞死亡的“最后的共同通路”。川芎嗪是一种钙离子拮抗剂，其直接作用于钙通道，减少钙的内流；并可通过提高脑组织中Ca2+-ATP酶活性，增加细胞内Ca2+的外流，因而可减缓细胞内的钙超载［12］。　　3.1