新城疫病毒免疫治疗肿瘤研究进展

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1、新城疫病毒免疫治疗肿瘤研究进展作者：程建贞刘春霞翟登高张进顺【关键词】新城疫病毒免疫治疗肿瘤肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一，有关肿瘤治疗方面的研究是目前医学研究领域的热点。利用病毒来治疗肿瘤可以追溯到20世纪的早期，当时许多有意义的发现引起了人们的极大兴趣：许多肿瘤患者在自然感染病毒后出现肿瘤缓解和自愈现象[1]。由此，便开始了将不同病毒用于临床治疗的尝试，尤其在20世纪50～60年代，利用病毒治疗肿瘤的研究更是得到迅速发展[2]。近年来，随着病毒治疗肿瘤领域的日益扩展、研究手段的不断提高，新城疫病毒（NDV）、腺病毒、腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒（HSV）、痘苗病毒（VV）、呼肠弧病毒、甲

2、型流感病毒（PR8）、细小病毒等30多种病毒已进入临床实践，为肿瘤的综合治疗开辟了新途径。其中新城疫病毒（Neagglutininneuraminidase)基因表达的HN蛋白具有的神经氨酸酶活性不仅可以去除肿瘤细胞表面的唾液酸，还能水解病毒粒子囊膜表面糖链末端唾液酸，防止病毒粒子在宿主细胞表面的簇集，从而更利于病毒粒子对宿主细胞的黏附、融合及子代病毒粒子从感染细胞中释放出来。从而增强机体的免疫识别能力，提高了免疫细胞杀伤肿瘤细胞的作用。2.4新城疫病毒可诱导肿瘤细胞凋亡关于NDV特异性感染肿瘤细胞的机制，王久莉等认为[23]NDV的6种结构基因NP、F、HN、P、M、L基因中的某一种表

3、达的蛋白能够特异性地与肿瘤细胞的癌基因或其调节基因结合阻止癌基因的表达，或抑制了肿瘤细胞中端粒酶的活性，或抑制了肿瘤细胞的RNA、DNA、蛋白质的合成及其功能，或改变了肿瘤细胞DNA复制的特性而抑制了肿瘤细胞生长，或使肿瘤细胞逆转为正常细胞。到目前，NDV具体哪一成分具有抗肿瘤作用以及其确切的作用机制仍不为人知。薛立娟等以pIRESInoe为表达载体构建了NDVHN基因的pIRHN核酸疫苗，在体外感染Hela肿瘤细胞发现NDVHN基因可以在体外引起肿瘤细胞死亡，其死亡方式以凋亡为主[24]。这一结论为进一步阐明NDV抗肿瘤作用机制以及临床应用提供了理论依据。3新城疫病毒免疫治疗肿瘤的效果及

4、其影响因素新城疫病毒具有显著的抗肿瘤作用，但使用方法不同其疗效也有很大差异。体外NDV感染不如体内感染效果显著；活的NDV比灭活的NDV治疗效果显著；局部应用比全身应用效果显著。影响病毒免疫治疗肿瘤疗效的因素是多方面的。不同的毒株、病毒的剂量及其注射途径、初次治疗的时机、两次治疗的间隔时间、肿瘤的负荷及机体的免疫状态等均可影响其抗瘤效果，研究这些因素将会对临床治疗肿瘤具有一定的指导作用。由于NDV抗肿瘤作用的机理之一是通过病毒感染肿瘤细胞，增强肿瘤细胞的免疫原性，刺激机体免疫系统针对增强了的肿瘤抗原产生免疫反应，进而杀伤肿瘤细胞。要想达到这一目的，必须选择最佳病毒感染剂量。病毒治疗剂量过小

5、，则不足以感染肿瘤细胞引起宿主有效的抗肿瘤免疫反应；相反，病毒感染剂量过大，瘤组织或瘤体内的病毒含量过高，病毒的毒副作用可能也会增加，机体免疫系统的负荷也会相应增加，使病毒感染的肿瘤细胞不能被有效的排除而影响疗效。病毒的抗癌效果与其注射途径也有关系：NDV瘤内注射具有明显的抑瘤作用，据推测此抑瘤作用可能与NDV对癌细胞的修饰作用有关。进一步应用电镜观察及Western印迹分析显示：瘤内注射NDV后，瘤细胞不仅可被NDV感染，且可在细胞膜上表达该病毒相关抗原（VAA）。病毒免疫治疗肿瘤的次数及间隔时间：经研究发现，同种病毒两次治疗的疗效优于一次治疗，荷瘤鼠存活率均有不同程度的提高；同时疗效与

6、两次病毒治疗的间隔时间也有关系，总趋势看，间隔时间越短，效果越好，且随间隔时间的延长，荷瘤鼠存活率逐渐下降。此外第一次给予病毒的治疗时间也影响疗效，从实验看，越早期治疗效果越好，提示病毒免疫治疗肿瘤的方法可能更适于早期肿瘤患者。加抗体与否也会对NDV免疫治疗肿瘤产生影响：黄祯祥等认为，抗病毒抗体的加入能显著提高肿瘤细胞在腹腔内的死亡率，在介导K细胞通过ADCC功能特异性的作用于被病毒感染的靶细胞方面发挥一定的作用，提示抗病毒抗体的产生在病毒免疫治疗肿瘤中是不可缺少的[25]，由于病毒能使腹腔内几乎所有的肿瘤细胞都感染[26]，这样就导致了腹腔中肿瘤细胞的大量死亡，达到病毒免疫治疗肿瘤的目的

7、。病毒纯化与否：经研究发现，新城疫病毒经超速离心纯化后治疗S180荷瘤鼠，其存活率高与未纯化的新城疫病毒，但差异不太明显，平均存活时间基本相同，且NDV病毒经低温保存一定时间后其EiD50和HA滴度无明显改变，由此证明NDV病毒在纯化过程中和长期低温保存中其毒力及疗效较稳定。4新城疫病毒免疫治疗肿瘤的进展及现存问题新城疫病毒能选择性地在肿瘤细胞内复制而不感染周围正常组织，这是它发挥作用的优势所在，但病毒应用于人体后不可避