缺氧致细胞凋亡发生机制研究进展

《缺氧致细胞凋亡发生机制研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、缺氧致细胞凋亡发生机制研究进展【关键词】缺氧；细胞凋亡；凋亡基因细胞凋亡（apoptosis）是由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致细胞死亡的过程。大量研究表明，心肌细胞的凋亡可能与组织中抗细胞凋亡基因与促凋亡基因的表达失衡有关，同时也可受细胞周围的刺激信号所诱导或抑制［1，2］。缺氧是因组织供氧减少或利用氧障碍引起细胞发生代谢、功能和形态结构异常变化的病理过程。研究显示组织缺氧可诱发细胞凋亡，如复制心肌细胞缺氧模型中可观察到伪足缩短或消失，紧密的星形心肌细胞变得疏松孤立，呈条索状；细胞核发生断裂，呈分叶、碎片状，核膜完整包被形成凋亡小

2、体；细胞质皱缩，核固缩、深染，染色质浓集等主要凋亡形态变化特征［3］。同时，缺氧也可诱导体外培养的心肌细胞发生凋亡［4］；李雅莉等［5］认为神经元凋亡是脑缺血缺氧损伤的主要形式。探讨缺氧致细胞凋亡的发生机制是临床干预缺氧性损伤的基础，本文综述其发生机制。1线粒体损伤细胞内氧化磷酸化、能量代谢和抗活性氧化均有赖于线粒体的功能。研究表明，缺氧所致的细胞凋亡，均首先表现为线粒体功能紊乱，尤其是线粒体跨膜电位(△ψm)的破坏。组织细胞缺氧时，细胞膜离子泵功能障碍，膜通透性增强，膜流动性下降，膜受体功能障碍导致Na+大量内流，胞内Na+浓度升高，可激活

3、钠泵增加Na+排出，从而消耗大量ATP，这又进一步增强线粒体氧化磷酸化过程。严重缺氧时，ATP生成减少，使钠泵功能障碍，细胞内Na+增多，促进细胞内钠水潴留，导致线粒体膜通透性增加，线粒体肿胀。当线粒体部位的PO2降到临界点1mmHg时，可抑制线粒体内脱氢酶的功能，ATP生成进一步减少，呼吸链被破坏。在凋亡过程中起重要作用的不仅是线粒体呼吸链活性的丧失，更重要的是细胞色素C（CytC）自线粒体的释放。CytC是一种核编码的蛋白质，分子量约14.5KU，位于线粒体内膜的呼吸链复合物Ⅲ和Ⅳ之间，在传递电子和ATP生成过程中起重要作用。生理情况下,

4、线粒体内膜对物质通透具有高度选择性，CytC很难从内膜进入胞质中。许多实验结果显示，细胞在各种有害因素如缺血缺氧、自由基生成增多、胞内钙超载等刺激下，通过胞内信号转导，或直接使线粒体结构受损，线粒体应激，使线粒体内外膜间的通透性转换孔（permeabilitytransitionpore,PTP）开放，使凋亡启动因子如呼吸链成分CytC自线粒体释放入胞质中。CytC作为一种凋亡诱导蛋白可以激活其他凋亡蛋白的活化，其在细胞质中与半脘氨酸蛋白酶-9（caspase-9）酶原、凋亡蛋白酶活化因子-1（apoptoticproteaseactivat

5、ionfactor-1,APAF-1）结合在一起形成一巨大的复合物，caspase-9得以激活，接着又激活了caspase-3，从而引导细胞进入了不可逆的“被删除”阶段［6］。线粒体改变引起细胞凋亡已知有5种机制：①电子传递、氧化磷酸化和ATP产生的破坏；②释放激活caspases家族的蛋白，如CytC；③改变细胞氧化还原潜能［7］；④细胞自发的受Bcl-2抑制的核固缩和DNA裂解依赖线粒体的存在；⑤线粒体释放的死亡因子还包括：AIF、Smac/DIABALOAIF、Endo-nucleaseG［8］。2钙超载自从Kaiser等发现糖皮质激素

6、诱导的胸腺细胞凋亡与Ca2+内流增加有关以来，越来越多的直接或间接证据表明胞浆Ca2+浓度上升是细胞凋亡的一个重要事件。Ca2+作为第二信使或死亡信号转导分子，通过参与某些和细胞凋亡相关的蛋白激酶和核酸酶的活化介导细胞凋亡。缺氧时是导致Ca2+超载的最常见原因，其机制有①缺氧时，钠泵功能受损，Na+离子大量内流，细胞内Na+明显升高，Na+/Ca2+交换蛋白以反向转运的方式将细胞内排出、Ca2+进入细胞；②缺氧时，细胞膜严重受损，对Ca2+的通透性大大增加；③缺氧时产生大量氧自由基，自由基可以造成肌浆网膜损伤，钙泵功能抑制，使肌浆网摄Ca2+

7、减少，胞浆浓度升高；④线粒体膜损伤抑制氧化磷酸化过程，使ATP生成减少，细胞膜和肌浆网摄钙能量供应不足，促进钙超载的发生。钙超载被认为是导致凋亡的重要因素［9］，其主要机制有：①激活与凋亡有关的各种酶，包括激活钙依赖性核酸内切酶使DNA降解，导致细胞凋亡；②激活诱生型一氧化氮合酶，引起NO合成增加，高浓度的NO使DNA中嘌呤和嘧啶脱氨基，引起突变和DNA链断裂；同时NO可降低胞浆的pH，并抑制蛋白质和核酸的合成；NO还增加p53表达及减少细胞ATP合成，NO的这些细胞毒性可导致细胞凋亡；③激活谷氨酰胺转移酶，催化细胞内肽链间的酰基转移，在肽键

8、间形成共价键，使细胞骨架蛋白分子间发生广泛交联，有利于凋亡小体的形成；④激活核转录因子NF-κB，加速细胞凋亡相关基因的转录；⑤Ca2+在ATP的配合下使DNA链舒