糖皮质激素性骨质疏松症的发病机制研究进展

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1、糖皮质激素性骨质疏松症的发病机制研究进展［摘要］长期的糖皮质激素治疗可以迅速导致骨质疏松，其严重性依赖于剂量和治疗时间，它引起的骨副作用并没有安全的界限。糖皮质激素性骨质疏松症的发病机制可能是其损害肠道的钙吸收，严重抑制成骨形成，刺激骨细胞的凋亡。　　［关键词］糖皮质激素;骨质疏松症;发病机制;成骨细胞;破骨细胞　　最近美国风湿病学学会（ACR）指出，内科医生治疗糖皮质激素性骨质疏松症的方法存在较大的差异［1］;加拿大风湿病学专家的调查发现，预防性措施的选择主要根据患者的年龄和性别，而治疗性措施的选择则依据患者骨矿物含量（BMP）［2］。因此，医生掌握病人信息的程度对糖皮质激素性

2、骨质疏松症的治疗起着重要作用。近期的研究引发了关于该症发病机制新的讨论，从而有利于进一步指导临床治疗。　　1糖皮质激素治疗导致骨质疏松症的临床数据　　长期的糖皮质激素治疗导致骨量丢失，增加了骨折的发生率，是继发性骨质疏松症的最常见原因。骨量丢失程度随着糖皮质激素治疗剂量和时间的变化而变化。在最初运用糖皮质激素治疗的6个月里，骨量丢失最严重（5%～15%），接着以每年2%的速率丢失，骨小梁比皮质骨更受影响。最明显的丢失通常发生在每日7.5mg或者更高的剂量，并且治疗时间至少3个月以上。vanStaa等［3］最近报道，根据对英国250000名接受糖皮质激素治疗患者的回顾性研究分析，患

3、者的非脊柱骨折的相对发生率为1.33%（95%可信区间，1.29～1.38），其中髋部骨折的发生率为1.61%（95%可信区间，1.47～1.76）。骨折的发生率与激素剂量呈依赖性关系。重要的是，当剂量少于7.5mg・d-1时，髋和脊柱骨折发生的危险性依然增加。在停止激素治疗后，脊柱骨折的发生率从第1年的2.4%下降至第2年的1.8%，随后与对照组的发生率相同。近期的研究数据［4］表明，糖皮质激素治疗不仅导致骨量丢失，而且改变骨的质量，其作用大于雌激素缺失的结果。Carbonare等［5］发现，绝经后妇女和男性病人使用糖皮质激素后骨超微结构发生定性改变，即骨小梁穿孔

4、的增加与骨小梁连接性的丢失相关联。这些研究表明，糖皮质激素可能会增加骨吸收。　　2发病机制的研究进展　　糖皮质激素作用于骨组织的机制很复杂，至今尚不清楚。大型动物模型例如猪和羊［6］都要比大鼠模型更类似于人类疾病发展过程，这有助于对糖皮质激素性骨质疏松症的理解。现就近年来糖皮质激素性骨质疏松症病理生理学发病机制的3个方面作一论述。　　2.1对钙和磷酸盐代谢的作用　　经典的理论认为，糖皮质激素治疗造成肠道钙吸收的降低和肾脏钙排泄的增加，导致负钙平衡，这两种因素可导致继发性甲状旁腺功能亢进。　　2.1.1对维生素D和肠道钙吸收的影响人体内糖皮质激素通过抑制钙经过肠道屏障等一些机制抵消

5、维生素D的作用，其具体作用机制依然不清。血清中25.OH维生素D的含量一部分人正常，另一部分人则降低，血清中的骨化三醇水平同样也不确定。有趣的是，Hahn等［7］发现，给12名病人连续服用14d20mg的泼尼松，对血清中的去羟基化维生素D含量影响很小，然而肠道中钙的吸收则下降30%，表明糖皮质激素导致的钙吸收减少也许与维生素D无关。而且，糖皮质激素似乎并不影响维生素D连接蛋白。　　2.1.2对甲状旁腺激素（PTH）的影响来自那些无肾功能障碍的病人PTH1.84的研究数据有些令人困惑。使用高剂量的糖皮质激素，或者开始即进行激素治疗的病人PTH水平升高，但通常在正常范围内。糖皮质激素

6、延期治疗的病人，PTH水平与对照组基本一致［8］。　　2.2糖皮质激素对骨细胞的作用　　糖皮质激素作用的核受体有两种异构体α和β，人类中起作用的是α受体。无论是否骨化，所有的成骨细胞都具有α受体，同时也存在于培养皿中的软骨细胞。但至今尚未在破骨细胞上发现α受体。　　2.2.1对破骨细胞的作用运用不同的体外培养方法（共同培养、分离破骨细胞或者器官培养）显示，不同剂量和类型的糖皮质激素可刺激或抑制破骨性骨吸收。然而，最近的报告显示糖皮质激素影响骨微环境，促使促破骨细胞形成因子的分泌。Hofbauer等［9］报道地塞米松可降低保骨素（OPG）的分泌，提高破骨细胞分化因子（RANKL）的

7、分泌，从而提高骨髓基质细胞中RANKL.OPG的值。　　长期泼尼松治疗对狗的骨吸收没有影响。在人类，Aaron等［10］发现，小部分活性破骨细胞表面的吸收凹陷增多，暗示并非是真正骨吸收增加，而是恢复的持续时间延长。同样的不一致也存在于用于骨质疏松症的生物标记研究中。Ledro等［11］对54名接受糖皮质激素治疗的Crohn病病人进行研究发现，其糖皮质激素治疗剂量和尿脱氧尿嘧啶排泄量呈轻微负相关。但是，接受糖皮质激素治疗的病人关节疾病更加严重，所以使用糖皮质激素治疗和风湿性关节炎究